神經(jīng)內(nèi)鏡與顯微鏡經(jīng)鼻蝶手術(shù)治療復(fù)發(fā)垂體腺瘤效果比較

胡長偉 王希瑞 李亞斌 韓曉勇 任寶文 尹港峰

垂體腺瘤是較常見的顱內(nèi)腫瘤之一，約占顱內(nèi)腫瘤15%，人口發(fā)病率為8.2%～14.7%[1]。而且近年來隨著醫(yī)學(xué)技術(shù)的進(jìn)步，垂體腺瘤的發(fā)現(xiàn)率也在逐步升高。垂體腺瘤雖然絕大多數(shù)是良性腫瘤，但由于其可能侵襲海綿竇和頸內(nèi)動脈或進(jìn)入第三腦室以及與周圍重要解剖結(jié)構(gòu)關(guān)系密切等原因，術(shù)后復(fù)發(fā)率高于其他顱內(nèi)良性腫瘤，復(fù)發(fā)垂體腺瘤中以無功能性垂體腺瘤居多，但功能性垂體腺瘤的復(fù)發(fā)會帶來更多的臨床癥狀。目前復(fù)發(fā)垂體腺瘤仍然是臨床上治療起來比較困難的疾病，而手術(shù)切除是復(fù)發(fā)垂體腺瘤的首選治療手段。對于腫瘤主體位于鞍區(qū)的復(fù)發(fā)垂體腺瘤，顯微鏡經(jīng)鼻蝶手術(shù)和神經(jīng)內(nèi)鏡經(jīng)鼻蝶手術(shù)是兩種最常用的手術(shù)方式。該研究回顧性對比分析顯微鏡經(jīng)鼻蝶手術(shù)和神經(jīng)內(nèi)鏡經(jīng)鼻蝶手術(shù)在治療復(fù)發(fā)垂體腺瘤方面的療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2014年3月至2019年8月在滄州市中心醫(yī)院神經(jīng)外科住院經(jīng)鼻蝶手術(shù)治療的復(fù)發(fā)垂體腺瘤患者48例，男26例，女22例；年齡26～66歲，平均(46.71±11.31)歲；首次術(shù)后復(fù)發(fā)時間3～52個月；腫瘤最長徑2.10～6.35 cm,平均(3.79±1.19)cm；首次腫瘤質(zhì)地較軟者(吸引器可吸除)20例(41.67%)，質(zhì)地較韌者(吸引器不可吸除)28例(58.33%)；首次病理Ki-67指數(shù)<3%者17例(35.42%)，≥3%者31例(64.58%)；Knosp分級：0級11例(22.92%)，1級18例(37.50%)，2級10例(20.83%)，3級5例(10.42%)，4級4例(8.33%)；主要臨床癥狀(當(dāng)神經(jīng)功能障礙或內(nèi)分泌癥狀與普通癥狀同時存在時，以神經(jīng)功能障礙或內(nèi)分泌癥狀為主)：內(nèi)分泌激素異常9例(18.75%)，視力下降12例(25.00%)，尿崩癥4例(8.33%)，頭痛11例(22.92%)，無癥狀12例(25.00%)?；颊呋蚱浼覍倬橥獠⒑炇鹬橥鈺?。所有納入患者由同一位主任醫(yī)師主刀，同一手術(shù)團隊協(xié)助完成。根據(jù)手術(shù)方式分為顯微鏡組23例和神經(jīng)內(nèi)鏡組25例，2組患者在性別比、年齡、首次術(shù)后復(fù)發(fā)時間、腫瘤最長直徑、首次腫瘤軟韌程度、首次病理Ki-67指數(shù)、臨床表現(xiàn)以及Knosp分級方面比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。見表1。

表1 2組臨床資料比較

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) (1)首次術(shù)后病理證實為垂體腺瘤；(2)首次術(shù)后再次出現(xiàn)腫瘤相關(guān)癥狀，影像學(xué)顯示腫瘤占位明顯，術(shù)后病理證實為垂體腺瘤；(3)二次手術(shù)均符合經(jīng)鼻蝶手術(shù)標(biāo)準(zhǔn)，采用經(jīng)鼻蝶神經(jīng)內(nèi)鏡或經(jīng)鼻蝶顯微鏡手術(shù)，且無手術(shù)禁忌證，無嚴(yán)重系統(tǒng)性疾??；(4)患者及家屬均知情并簽署同意書；(5)本課題研究經(jīng)我院倫理委員會審核批準(zhǔn)。

1.3 手術(shù)方法

1.3.1 顯微鏡經(jīng)鼻蝶垂體腺瘤切除術(shù)：均經(jīng)碘伏消毒雙側(cè)鼻腔周圍區(qū)域。以稀釋碘伏溶液消毒鼻腔內(nèi)，采用1∶5稀釋的腎上腺素浸泡棉片收縮中鼻甲5 min，采用德國Zeiss公司生產(chǎn)的S88手術(shù)顯微鏡或德國Leica公司生產(chǎn)的F40手術(shù)顯微鏡下切開鼻中隔黏膜，經(jīng)黏膜間入路將鼻腔牽開器牽開顯露蝶竇前壁和首次手術(shù)殘腔。以梨骨為蝶竇腔中線標(biāo)志，擴大原蝶竇骨窗，清除蝶竇腔內(nèi)瘢痕增生組織，部分患者腫瘤可突破鞍底硬膜突入蝶竇腔內(nèi)，需注意仔細(xì)清除。顯露鞍底硬腦膜后，穿刺針穿刺無血性液體，切開鞍底硬腦膜，暴露腫瘤組織，標(biāo)本鉗獲取部分腫瘤組織留作病理用。對于質(zhì)地較軟的腫瘤組織以刮圈和顯微吸引器配合，按由底到側(cè)再到頂?shù)捻樞蚯谐[瘤；對于質(zhì)地較韌的腫瘤，由薩米刀或顯微剪刀分離后分塊切除。腫瘤切除后瘤腔內(nèi)填塞明膠海綿壓迫止血。0.9%氯化鈉溶液反復(fù)沖洗術(shù)野后無明顯活性出血，以人工硬膜重建鞍底。若術(shù)中發(fā)生明顯腦脊液鼻漏，則需要取大腿外側(cè)脂肪、筋膜和肌肉，以“三明治”方法進(jìn)行多層鞍底修補。最后去除鼻中隔牽開器，于鼻腔內(nèi)填塞膨脹海綿或碘仿紗條。

1.3.2 神經(jīng)內(nèi)鏡經(jīng)鼻蝶垂體腺瘤切除術(shù)：術(shù)前碘伏常規(guī)消毒雙側(cè)鼻腔周圍面部區(qū)域，以稀釋碘伏溶液消毒鼻腔內(nèi)。采用德國齊柏林公司神經(jīng)內(nèi)鏡I020260系統(tǒng)，鏡下應(yīng)用1∶5稀釋的腎上腺素浸泡棉片收縮中鼻甲5 min。對于腫瘤較大的患者，采用中鼻甲部分切除的擴大經(jīng)蝶入路。切除后半部分鼻中隔黏膜，采用單側(cè)鼻腔或雙側(cè)鼻腔通道。磨鉆擴大磨除首次蝶竇骨窗，清除蝶竇內(nèi)瘢痕組織，顯露出鞍底。切開鞍底硬腦膜，暴露腫瘤組織，標(biāo)本鉗獲取部分腫瘤組織留作病理用。對于質(zhì)地較軟的腫瘤組織以刮圈和顯微吸引器配合，按由底到側(cè)再到頂?shù)捻樞蚯谐[瘤；對于質(zhì)地較韌的腫瘤，由薩米刀或顯微剪刀分離后分塊切除。腫瘤切除后瘤腔內(nèi)填塞明膠海綿壓迫止血。0.9%氯化鈉溶液反復(fù)沖洗術(shù)野后無明顯活動性出血，以人工硬膜重建鞍底。若術(shù)中發(fā)生明顯腦脊液鼻漏，則需要取大腿外側(cè)脂肪、筋膜和肌肉，以“三明治”方法進(jìn)行多層鞍底修補。最后于鼻腔內(nèi)填塞膨脹海綿或碘仿紗條。

1.4 觀察指標(biāo) 比較2組患者手術(shù)時間，腫瘤切除程度(全切除，手術(shù)全切除腫瘤，影像學(xué)檢查提示腫瘤完全消失；次全切除，手術(shù)切除腫瘤體積> 95%；大部切除，手術(shù)切除腫瘤體積60%～95%；部分切除，手術(shù)切除腫瘤體積<60%)，平均住院時間，術(shù)后癥狀緩解(內(nèi)分泌激素異常、視力下降、尿崩癥和頭痛)，術(shù)后并發(fā)癥(腦脊液鼻漏、垂體功能低下、術(shù)區(qū)出血)，術(shù)后2年再復(fù)發(fā)率。

2 結(jié)果

2.1 手術(shù)時間和住院時間 顯微鏡組的平均手術(shù)時間較神經(jīng)內(nèi)鏡組手術(shù)用時短(P<0.05)。而神經(jīng)內(nèi)鏡組平均住院時間，較顯微鏡組短(P<0.05)。見表2。

表2 2組手術(shù)時間和住院時間比較

2.2 術(shù)后癥狀緩解 不計無癥狀患者，顯微鏡組術(shù)后癥狀緩解11例，包括內(nèi)分泌激素異常4例,視力下降3例，尿崩癥0例，頭痛4例；神經(jīng)內(nèi)鏡組癥狀緩解13例，包括內(nèi)分泌激素異常3例,視力下降5例，尿崩癥0例，頭痛5例，2組患者在術(shù)后癥狀緩解方面無明顯差異(P>0.05)。見表3。

表3 2組的術(shù)后癥狀緩解比較 例(%)

2.3 術(shù)后并發(fā)癥 顯微鏡組中存在7例(30.43%)，腦脊液鼻漏3例，垂體功能低下3例，術(shù)區(qū)出血1例；神經(jīng)內(nèi)鏡組9例(36.00%)，腦脊液鼻漏5例，垂體功能低下3例，術(shù)區(qū)出血1例。差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表4。

表4 2組術(shù)后并發(fā)癥比較 例(%)

2.4 腫瘤切除程度和術(shù)后再復(fù)發(fā) 顯微鏡組腫瘤全切或次全切除者56.52%，顯微鏡組腫瘤全切或次全切除者84.00%。顯微鏡組腫瘤切除程度明顯低于神經(jīng)內(nèi)鏡治療組，(Z=-2.14，P=0.03)。術(shù)后2年復(fù)發(fā)率神經(jīng)內(nèi)鏡治療組16.00%明顯低于顯微鏡治療組的34.78%，(χ2=4.38，P=0.04)。見表5。

表5 顯微鏡組和神經(jīng)內(nèi)鏡組的腫瘤切除程度和術(shù)后再復(fù)發(fā)比較 例(%)

3 討論

部分患者在垂體瘤首次手術(shù)切除后一段時間，已經(jīng)緩解的癥狀可能會再次出現(xiàn)，或者經(jīng)復(fù)查核磁又發(fā)現(xiàn)再生腫瘤或首次術(shù)后殘余的腫瘤被發(fā)現(xiàn)繼續(xù)增大，或者經(jīng)內(nèi)分泌檢測發(fā)現(xiàn)已經(jīng)降低的激素水平又升高，這可能是由于垂體瘤術(shù)后再生或術(shù)后殘余腫瘤的增長，都被稱為垂體瘤的復(fù)發(fā)。有研究報道5年內(nèi)12%～58%垂體瘤首次術(shù)后腫瘤殘余患者出現(xiàn)復(fù)發(fā)，即使垂體瘤首次肉眼下全部切除的，仍有10%～20%的患者在數(shù)年后仍然會出現(xiàn)復(fù)發(fā)[2,3]。

對于垂體腺瘤術(shù)后復(fù)發(fā)的主要相關(guān)因素，有研究報道：對年齡18～45歲，腫瘤大部分及部分切除，腫瘤最長徑更長，具有侵襲性的無功能性垂體腺瘤患者，術(shù)后更容易復(fù)發(fā)[4,5]。腫瘤的侵襲性生長方式被普遍認(rèn)為是垂體腺瘤術(shù)后復(fù)發(fā)的獨立危險因素[6,7]。在分子生物學(xué)機制方面，多數(shù)研究認(rèn)為高Ki-67的垂體腺瘤，術(shù)后更易復(fù)發(fā)[8,9]。另有研究報道，垂體瘤轉(zhuǎn)化基因、增殖細(xì)胞核抗原、長鏈非編碼核糖核酸MEG3、長鏈非編碼核糖核酸POU3F3等基因表達(dá)產(chǎn)物可能與垂體腺瘤的復(fù)發(fā)風(fēng)險升高相關(guān)[10，11]。近些年來，一些非編碼RNA，包括miRNA、lncRNA和環(huán)狀RNA，在垂體腺瘤發(fā)生發(fā)展及復(fù)發(fā)的關(guān)系也被逐漸關(guān)注[12]。

對于復(fù)發(fā)垂體腺瘤，手術(shù)切除仍是主要和有效的臨床治療手段。對于腫瘤主體位于鞍內(nèi)的復(fù)發(fā)垂體腺瘤，目前普遍采用經(jīng)鼻蝶入路的手術(shù)方式。神經(jīng)內(nèi)鏡相較顯微鏡具有更寬廣的視野和良好的照明，由于其具有成角視野的優(yōu)點，術(shù)中視野盲區(qū)較小，可有效提升腫瘤切除率，還可降低因視野不佳導(dǎo)致術(shù)區(qū)周圍組織受損的概率; 其次神經(jīng)內(nèi)鏡手術(shù)僅需要較小操作空間，可降低對于鼻黏膜的創(chuàng)傷，術(shù)后恢復(fù)快，縮短住院時間。首次垂體腺瘤切除手術(shù)者，目前多數(shù)研究支持神經(jīng)內(nèi)鏡方式較顯微鏡方式的優(yōu)勢更明顯[13-15]。有研究報道，在復(fù)發(fā)性無功能性垂體腺瘤手術(shù)治療中，內(nèi)鏡組手術(shù)用時、術(shù)中出血量高于顯微鏡組，住院時間短于顯微鏡組，總有效率、并發(fā)癥發(fā)生率、腫瘤復(fù)發(fā)率比較,內(nèi)鏡組與顯微鏡組無差異[16]。另有類似研究認(rèn)為，顯微鏡組患者術(shù)中出血量和手術(shù)時間均低于內(nèi)鏡組,而腫瘤切除程度、術(shù)后臨床癥狀緩解、手術(shù)相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生率、腫瘤復(fù)發(fā)率組間均無差異[17]。

本研究回顧性分析首次經(jīng)鼻蝶手術(shù)后復(fù)發(fā)垂體腺瘤患者48例，二次手術(shù)采用顯微鏡或神經(jīng)內(nèi)鏡經(jīng)鼻蝶術(shù)式。2組患者在基礎(chǔ)資料比較中無明顯差異。其中首次術(shù)后病理Ki67指數(shù)、腫瘤最長直徑和Knosp分級無差異，說明2組腫瘤侵襲程度類似；首次腫瘤質(zhì)地程度無差異，說明首次術(shù)后殘留情況類似。這也避免了因腫瘤本身特性影響二次術(shù)后復(fù)發(fā)的概率。本研究結(jié)果表明顯微鏡下手術(shù)時間較神經(jīng)內(nèi)鏡下手術(shù)時間短，而神經(jīng)內(nèi)鏡方式下的住院時間短。有研究同樣認(rèn)為相較顯微鏡下手術(shù)方式，神經(jīng)內(nèi)鏡下經(jīng)鼻蝶手術(shù)創(chuàng)傷更小一些，術(shù)后恢復(fù)更快[14-19]。神經(jīng)內(nèi)鏡下手術(shù)操作更細(xì)致，對鼻腔黏膜及周圍正常組織可以達(dá)到最大限度的保護，但由于神經(jīng)內(nèi)鏡成像缺乏立體感，手術(shù)操作中需仔細(xì)鑒別組織結(jié)構(gòu)。而因為術(shù)中創(chuàng)傷較小，術(shù)后一般恢復(fù)較快。2種手術(shù)方式在術(shù)后癥狀緩解情況和術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生概率方面無明顯差異，均能有效切除復(fù)發(fā)腫瘤，緩解腫瘤壓迫效應(yīng)，促進(jìn)術(shù)后激素生化緩解。而且復(fù)發(fā)垂體腺瘤由于術(shù)前激素水平紊亂及尿崩長期存在，術(shù)后一般很難迅速緩解，仍需要持續(xù)藥物治療。術(shù)后并發(fā)癥方面，由于復(fù)發(fā)垂體腺瘤首次術(shù)后正常解剖結(jié)構(gòu)破壞，組織粘連嚴(yán)重，術(shù)后腦脊液鼻漏及垂體功能低下的風(fēng)險相同。

該研究顯示神經(jīng)內(nèi)鏡方式下經(jīng)蝶手術(shù)切除復(fù)發(fā)垂體腺瘤的腫瘤切除程度和術(shù)后再復(fù)發(fā)率明顯優(yōu)于顯微鏡方式。借助神經(jīng)內(nèi)鏡在術(shù)中可對腫瘤及其周圍結(jié)構(gòu)進(jìn)行仔細(xì)鑒別，更有利于切除更多的腫瘤，當(dāng)然同時也增加了手術(shù)時間。神經(jīng)內(nèi)鏡下包膜外分離技術(shù)用于垂體腺瘤的首次手術(shù)治療可有效實現(xiàn)腫瘤徹底切除,降低復(fù)發(fā)率,促進(jìn)術(shù)后生化緩解,且未增加術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險,效果優(yōu)于包膜內(nèi)切除術(shù)[20]。但因為首次手術(shù)影響或復(fù)發(fā)時腫瘤體積增大，對于大多數(shù)復(fù)發(fā)性垂體腺瘤術(shù)中較難發(fā)現(xiàn)明顯完整包膜，完全包膜外切除腫瘤非常困難，術(shù)中需要仔細(xì)鑒別局部腫瘤與周圍正常組織界限。復(fù)發(fā)垂體腺瘤再次經(jīng)蝶入路定位困難,解剖結(jié)構(gòu)混亂,甚至有研究認(rèn)為應(yīng)用神經(jīng)導(dǎo)航技術(shù)可有效輔助術(shù)者精確定位腫瘤位置,提高腫瘤全切率和手術(shù)安全性[21]。但相對于顯微鏡，神經(jīng)內(nèi)鏡下手術(shù)的方式可保證在沒有完整包膜的復(fù)發(fā)垂體腺瘤切除中，在不增加術(shù)后并發(fā)癥的情況下，提高腫瘤切除率，同時降低術(shù)后再復(fù)發(fā)率。

綜上所述，對于復(fù)發(fā)垂體腺瘤的經(jīng)蝶手術(shù)方式選擇方面，神經(jīng)內(nèi)鏡相對于顯微鏡在減少手術(shù)創(chuàng)傷，縮短住院時間，增加腫瘤切除率，降低術(shù)后再復(fù)發(fā)率方面更有優(yōu)勢。