小劑量阿司匹林聯(lián)合低分子肝素對妊娠期易栓癥患者子宮動脈血流、凝血功能及妊娠結(jié)局的影響

徐光鳳，管華平，匡紅麗，王海云

(1.濮陽市臺前縣人民醫(yī)院 婦產(chǎn)科，河南 濮陽 457600；2.濮陽市油田總醫(yī)院 婦產(chǎn)科，河南 濮陽 457600)

易栓癥是指由于凝血因子、纖溶蛋白等有先天性缺陷或獲得性危險(xiǎn)因素而存在血栓栓塞傾向，又稱為血栓前狀態(tài)。妊娠期因特殊的病理生理改變，易栓癥的發(fā)生率明顯升高。盡管易栓癥孕婦并不一定出現(xiàn)血栓栓塞性疾病，然而由于機(jī)體凝血—抗凝機(jī)制發(fā)生改變，可造成其子宮螺旋動脈微血栓形成風(fēng)險(xiǎn)增加，進(jìn)而引起胎盤灌注不良和繼發(fā)性胎盤血氧供應(yīng)不足，出現(xiàn)不良妊娠結(jié)局。研究指出，改善妊娠期高凝狀態(tài)有利于改善妊娠結(jié)局，提高分娩質(zhì)量。本研究回顧性研究了濮陽市臺前縣人民醫(yī)院66例妊娠期易栓癥患者，旨在探討聯(lián)合應(yīng)用低劑量阿司匹林和低分子肝素進(jìn)行抗凝治療對易栓癥患者妊娠結(jié)局的影響，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019年5月至2021年5月濮陽市臺前縣人民醫(yī)院收治的66例妊娠期易栓癥患者為研究對象，所有患者均有完整的臨床資料。根據(jù)治療方式不同分為聯(lián)合用藥組(小劑量阿司匹林聯(lián)合低分子肝素抗凝)39例和低分子肝素組(單純低分子肝素抗凝治療)27例。低分子肝素組中，年齡24～36歲，平均(28.06±3.88)歲；孕次1～4次，平均(2.24±0.67)次；孕周5～18周，平均(10.82±3.04)周。聯(lián)合用藥組中，年齡23～37歲，平均(27.92±4.13)歲；孕次1～4次，平均(2.40±0.71)次；孕周6～19周，平均(11.35±3.36)周。經(jīng)比較，兩組患者年齡、孕次、孕周一般資料差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(＞0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)本院倫理委員會通過。

納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)臨床確認(rèn)妊娠的孕婦；(2)年齡≥20歲；(3)合并有易栓癥高危因素，確診為妊娠易栓癥。

排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并精神疾病者；(2)肝腎功能不全；(3)合并惡性腫瘤、心臟病等；(4)近一個月抗凝藥物應(yīng)用史；(5)藥物過敏史。

1.2 方法

低分子肝素組：給予低分子肝素(深圳賽保爾生物藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20060191，規(guī)格：0.5 mL∶5 000 IU)皮下注射，5 000 U/d抗凝治療，使用至終止妊娠前1 d；另囑患者進(jìn)行常規(guī)產(chǎn)前檢查，補(bǔ)充各種維生素、鈣劑、鐵劑，發(fā)現(xiàn)異常時(shí)，及時(shí)給予對癥處理。

聯(lián)合用藥組：在低分子肝素組基礎(chǔ)上聯(lián)合使用小劑量阿司匹林腸溶片(上海上藥信誼藥廠有限公司，國藥準(zhǔn)字H31022424，規(guī)格：25 mg)口服，25 mg/d，直至終止妊娠前3 d。用藥期間注意定期復(fù)查凝血酶原時(shí)間(PT)，活化部分凝血活酶時(shí)間(APTT)、D－二聚體(D-D)，應(yīng)用低分子肝素期間應(yīng)使D-D水平保持在0.2～0.5 mg/L，當(dāng)D-D低于0.2 mg/L即停用低分子肝素，繼續(xù)使用阿司匹林，同時(shí)控制國際標(biāo)準(zhǔn)比值(INR)為1.5～2.0。使用阿司匹林期間還應(yīng)同時(shí)監(jiān)測血小板計(jì)數(shù)。

1.3 觀察指標(biāo)

(1)凝血指標(biāo)：包括凝血酶原時(shí)間(PT)、活化部分凝血酶時(shí)間(APTT)、D-二聚體(D-D)，于治療前、治療8周后采集患者清晨靜脈血，采用全自動生化分析儀(貝克曼庫爾特AU5800)測量并記錄PT、APTT和D-D值。(2)血液流標(biāo)學(xué)指標(biāo)：治療前后通過全自動血液流變儀(上海涵飛醫(yī)療器械有限公司N7500A)檢測患者全血低切黏度、全血高切黏度。(3)子宮動脈血流：治療8周后，采用GE LOGIQ E9彩色多普勒超聲檢測儀檢查，測量搏動指數(shù)(PI)、阻力指數(shù)(RI)、收縮期峰值流速/舒張期流速(S/D)。(4)妊娠結(jié)局：根據(jù)隨訪結(jié)果統(tǒng)計(jì)患者最終妊娠結(jié)局，記錄流產(chǎn)、胎停和死胎、早產(chǎn)以及活產(chǎn)情況，計(jì)算流產(chǎn)率、胎停和死胎率、早產(chǎn)率和活產(chǎn)率。(5)藥物不良反應(yīng)：統(tǒng)計(jì)治療期間皮疹、瘀斑、皮下出血、便秘等發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié) 果

2.1 兩組凝血指標(biāo)比較

治療前，兩組PT、APTT和D-D比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(＞0.05)；治療后，兩組PT、APTT較治療前升高，D-D較治療前下降，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(＞0.05)，且聯(lián)合用藥組D-D顯著低于低分子肝素組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(＜0.05)，兩組PT、APTT比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(＞0.05)。見表1。

表1 兩組凝血指標(biāo)比較(± s )

2.2 兩組血液流變學(xué)指標(biāo)比較

治療前，兩組全血高切黏度、全血低切黏度比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(＞0.05)；治療后，兩組全血高切黏度、全血低切黏度較治療前明顯下降，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(＞0.05)，且聯(lián)合用藥組顯著低于低分子肝素組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(＜0.05)。見表2。

表2 兩組血液流變學(xué)指標(biāo)比較(± s )

2.3 兩組子宮動脈血流比較

治療前，兩組S/D、RI和PI比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(＞0.05)；治療后，聯(lián)合用藥組S/D、RI和PI較治療前明顯下降，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(＞0.05)，且聯(lián)合用藥組顯著低于低分子肝素組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(＜0.05)。見表3。

表3 兩組子宮動脈血流比較(± s )

2.4 兩組妊娠結(jié)局比較

聯(lián)合用藥組胎停和死胎率低于低分子肝素組，活產(chǎn)率高于低分子肝素組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(＜0.05)；兩組流產(chǎn)率、早產(chǎn)率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(＞0.05)。見表4。

表4 兩組妊娠結(jié)局比較[n(%)]

2.5 兩組藥物不良反應(yīng)情況比較

治療期內(nèi)，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(＞0.05)，且未發(fā)生內(nèi)臟出血等嚴(yán)重不良反應(yīng)事件。見表5。

表5 兩組藥物不良反應(yīng)情況比較[n(%)]

3 討 論

臨床上容易發(fā)生復(fù)發(fā)性流產(chǎn)、死胎死產(chǎn)的患者，尤其是抗磷脂抗體綜合征等易栓癥患者，經(jīng)一般治療，妊娠成功率很低。既往研究顯示，對于具有易栓癥高風(fēng)險(xiǎn)因素的孕婦，在確認(rèn)妊娠后聯(lián)合應(yīng)用小劑量阿司匹林與低分子肝素有助于改善血液高凝狀態(tài)與子宮胎盤微循環(huán)，促進(jìn)胎盤及胚胎生長發(fā)育，對改善妊娠結(jié)局具有積極意義。本研究對比分析了妊娠期易栓癥患者采用不同抗凝治療方案的妊娠結(jié)局，結(jié)果發(fā)現(xiàn)接受小劑量阿司匹林聯(lián)合低分子肝素抗凝治療的患者妊娠結(jié)局得到明顯改善(活產(chǎn)率89.74% VS 59.26%)，與張世嬌研究結(jié)果一致。

妊娠期易栓癥患者血液凝集性高，這種血液高凝狀態(tài)能促進(jìn)子宮胎盤微血栓的形成，不利于妊娠過程中母嬰物質(zhì)交換，增加了流產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)。低分子肝素相比肝素具有更好的抗凝活性，同時(shí)安全性較好。以往研究表明，低分子肝素通過改善血液黏度，增加胎盤血供。本組孕婦中，治療后聯(lián)合用藥組血液黏度改善顯著優(yōu)于低分子肝素組，這提示小劑量阿司匹林聯(lián)合低分子肝素能可顯著改善血液黏稠度，減少血栓形成。D-D由交朕纖維蛋白降解后形成，其血漿水平增高能體現(xiàn)機(jī)體纖溶功能亢進(jìn)以及血液高凝集性。孕婦血液凝集性增加本是一種正常的保護(hù)機(jī)制，但在部分孕婦出現(xiàn)的血液凝集性異常升高卻可能導(dǎo)致血栓前狀態(tài)，影響正常的胎盤血供和物質(zhì)交換，使胎兒易缺血缺氧，造成不良妊娠結(jié)局。本研究中，治療后聯(lián)合用藥組D-D水平顯著低于低分子肝素組，而PT、APTT值顯著高于低分子肝素組，該結(jié)果表明小劑量阿司匹林與低分子肝素治療后更有效改地善了血液高凝狀態(tài)，同時(shí)上述指標(biāo)均處于正常參考范圍內(nèi)，結(jié)果提示治療安全性好。

妊娠期易栓癥患者體內(nèi)血流表現(xiàn)為高凝狀態(tài)，而機(jī)體血液流速降低、血流量減少可能導(dǎo)致子宮及胎盤動脈纖維蛋白沉積，造成胎盤血流灌注不佳，并引起缺血、缺氧，引發(fā)不良妊娠結(jié)局。子宮動脈血流參數(shù)PI、RI、S/D是反映胎盤血管阻力的良好指標(biāo)，其與胎盤血管阻力呈正相關(guān)關(guān)系。研究表明，妊娠期易栓癥會引起子宮動脈血流阻力高，表現(xiàn)為PI、RI、S/D值增加，進(jìn)而造成子宮動脈血流異常、胚胎發(fā)育受阻，引發(fā)流產(chǎn)。本組病例中聯(lián)合用藥組治療后PI、RI、S/D值均低于低分子肝素組，上述提示使用小劑量阿司匹林聯(lián)合低分子肝素能有效降低子宮動脈血流阻力，增加子宮胎盤血流灌注以及母胎血、氧交換，從而有利于子宮胚胎著床。有研究者將低分子肝素與阿司匹林聯(lián)合應(yīng)用于易拴癥患者顯示出較好的治療效果，有效改善了妊娠結(jié)局。低分子肝素尚有抗炎以及保護(hù)內(nèi)皮功能等藥理活性，小劑量阿司匹林抗凝性能溫和，便于控制，能抑制血小板聚集、防止血栓形成。在治療期間，未出現(xiàn)明顯出血事件，未影響療程，結(jié)果顯示聯(lián)合使用小劑量阿司匹林聯(lián)合低分子肝素可以顯著改善妊娠結(jié)局。

綜上所述，妊娠期易栓癥患者使用小劑量阿司匹林聯(lián)合低分子肝素抗凝治療，能通過有效改善血液高凝狀態(tài)、降低胎盤血管阻力等機(jī)制改善血流動力學(xué)以及妊娠結(jié)局，同時(shí)不良反應(yīng)未明顯增加。