原發(fā)性肝癌切除后聯(lián)合TACE及索拉非尼治療療效分析

王永，朱紅巖，朱小朝

(宿遷市第一人民醫(yī)院 普通外科，江蘇 宿遷 223800)

原發(fā)性肝癌為常見(jiàn)惡性腫瘤，該病發(fā)病隱匿、預(yù)后差，且病因尚未完全確定，這可能與病毒性肝炎、遺傳代謝、黃曲霉毒素等因素有關(guān)。該腫瘤早期無(wú)特異性癥狀，診斷難度大，且對(duì)普通放射線治療及化療藥敏感度低，臨床目前治療的有效方式為肝癌切除術(shù)。手術(shù)切除具有確切療效，但術(shù)后生存率不高且易復(fù)發(fā)，由于肝癌確診時(shí)多為中晚期，單純腫瘤切除難以根治，患者術(shù)后復(fù)發(fā)率可達(dá)80%。故如何抗復(fù)發(fā)治療為肝癌治療關(guān)鍵方法，對(duì)延長(zhǎng)患者術(shù)后生存時(shí)間具有重要意義。近年來(lái)，肝癌介入治療技術(shù)逐漸發(fā)展，該技術(shù)能有效殺滅癌細(xì)胞，降低術(shù)后復(fù)發(fā)率。經(jīng)肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)(TACE)為肝癌介入治療的有效方式，由栓塞術(shù)及化療結(jié)合治療，能快速升高肝內(nèi)藥物濃度，持續(xù)釋放藥物殺滅腫瘤細(xì)胞，并能阻斷腫瘤血供使其凋亡。索拉非尼為多激酶抑制劑，能抑制腫瘤細(xì)胞增殖及血管生成，該藥物為目前臨床上第一個(gè)能延長(zhǎng)晚期肝癌患者生存時(shí)間的系統(tǒng)治療藥物。為此，本研究探討了原發(fā)性肝癌切除后聯(lián)合TACE及索拉非尼治療療效，旨在參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取宿遷市第一人民醫(yī)院2015年9月至2019年9月普外科收治的80例原發(fā)性肝癌患者。將患者按隨機(jī)數(shù)字表法分為A組(N=40)和B組(N=40)。A組男26例，女14例；年齡58～75歲，平均(66.26±3.68)歲；癌灶部位：左葉12例、右葉23例、左右葉5例。B組男23例，女17例；年齡57～73歲，平均(65.84±4.02)歲；癌灶部位：左葉11例、右葉22例、左右葉7例。兩組資料無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(＞0.05)。本研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)通過(guò)。

納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)經(jīng)病理檢查符合《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范(2017年版)》確診為原發(fā)性肝癌；(2)具有肝癌手術(shù)切除指征；(3)術(shù)后隨訪＞1年；(4)簽署知情同意書(shū)。

排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)嚴(yán)重心腦血管疾病患者；(2)近期使用損傷肝臟藥物；(3)對(duì)研究藥物過(guò)敏患者；(4)合并其他惡性腫瘤患者；(5)自身免疫疾病患者；(6)肝炎病毒感染患者；(7)精神疾病患者。

1.2 方法

A、B兩組均進(jìn)行常規(guī)肝癌切除術(shù)，手術(shù)均由同組醫(yī)師完成。A組于術(shù)后給予抗炎、抗感染等常規(guī)治療。B組在肝癌手術(shù)切除后聯(lián)合TACE及索拉非尼治療，TACE方法：經(jīng)股動(dòng)脈穿刺，插管至腫瘤供血?jiǎng)用}后進(jìn)行造影，確定癌灶位置及供血狀況，確定無(wú)腫瘤血管染色，預(yù)防性治療；臨近供血?jiǎng)用}支，向?qū)Ч軆?nèi)注入5-氟尿嘧啶(海南卓泰制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20051626，規(guī)格0.25 g)0.1～0.2 g、表阿霉素[輝瑞制藥(無(wú)錫)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20000496，規(guī)格10 mg]20～40 mg、絲裂霉素(瀚暉制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H19999025，規(guī)格10 mg)10～20 mg及適量超液化碘油混合物碘化油根據(jù)患者腫瘤大小、染色情況確定用量，一般在0.5～20 mL?；颊呓邮躎ACE結(jié)束后1 w，給予患者甲苯磺酸索拉非尼片(BayerPharmaAG，批準(zhǔn)文號(hào)：H20160201，規(guī)格：200 mg)口服治療，2次/d，0.4 g/次，直至不良癥狀消失或減輕。

1.3 觀察指標(biāo)

治療結(jié)束后對(duì)患者進(jìn)行1年隨訪，定期進(jìn)行CT、B超復(fù)查。癌灶消失持續(xù)超過(guò)1年為治愈；癌灶縮?。?0%，持續(xù)超過(guò)6個(gè)月為顯效；癌灶縮小10%～50%，持續(xù)超過(guò)3個(gè)月為好轉(zhuǎn)；癌灶擴(kuò)大或出現(xiàn)新的病灶為無(wú)效。

手術(shù)前及治療結(jié)束分別抽取患者3 mL空腹靜脈血，離心后冷凍備用，采用電化學(xué)發(fā)光免疫分析儀(羅氏，型號(hào)：cobas E411)測(cè)定甲胎蛋白(AFP)、糖類(lèi)抗原19-9(CA19-9)水平。采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)血清低氧誘導(dǎo)因子-α(HIF-α)、干擾素γ(IFN-γ)及血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)水平，按試劑盒說(shuō)明書(shū)嚴(yán)格操作。

通過(guò)肝動(dòng)脈造影、B超、MRI檢查發(fā)現(xiàn)患者出現(xiàn)肝占位性病變，則為肝內(nèi)復(fù)發(fā)；影像學(xué)檢查無(wú)占位性病變，但血清學(xué)檢查，AFP水平＞400 μm/L，排除肝外復(fù)發(fā)及活動(dòng)性肝病，也為肝內(nèi)復(fù)發(fā)。

統(tǒng)計(jì)患者發(fā)生的不良反應(yīng)情況，包括高血壓、胃腸道反應(yīng)、皮膚黏膜反應(yīng)、骨髓抑制等反應(yīng)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié) 果

2.1 兩組療效比較

A組治愈、顯效、好轉(zhuǎn)、無(wú)效分別為2例、9例、13例、16例，B組分別為4例、11例、18例、7例，B組有效率顯著高于A組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(＜0.05)。見(jiàn)表1。

表1 兩組療效比較[n(%)]

2.2 兩組生化指標(biāo)比較

術(shù)前兩組生化指標(biāo)，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(＞0.05)。治療后B組血清AFP、CA19-9水平低于A組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(＜0.05)。見(jiàn)表2。

表2 兩組生化指標(biāo)比較(± s )

2.3 兩組血清HIF-α、IFN-γ、VEGF水平比較

術(shù)前兩組血清HIF-α、IFN-γ、VEGF水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(＞0.05)。治療后B組血清HIF-α、VEGF水平低于A組，IFN-γ水平高于A組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(＜0.05)。見(jiàn)表3。

表3 兩組血清HIF-α、IFN-γ、VEGF水平比較(± s )

2.4 兩組復(fù)發(fā)結(jié)果比較

隨訪結(jié)果顯示，A組復(fù)發(fā)15例，復(fù)發(fā)率為37.50%，B組復(fù)發(fā)6例，復(fù)發(fā)率為15.00%。B組復(fù)發(fā)率低于A組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ=5.230，＜0.05)。

2.5 兩組不良反應(yīng)比較

兩組高血壓、胃腸道反應(yīng)、皮膚黏膜反應(yīng)、骨髓抑制發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(＞0.05)。見(jiàn)表4。

表4 兩組不良反應(yīng)比較[n(%)]

3 討 論

原發(fā)性肝癌為臨床常見(jiàn)惡性腫瘤，該病死亡率較高。由于原發(fā)性肝癌無(wú)明顯早期癥狀，故該病診斷困難，當(dāng)腫瘤發(fā)展至中晚期，患者會(huì)出現(xiàn)嘔吐、全身乏力等癥狀，但部分患者由于無(wú)癥狀，而失去最佳治療時(shí)機(jī)。原發(fā)性肝癌是富血供的一種腫瘤，于早期病灶并未表現(xiàn)高度血管化時(shí)，僅從肝動(dòng)脈與門(mén)靜脈中獲取所需血液供應(yīng)，但當(dāng)腫瘤發(fā)展后，主要供應(yīng)動(dòng)脈為肝動(dòng)脈。手術(shù)是目前根治肝癌的最佳方式，能極大降低患者死亡率，但術(shù)后復(fù)發(fā)仍是肝癌術(shù)后死亡主要原因。為預(yù)防復(fù)發(fā)并進(jìn)一步提高療效，臨床術(shù)后使用TACE為臨床主要治療方式。TACE為肝癌介入療法，該方式基于正常肝組織血液供應(yīng)多數(shù)賴于門(mén)靜脈，僅少數(shù)來(lái)于肝動(dòng)脈，而肝癌80%血供來(lái)于肝動(dòng)脈。經(jīng)肝動(dòng)脈灌入化療藥、碘化油以提高腫瘤組織內(nèi)藥物濃度，增加抗腫瘤效果，且能減輕機(jī)體全身毒性反應(yīng)。栓塞劑能阻斷肝癌血供，使瘤體出現(xiàn)嚴(yán)重缺血壞死，故TACE能有效控制肝內(nèi)腫瘤生長(zhǎng)，進(jìn)而延長(zhǎng)患者生存時(shí)間。術(shù)后TACE不僅是一種治療措施，還可作為診斷措施，通過(guò)DSA可檢出有無(wú)殘存的微小病灶，盡早采取治療措施，延緩腫瘤進(jìn)展，能提高患者生存率。

隨著臨床研究深入，分子靶向治療與相關(guān)藥物成為臨床治療腫瘤的重點(diǎn)，目前在臨床研究與用藥中的分子靶向藥已超過(guò)56種。索拉非尼為第一個(gè)被批準(zhǔn)在臨床中應(yīng)用的靶點(diǎn)靶向藥物，是一種多激酶抑制劑，其抗腫瘤機(jī)理是通過(guò)抑制抗腫瘤新生血管生成及細(xì)胞增殖，破壞癌癥微血管以抑制腫瘤生長(zhǎng)。該藥物在臨床中主要用于晚期腎細(xì)胞癌治療，為第一個(gè)在治療肝癌上有良好療效的分子靶向藥。研究發(fā)現(xiàn)B組有效率高于A組，該結(jié)果提示肝癌切除后聯(lián)合TACE及索拉非尼可有效緩解患者臨床癥狀，減少患者術(shù)后因手術(shù)創(chuàng)傷、患者免疫低下導(dǎo)致的治療復(fù)發(fā)情況，進(jìn)而改善其預(yù)后。AFP為糖蛋白，正常機(jī)體中含量極低，當(dāng)肝細(xì)胞癌變時(shí)，血清中AFP水平隨病情惡化而急劇上升。由于機(jī)體自身免疫系統(tǒng)在癌癥早期發(fā)揮重要作用，對(duì)異常增生細(xì)胞有識(shí)別作用，且分泌相關(guān)因子殺滅異常細(xì)胞；而癌細(xì)胞分泌的物質(zhì)可對(duì)抗機(jī)體免疫反應(yīng)，其中AFP為重要的一類(lèi)。AFP能誘導(dǎo)淋巴細(xì)胞凋亡，或損傷T細(xì)胞以降低免疫功能，且能刺激癌細(xì)胞膜上受體，促進(jìn)異常增生。淋巴細(xì)胞監(jiān)測(cè)細(xì)胞異常增生會(huì)分泌TNF與腫瘤細(xì)胞上死亡受體結(jié)合以誘導(dǎo)凋亡，而AFP能調(diào)節(jié)TNF受體表達(dá)，同時(shí)抑制淋巴細(xì)胞分泌TNF，降低免疫系統(tǒng)對(duì)腫瘤凋亡誘導(dǎo)。CA19-9存在于唾液中的低聚糖，類(lèi)似于LewisA血型抗炎，表達(dá)于肝內(nèi)導(dǎo)管上皮。當(dāng)導(dǎo)管上皮癌變時(shí)，黏蛋白受活化基因調(diào)控大量分泌使該因子大量表達(dá)，加上腫瘤細(xì)胞堵塞分泌中導(dǎo)管，使CA19-9進(jìn)入病灶周?chē)|(zhì)中入血，使其血清中水平顯著上升，進(jìn)而反應(yīng)患者肝細(xì)胞損傷程度。B組血清AFP、CA19-9水平低于A組，說(shuō)明肝癌切除后聯(lián)合TACE及索拉非尼治療能有效降低腫瘤惡性程度，減少肝細(xì)胞損傷。研究證實(shí)，TACE能有效延長(zhǎng)原發(fā)性肝癌患者生存時(shí)間，延緩腫瘤進(jìn)展；但TACE術(shù)長(zhǎng)期效果不佳，患者兩年生存率僅在25%～60%。TACE術(shù)后高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)可能與機(jī)體過(guò)表達(dá)VEGF有關(guān)，原因?yàn)門(mén)ACE可導(dǎo)致病灶組織缺血缺氧發(fā)生壞死，但可誘導(dǎo)機(jī)體上調(diào)VEGF等促血管生長(zhǎng)因子，使病灶周?chē)律苄纬啥鴮?dǎo)致病情復(fù)發(fā)。

B組復(fù)發(fā)率低于A組，證明肝癌切除后聯(lián)合TACE及索拉非尼治療能有效降低患者術(shù)后復(fù)發(fā)率，提高患者生存率。由于原發(fā)性肝癌具有生存期短、病情進(jìn)展快、惡性程度高等特點(diǎn)，單純索拉非尼治療無(wú)法在短時(shí)間有效控制病情，藥物在體內(nèi)還未作用，疾病已再次進(jìn)展；聯(lián)合TACE治療能有效穩(wěn)定并緩解癌癥病灶，聯(lián)合索拉非尼為其有效作用獲取更多時(shí)間。HIF-α、IFN-γ、VEGF均為臨床中常用腫瘤觀察因子，治療后B組血清HIF-α、VEGF水平低于A組，IFN-γ水平高于A組，該結(jié)果進(jìn)一步證明TACE聯(lián)合索拉非尼的有效性。兩組術(shù)后不良反應(yīng)發(fā)生率無(wú)顯著差異，提示TACE聯(lián)合索拉非尼治療兩者的安全性大致相同，可根據(jù)具體情況選擇更適合患者的方案。

綜上所述，原發(fā)性肝癌切除后聯(lián)合TACE及索拉非尼可有效改善患者臨床癥狀，提高治療有效率，降低血清AFP、CA19-9水平，并減少術(shù)后復(fù)發(fā)情況，推薦使用。