肝細(xì)胞癌合并膽管癌栓1例報告

魯人竭， 孫芳芳， 杜 杰， 趙麗榮

吉林大學(xué)第一醫(yī)院二部 超聲科， 長春 136000

膽管癌栓(bile duct tumor thrombus, BDTT)是肝細(xì)胞癌(HCC)的一種少見的脈管轉(zhuǎn)移，占HCC的1.2%～12.9%[1-2]。由于BDTT發(fā)病率低，臨床醫(yī)生對其影像學(xué)認(rèn)識不足，且BDTT與肝門膽管癌、膽管結(jié)石等疾病鑒別診斷困難，因此在臨床診斷中易造成誤診?，F(xiàn)報道1例HCC合并BDTT患者，就其術(shù)前常規(guī)超聲、增強(qiáng)CT等檢查結(jié)合病理等相關(guān)資料進(jìn)行分析討論。

1 病例資料

患者女性，39歲，于2020年10月26日因“皮膚、鞏膜黃染伴尿色加深，發(fā)熱2 d”來本院就診，同時伴有腹痛、惡心嘔吐等癥狀。1 d前在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院就診，初步診斷為膽管結(jié)石，未予治療。既往有乙型肝炎病史，否認(rèn)急性胰腺炎、急性膽管炎、糖尿病、高血壓、冠心病病史，無長期藥物使用史、過敏史、外傷手術(shù)史等。查體：體溫38.6 ℃，呼吸23次/min，脈搏110次/min，血壓120/80 mmHg，神志清，全腹軟，劍突下壓痛，無反跳痛及肌緊張，肝脾肋下未觸及，移動性濁音陰性，Murphy征陰性。實驗室檢查：AST 94 U/L，ALT 288 U/L，ALP 153 U/L，GGT 500 U/L，TBil 100.3 μmol/L，DBil 74.5 μmol/L，IBil 25.8 μmol/L；HBsAg 250 IU/mL，抗-HBs 0.00 mIU/mL，HBeAg 0.365 S/CO，抗-HBe 0.02 S/CO，抗-HBc 8.70 S/CO，HBV DNA 61.8E IU/mL；AFP 2.82 ng/mL，CA19-9 26.7 U/mL，CEA 3.00 ng/mL，CA125 10.10 U/mL。超聲檢查(圖1)示：肝右前葉可見大小約3.1 cm×3.1 cm類圓形混合回聲團(tuán)塊，與周邊肝組織分界尚清，形態(tài)尚規(guī)整，彩色多普勒示團(tuán)塊內(nèi)未見確切血流信號。肝內(nèi)膽管擴(kuò)張，呈“平行管征”，膽總管上段擴(kuò)張，內(nèi)徑約1.0 cm，其內(nèi)可見不規(guī)則團(tuán)塊樣不均勻低回聲，范圍約1.3 cm×1.0 cm，不隨體位移動，彩色多普勒示：其內(nèi)未見血流信號。膽總管中下段因氣體遮擋顯示不清。膽囊體積縮小，其內(nèi)可見少許膽汁回聲。超聲提示，肝右前葉占位性病變及膽總管內(nèi)占位，建議進(jìn)一步檢查。腹部CT平掃(圖2a、2e)示：肝實質(zhì)內(nèi)未見異常密度影，肝內(nèi)膽管擴(kuò)張，肝門區(qū)見條狀高密度影，建議進(jìn)一步檢查。CT增強(qiáng)(圖2b～2d、2f～h)示：肝S5段見一病灶動脈期團(tuán)塊狀低強(qiáng)化密度影，靜脈期及平衡期強(qiáng)化程度低于肝實質(zhì)，考慮HCC。肝內(nèi)膽管擴(kuò)張，肝門區(qū)膽管及膽囊管內(nèi)可見高密度影，增強(qiáng)掃描未見明顯強(qiáng)化。磁共振胰膽管成像(MRCP)示：肝內(nèi)膽管擴(kuò)張，于肝門區(qū)截斷，膽總管顯示欠清，胰管未見明顯擴(kuò)張。MRCP提示，膽管內(nèi)占位性病變，性質(zhì)考慮結(jié)石可能，不除外惡性。因患者中度發(fā)熱38.2 ℃，遂急診行肝Ⅷ及Ⅴ段切除術(shù)+膽道探查術(shù)+T管引流術(shù)，術(shù)中將肝右前葉完整切除后，切開膽總管第一段，管壁較光滑，其內(nèi)見膿血性液體及陳舊性血溢出，進(jìn)行膽道探查發(fā)現(xiàn)栓子，并將其取出。術(shù)后病理回報：肝內(nèi)病灶為HCC(梁狀型為主)中-低分化伴出血性梗死，脈管可見癌侵及，神經(jīng)未見明確癌浸潤。肝癌免疫組化結(jié)果顯示：CD34(+)，GPC-3(灶+)，GS(+)，CK8/18(+)，CK7(-)，MUC-1(-)，Ki-67(+40%)，Heppar1(+)。膽總管送檢凝血塊樣組織內(nèi)見少量惡性腫瘤成分，病理結(jié)果為HCC，膽管內(nèi)癌栓免疫組化結(jié)果：Arginase-1(+)，Hepatocyte(+)，β-catenin(+)，HSP70(+)，CDX(-)，CK7(-)，CgA(-)，Syn(-)，CK19(-)，MUC-1(-)，AFP(-)，Ki-67(+30%)(圖3)。

注：a，星號標(biāo)記為肝內(nèi)占位；b，箭頭示膽管內(nèi)占位。圖1 超聲檢查結(jié)果Figure 1 Ultrasonic examination results

2 討論

BDTT是一種臨床罕見病，可由腫瘤直接浸潤肝內(nèi)膽管，也可通過血道、淋巴道及神經(jīng)末梢間隙轉(zhuǎn)移至肝內(nèi)、外膽管，使腫瘤細(xì)胞沿著膽管生長。亞洲是HCC發(fā)病率較高的地區(qū)[3]，因此在我國伴有BDTT的HCC發(fā)生率相對較高。合并BDTT的HCC患者腫瘤分期更晚，多伴有更差的生物學(xué)行為。一項對622例HCC患者臨床分期系統(tǒng)分析隨訪文獻(xiàn)[4]顯示，22例(4%)患者發(fā)生BDTT，合并BDTT的HCC患者生存率明顯低于無BDTT的HCC患者，伴有BDTT的患者1、3、5年總生存率分別為77%、42%、23%，無BDTT患者1、3、5年總生存率分別為80%、60%、48%。并且有研究[5]表明AJCC分期Ⅰ～Ⅱ期患者伴有BDTT的復(fù)發(fā)率亦明顯高于無BDTT患者，因此BDTT的早期診斷至關(guān)重要。

注：a，肝臟平掃；b，動脈期，箭頭所示為肝S5段團(tuán)塊狀低強(qiáng)化密度影；c、d，靜脈期及平衡期，箭頭所示肝S5段占位靜脈期及平衡期強(qiáng)化程度低于肝實質(zhì)；e，肝臟平掃，箭頭所示膽管內(nèi)高密度影；f～h，CT可見膽管內(nèi)高密度影，增強(qiáng)后未見強(qiáng)化，箭頭所示為膽管內(nèi)占位(癌栓)。

BDTT大部分發(fā)生在肝炎、肝硬化的背景下，患者常伴有腹痛、黃疸、乏力等癥狀，少部分患者伴有急性膽管炎、急性胰腺炎等臨床表現(xiàn)，極少數(shù)患者自述有反復(fù)膽管炎、胰腺炎的病史[2,6]。血清學(xué)檢查中，AFP是診斷HCC的重要指標(biāo)，具有較高的敏感度和特異度。然而，并非所有HCC患者均會出現(xiàn)AFP水平升高，本例患者即為AFP水平正常。由于HCC合并BDTT缺乏特異性的臨床表現(xiàn)，所以BDTT的術(shù)前診斷主要依靠影像學(xué)檢查。目前，其主要的影像學(xué)檢查方法包括超聲、CT、MRI、MRCP和內(nèi)鏡逆行胰膽管造影(ERCP)等。

超聲是BDTT的常規(guī)檢查方法，二維超聲可以發(fā)現(xiàn)膽管內(nèi)節(jié)段性的條狀、絮狀及結(jié)節(jié)狀的實質(zhì)性低回聲、等回聲或高回聲的BDTT，同時能夠觀察肝內(nèi)有無病灶以及病灶的位置、大小、形態(tài)，其可與肝內(nèi)病灶相連也可分離，相連時形態(tài)呈“啞鈴”型；還可以評估BDTT遠(yuǎn)端膽管擴(kuò)張的程度。另外，內(nèi)鏡下超聲不僅可以直接觀察BDTT，更加清晰地顯示形態(tài)、結(jié)構(gòu)及與膽管壁的關(guān)系并直接對其進(jìn)行鑒別診斷，還可以更精準(zhǔn)地引導(dǎo)標(biāo)本采集[7-8]。由于BDTT與HCC均由肝動脈滋養(yǎng)供血，所以超聲造影在BDTT的診斷方面具有一定優(yōu)勢，BDTT和HCC同時出現(xiàn)動脈期一致的高增強(qiáng)，靜脈期及延遲期呈低增強(qiáng)，但有部分病例表現(xiàn)不典型，造影劑消退不明顯[9-10]。本例患者超聲檢查清晰地顯示肝內(nèi)及膽管內(nèi)的占位性病變，但遺憾的是未行超聲造影檢查。

注：a，HE染色(×200)；b，Arginase-1染色陽性(×200)；c，Hepatocyte染色陽性(×200)；d，β-catenin染色陽性(×200)；e，HSP70染色陽性(×200)；f，Ki-67表達(dá)陽性(×200)。

CT是BDTT進(jìn)一步檢查的主要方法之一。CT平掃時，病變處呈軟組織密度影，其遠(yuǎn)端膽管擴(kuò)張。增強(qiáng)掃描時，BDTT的典型強(qiáng)化方式與肝內(nèi)病灶一致，表現(xiàn)為“快進(jìn)快出”，膽管壁無明顯增厚及異常強(qiáng)化。當(dāng)BDTT合并出血時，CT平掃病灶通常表現(xiàn)為高密度影，邊界欠清。增強(qiáng)掃查時，依據(jù)BDTT所含的細(xì)胞比例不同其強(qiáng)化方式也不同，腫瘤細(xì)胞較多的BDTT與HCC病灶幾乎同步強(qiáng)化，門靜脈期同步廓清；若BDTT內(nèi)腫瘤細(xì)胞較少，血凝塊成分或壞死成分占比較大，增強(qiáng)掃描可未見明顯強(qiáng)化。Zhou等[11]回顧58例BDTT患者的CT影像資料，總結(jié)了5項特征：(1)肝內(nèi)占位合并膽管內(nèi)病變；(2)BDTT門靜脈期廓清；(3)膽管壁未增厚；(4)門靜脈癌栓；(5)脾腫大。這5項特征診斷HCC合并BDTT的敏感度為96.39%，特異度為100%。

MRI是進(jìn)一步明確診斷BDTT及其鑒別診斷的重要檢查方法。BDTT直接征象表現(xiàn)為膽管走行區(qū)分布的柱狀、結(jié)節(jié)狀占位，大部分無包膜，邊界不清，T1W1呈稍低信號，T2W1呈等或稍高信號。動態(tài)增強(qiáng)掃描示動脈期呈不均勻輕-中度強(qiáng)化，靜脈期及平衡期強(qiáng)化程度降低[7,12]。而膽管細(xì)胞癌本質(zhì)為膽管浸潤性腫物，可引起彌漫性的長節(jié)段膽管狹窄呈“鼠尾征”，其典型增強(qiáng)方式表現(xiàn)為延遲強(qiáng)化，此為二者重要的鑒別特征。以凝血塊為主要成分的BDTT在CT表現(xiàn)上無特異性，而MRI對其的檢測具有重要意義，T1呈高信號，T2呈高信號；與膽管結(jié)石相鑒別時，可以通過觀察BDTT導(dǎo)致遠(yuǎn)端擴(kuò)張膽管呈“軟藤樣”或“螃蟹狀”，與膽管結(jié)石導(dǎo)致的“枯枝樣”改變相鑒別。

MRCP作為目前臨床應(yīng)用最為廣泛的非侵入性檢查，可以直接觀察梗阻的位置及程度，BDTT的MRCP表現(xiàn)為膽管內(nèi)膨脹性充盈缺損，伴梗阻上方膽管擴(kuò)張。若BDTT占據(jù)整個膽總管，周圍無膽汁充盈，表現(xiàn)為肝內(nèi)膽管擴(kuò)張，膽總管缺失等特征，則可以與轉(zhuǎn)移性腫物壓迫膽總管相鑒別。MRCP不僅對BDTT的診斷具有重要價值，且在HCC治療方式的選擇方面能夠提供更有價值的依據(jù)。

ERCP下行活組織病理學(xué)檢查是診斷BDTT的金標(biāo)準(zhǔn)，但ERCP為有創(chuàng)操作，故一般情況下不作為首選檢查方法。此外，ERCP還可應(yīng)用于治療，在ERCP或超聲內(nèi)鏡下放置膽道支架膽道引流，解除膽道梗阻，改善肝功能。

目前，HCC合并BDTT的患者首選手術(shù)治療。對于滿足手術(shù)條件的患者，以肝功能為基礎(chǔ)，結(jié)合BDTT所在的位置，首次治療應(yīng)最大程度地將原發(fā)灶去除。有研究[2]表明，半肝及以上的大范圍肝切除聯(lián)合肝外膽管切除是減少復(fù)發(fā)率和提高生存率的獨立預(yù)后影響因素。當(dāng)BDTT與膽管關(guān)系不緊密時，也可行膽管內(nèi)取栓。但對于不滿足手術(shù)條件及再次復(fù)發(fā)的BDTT患者，經(jīng)肝動脈化療栓塞術(shù)為首選，可以聯(lián)合ERCP下取栓、消融或聯(lián)合化療。對于遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的患者可行放射治療[10]。

本例患者以梗阻性黃疸、急性膽管炎為主要臨床表現(xiàn)入院，實驗室檢查顯示血清TBil、DBil、IBil及HBV DNA升高，腫瘤標(biāo)志物AFP、CA19-9、CEA均正常。超聲提示肝右前葉及膽管內(nèi)占位，而腹部CT僅提示肝內(nèi)外膽管擴(kuò)張，膽管內(nèi)高密度影。CT增強(qiáng)提示肝S5段占位為HCC，膽管內(nèi)占位無明顯強(qiáng)化。MRCP提示肝門區(qū)膽總管呈偏心性充盈缺損，考慮為結(jié)石梗阻導(dǎo)致膽管炎癥的可能性最大。術(shù)后病理結(jié)果為中-低分化HCC。有研究[13]表明，HCC腫瘤細(xì)胞呈片狀、實心，細(xì)胞異型性和多形性明顯，病理性有絲分裂并不少見，侵襲性強(qiáng)可導(dǎo)致BDTT形成。本例患者BDTT與肝內(nèi)HCC不相連，且因BDTT內(nèi)腫瘤細(xì)胞占比較小、凝血塊成分較多，故CT平掃呈高密度而增強(qiáng)時沒有明顯強(qiáng)化，因此極易誤診為膽管結(jié)石。但結(jié)合患者無膽囊結(jié)石的病史，以及肝內(nèi)存在HCC病灶，術(shù)前診斷應(yīng)考慮BDTT的可能。

BDTT的術(shù)前診斷及明確定位需要臨床醫(yī)生高度重視。同時還應(yīng)該注意BDTT可能出現(xiàn)以下2種特殊情況：(1)肝內(nèi)未發(fā)現(xiàn)原發(fā)灶，僅出現(xiàn)BDTT；(2)AFP水平正常的BDTT。有研究[11,14]顯示，HCC合并BDTT中有2.9%～25.0%的特殊患者，即肝內(nèi)未檢出明確的腫瘤而BDTT孤立存在時，極易被誤診。此時應(yīng)注意患者是否長期患有肝炎、肝硬化的病史，AFP、CEA有無升高。影像學(xué)檢查時，當(dāng)膽管內(nèi)占位CT增強(qiáng)出現(xiàn)“快進(jìn)快出”的典型HCC強(qiáng)化表現(xiàn)，MRI檢查出現(xiàn)早期強(qiáng)化，且膽管壁未見增厚，同時結(jié)合血清學(xué)檢查可提示BDTT。當(dāng)鑒別診斷困難時，建議選擇ERCP或?qū)Ч軆?nèi)超聲對膽管內(nèi)占位進(jìn)行活檢，以明確其病理分型。

綜上所述，針對以進(jìn)行性梗阻性黃疸為主要臨床表現(xiàn)的BDTT患者，對其病因分析時，應(yīng)考慮到BDTT的不典型表現(xiàn)。影像學(xué)醫(yī)生應(yīng)提高對BDTT的認(rèn)識，充分利用各種影像學(xué)檢查手段，綜合分析，對可疑病例給予術(shù)前提示，以減少誤診、漏診，最大限度提高患者的生存率。

倫理學(xué)聲明：本例報告已獲得患者家屬知情同意。

利益沖突說明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：魯人竭負(fù)責(zé)課題設(shè)計，收集數(shù)據(jù)，撰寫論文；孫芳芳、杜杰負(fù)責(zé)擬定文章思路以及論文寫作與修改；趙麗榮指導(dǎo)撰寫文章，最后定稿及審批。