腫瘤免疫療法及臨床應(yīng)用的研究進(jìn)展

王樂

本文簡述了腫瘤免疫療法的大致分類及其相應(yīng)的治療原理，并總結(jié)了目前已上市的國產(chǎn)和進(jìn)口靶向細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)分子4(cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4, CTLA-4)和程序性死亡受體1(programmed death 1, PD1)及其配體1(programmed death ligand 1, PDL1)的免疫檢查點(diǎn)抑制劑藥物，以及藥物相對(duì)應(yīng)的主要適應(yīng)癥。另外針對(duì)臨床應(yīng)用中出現(xiàn)的免疫治療耐藥這一問題提出了聯(lián)合治療的應(yīng)對(duì)策略，如：免疫療法聯(lián)合化學(xué)治療、免疫療法聯(lián)合放射治療等等。這些聯(lián)合治療的宗旨在于提高T細(xì)胞效應(yīng)、逆轉(zhuǎn)T細(xì)胞衰竭、增加T細(xì)胞浸潤、改善T細(xì)胞功能以及改善免疫抑制微環(huán)境等。最后對(duì)腫瘤免疫療法未來的發(fā)展前景提出了總結(jié)與展望。

1 免疫逃逸

腫瘤免疫逃逸(tumorimmune escape)最早起源于20世紀(jì)70年代的Burnet等提出的免疫監(jiān)視學(xué)說(Immunesurveillance theory)，認(rèn)為機(jī)體的免疫系統(tǒng)可以對(duì)異己的突變細(xì)胞發(fā)揮監(jiān)視作用，并可通過細(xì)胞免疫機(jī)制特異性地清除異己細(xì)胞，保持機(jī)體內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定。正常情況下，免疫系統(tǒng)可以識(shí)別并清除腫瘤微環(huán)境中的腫瘤細(xì)胞，但為了生存和生長，腫瘤細(xì)胞能夠采用不同機(jī)制，使人體的免疫功能受到抑制，不能正常的殺傷腫瘤細(xì)胞，從而產(chǎn)生免疫逃逸。

腫瘤免疫逃逸是腫瘤生存的重要策略，產(chǎn)生免疫逃逸的機(jī)制有很多種。阻斷腫瘤免疫抑制相關(guān)的信號(hào)通路是產(chǎn)生免疫逃逸的重要原因，它能抑制T淋巴細(xì)胞的活化，增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞的免疫耐受，從而實(shí)現(xiàn)腫瘤免疫逃逸[1]。針對(duì)這一機(jī)制，使用檢查點(diǎn)抑制劑進(jìn)行免疫治療是目前最有前途的癌癥治療策略之一。另外腫瘤免疫具有多環(huán)節(jié)、多步驟的復(fù)雜性，在免疫過程的環(huán)節(jié)任何地方出現(xiàn)異常均可以導(dǎo)致抗腫瘤免疫的功能失效，出現(xiàn)免疫逃逸。不同腫瘤可以通過不同環(huán)節(jié)的異常抑制免疫系統(tǒng)對(duì)腫瘤細(xì)胞的有效識(shí)別和殺傷從而產(chǎn)生免疫耐受，甚至促進(jìn)腫瘤的發(fā)生、發(fā)展。因此了解腫瘤的免疫逃逸機(jī)制是腫瘤免疫治療必不可缺的一個(gè)環(huán)節(jié)作用[2]。

2 腫瘤免疫療法

腫瘤免疫療法指人為地增強(qiáng)或者抑制機(jī)體的免疫功能，使機(jī)體從免疫狀態(tài)低下或者亢進(jìn)狀態(tài)恢復(fù)正常的一種治療方法。腫瘤的免疫治療旨在重新激活人體的免疫系統(tǒng)，使免疫系統(tǒng)恢復(fù)消滅癌細(xì)胞的能力。作為傳統(tǒng)的手術(shù)療法、放射療法和化學(xué)療法之外的第四種療法，腫瘤免疫治療因其卓越的療效和創(chuàng)新性，被2013的《科學(xué)》雜志評(píng)為最重要的十大科學(xué)突破之一。

3 腫瘤免疫療法的類型

目前腫瘤免疫治療的類型多種多樣，本文主要以以下五種來展開闡述：非特異性免疫治療、癌癥疫苗、溶瘤病毒、細(xì)胞治療、免疫檢查點(diǎn)抑制劑等。

3.1 非特異性免疫治療 非特異性免疫治療(active nonspecific immunotherapy)是最早用于腫瘤免疫治療的一種手段，是一種通過使用細(xì)胞因子(如interleukin-2, IL-2、Interferon, INF)、免疫佐劑以及短肽等來增強(qiáng)、促進(jìn)機(jī)體免疫應(yīng)答能力的方法，用來調(diào)節(jié)免疫能力的物質(zhì)通常被稱作免疫系統(tǒng)調(diào)節(jié)劑(immune system modulators)。其中細(xì)胞因子是最早的被FDA批準(zhǔn)用于腫瘤的免疫治療藥物，例如，IFNα-2a(Roferon-A)和IFNα-2b(Intron-A)在1986年被批準(zhǔn)用于多種淋巴瘤，高劑量的IL-2(Proleukin)分別在1992年和1998年被批準(zhǔn)用于轉(zhuǎn)移性黑色素瘤和腎癌的臨床治療[3]。

免疫佐劑類本身不具有抗原性,但能增強(qiáng)抗原的對(duì)機(jī)體免疫系統(tǒng)的刺激。另外免疫恢復(fù)劑類型的調(diào)節(jié)劑可以使受抑制的免疫功能恢復(fù)正常水平。它以不同的方式主要通過整體上調(diào)機(jī)體的免疫功能來治療癌癥。免疫調(diào)節(jié)劑并沒有提高免疫細(xì)胞識(shí)別敵我細(xì)胞的能力，并且可能會(huì)“誤傷”人體正常細(xì)胞，有一定的不良反應(yīng)。因此通常與其他免疫療法或化療聯(lián)合使用進(jìn)行治療。

3.2 腫瘤疫苗 美國國立衛(wèi)生研究院(USA National Institutes of health, NIH)將腫瘤疫苗定義為一系列生物修飾物，通過激活患者體內(nèi)的免疫系統(tǒng)來控制感染以及抵御疾病。傳統(tǒng)意義上的疫苗指的是我們平時(shí)口中所說的預(yù)防針，將病毒滅活，使其失去感染能力，做為抗原誘導(dǎo)人體產(chǎn)生抗體，用于健康群體的預(yù)防。目前市場上有人乳頭瘤病毒(human papilloma virus, HPV)疫苗和乙型肝炎病毒(hepatitis B virus, HBV)兩類預(yù)防性腫瘤疫苗，這兩種疫苗都以HPV16和HPV18病毒為靶點(diǎn)。而治療性疫苗則用于腫瘤發(fā)生后治療，可與手術(shù)切除、放射治療、化學(xué)藥物治療等治療方法聯(lián)合使用，用于腫瘤的輔助治療，例如卡介苗(BCG)，已廣泛應(yīng)用于治療結(jié)核病。根據(jù)疫苗成藥載體的不同可以分為多肽疫苗、核酸疫苗、樹突狀細(xì)胞疫苗、病毒、細(xì)菌疫苗等。

3.2.1 多肽疫苗:多肽是由α-氨基酸分子通過肽鍵相連而形成的一類化合物，是介于氨基酸和蛋白質(zhì)之間的一種中間產(chǎn)物，具有分子量小、結(jié)構(gòu)簡單、易于改造、不良反應(yīng)少等優(yōu)點(diǎn)。腫瘤多肽疫苗大多是由腫瘤細(xì)胞裂解或人工合成的腫瘤抗原肽段，單獨(dú)或輔以佐劑用于腫瘤患者。腫瘤抗原肽段進(jìn)入體內(nèi)后，可以直接殺傷腫瘤細(xì)胞、破壞腫瘤細(xì)胞的生長條件、抑制腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移和侵襲，并且可以誘導(dǎo)體內(nèi)細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞(cytotoxic lymphocyte，CTL)的應(yīng)答，激活腫瘤患者的免疫系統(tǒng)，來清除腫瘤細(xì)胞[4]。

3.2.2 核酸疫苗:核酸疫苗包括DNA和RNA疫苗，基于病毒的遺傳序列，將編碼腫瘤抗原的外源基因克隆在真核表達(dá)載體上，將重組質(zhì)粒導(dǎo)入宿主體內(nèi)，使外源基因表達(dá)于宿主，通過主要組織相容性復(fù)合體(major histocompatibility complex, MHC)MHC-Ⅰ，和MHC-Ⅱ?qū)⒉《镜鞍壮蔬f給下游T細(xì)胞，產(chǎn)生相應(yīng)抗原物質(zhì)，從而誘導(dǎo)特異性細(xì)胞免疫與體液免疫應(yīng)答，激活機(jī)體的免疫系統(tǒng)。在可用于疫苗開發(fā)的技術(shù)中，DNA疫苗是傳統(tǒng)疫苗的一種有前途的替代品。自20世紀(jì)90年代發(fā)現(xiàn)以來，它一直受到人們的極大關(guān)注，因?yàn)樗軌蛘T發(fā)體液免疫和細(xì)胞免疫反應(yīng)，同時(shí)在可生產(chǎn)性、穩(wěn)定性和儲(chǔ)存性方面顯示出相關(guān)的優(yōu)勢。在2019年爆發(fā)新型冠狀病毒疫情以來，DNA疫苗在疫情防控中起到的了重要作用[5]。

3.2.3 樹突狀細(xì)胞疫苗:樹突狀細(xì)胞(dendritic Cells, DC)是人體內(nèi)最強(qiáng)有力的抗原提呈細(xì)胞(antigen-presenting cells, APC)，能夠高效攝取、加工處理和遞呈抗原，從而使免疫系統(tǒng)重新“覺醒”。DC細(xì)胞治療主要通過分離患者自體的前DC細(xì)胞(單核細(xì)胞)，通過體外誘導(dǎo)培養(yǎng)成DC細(xì)胞，負(fù)載腫瘤抗原后將其回輸如患者體內(nèi)，刺激特異性腫瘤T細(xì)胞增殖，發(fā)揮長期腫瘤監(jiān)視和腫瘤殺傷作用[6]。Provenge(普列威，Sipuleucel T)，一種基于抗原呈遞細(xì)胞的免疫治療藥物，是首款FDA批準(zhǔn)的治療性DC疫苗。于2010年4月29日獲批，用于治療無癥狀或癥狀輕微的轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌(mCRPC)。截至目前，已有超過30 000名男性患者使用了Provenge治療，該藥在臨床上已被證明可以延長晚期前列腺癌患者的生命[7]。

3.2.4 病毒、細(xì)菌疫苗:病毒疫苗是以病毒為基礎(chǔ)的疫苗，包括減毒活疫苗、滅活疫苗以及裂解疫苗。世界上第一只疫苗，天花疫苗，也是后來的一個(gè)諾獎(jiǎng)研究便是病毒疫苗。減毒活疫苗經(jīng)過處理將病毒的毒性降低，使人在接受注射后病毒不會(huì)引發(fā)疾病，同時(shí)也能刺激人體產(chǎn)生相對(duì)應(yīng)的抗體[8]。滅活疫苗是將病毒殺滅，只留下病毒外殼的疫苗。裂解疫苗就是將病毒殺滅后加入裂解劑使得完整病毒裂解成小塊的蛋白，降低在接種后所引起的不良反應(yīng)。最常用的病毒疫苗載體衍生自痘病毒，腺病毒和甲病毒，為了安全起見，優(yōu)選復(fù)制缺陷型或減毒型病毒載體。

細(xì)菌疫苗在注射后可以引起人體產(chǎn)生相應(yīng)的記憶T細(xì)胞，使得在再次接受細(xì)菌侵染的時(shí)候能夠有更快的免疫應(yīng)答，防止人類患病[9]。主要分為活菌苗和死菌苗，活菌主要的比如為卡介苗(肺結(jié)核)，鼠疫疫苗等，死菌苗主要為傷寒疫苗(傷寒沙門桿菌)等。

3.3 溶瘤病毒 溶瘤病毒(oncolytic viruses, OVs)一類天然的或經(jīng)基因工程改造的，可選擇性地在腫瘤組織內(nèi)復(fù)制，進(jìn)而感染殺傷腫瘤細(xì)胞或?qū)е履[瘤細(xì)胞裂解，但對(duì)正常組織無殺傷作用的病毒。這些病毒通過直接溶解腫瘤細(xì)胞以及激活先天性和適應(yīng)性免疫機(jī)制發(fā)揮作用。最初有研究人員發(fā)現(xiàn)自然界存在的一部分天然病毒株，其感染人體后能溶解破壞腫瘤細(xì)胞，引起腫瘤的消退。于是人們開始嘗試用病毒治療腫瘤，但一直沒有實(shí)質(zhì)性的進(jìn)展。隨著基因工程技術(shù)的發(fā)展，病毒的基因組被改造，這才使溶瘤病毒重新回到科學(xué)家的視野，使溶瘤病毒在治療癌癥中有了可能。并且逐漸開發(fā)出了對(duì)人類致病性較小的基因修飾病毒，如減毒活疫苗，以及利用病毒基因敲除和(或)治療性轉(zhuǎn)基因敲入[10]。

基因工程改造過的溶瘤病毒，殺傷率高、靶向性好、副作用小、能在感染的腫瘤細(xì)胞中繁殖復(fù)制而殺死腫瘤細(xì)胞。被用于治療各種實(shí)體瘤，例如肺癌、肝癌、皮膚癌、乳腺癌等，腫瘤溶瘤病毒將引領(lǐng)癌癥免疫療法的下一個(gè)顯著浪潮。到目前為止，全球已有四款溶瘤病毒藥物獲批上市。第一種OV是一種被稱為Rigvir(ECHO-7病毒)的小核糖核酸病毒，在拉脫維亞被批準(zhǔn)用于治療黑色素瘤[11]，但未得到廣泛應(yīng)用。第二種是名為安柯瑞(重組人5型腺病毒)的工程腺病毒，用于治療頭頸癌。第三種是2015年，美國和歐洲批準(zhǔn)了另一種名為T-VEC(Talimogene Laherparepvec)的工程單純皰疹病毒(HSV-1)OV，用于治療不可切除的轉(zhuǎn)移性黑色素瘤[12]。第四種是在2021年，日本批準(zhǔn)的一種改良的單純皰疹病毒，名為DELYTACT，用于治療膠質(zhì)母細(xì)胞瘤等腦癌[13]。

3.4 細(xì)胞治療 細(xì)胞免疫療法，也稱為過繼細(xì)胞療法，也是免疫治療的一種，細(xì)胞免疫治療是通過提取人體自身免疫細(xì)胞，經(jīng)過體外培養(yǎng)增殖，或增加靶向性殺傷功能，然后再回輸?shù)交颊唧w內(nèi)，從而來殺滅血液及組織中的病原體、癌細(xì)胞、突變的細(xì)胞[14]。隨著全球醫(yī)療界對(duì)過繼性細(xì)胞免疫療法的新研究、新突破、新認(rèn)識(shí)，也使細(xì)胞治療這一方法逐漸從“非主流療法”向“標(biāo)準(zhǔn)療法的輔助療法”過渡[15]。

3.4.1 嵌合抗原受體細(xì)胞療法(CAR-T):嵌合抗原受體T細(xì)胞療法(chimeric antigen receptor T-cell therapy)，簡稱CAR-T。它把患者自身免疫系統(tǒng)的T細(xì)胞提取出來，經(jīng)過體外培養(yǎng)和改造，給這些T細(xì)胞裝備上特殊分子，使它們能識(shí)別并攻擊特定的癌細(xì)胞，再把改造過后的T細(xì)胞注射回患者身體，由這些T細(xì)胞針對(duì)癌細(xì)胞的免疫反應(yīng)來消滅癌細(xì)胞[16]。CAR-T細(xì)胞不受人類白細(xì)胞抗原(human leukocyte antigen, HLA)的限制，因?yàn)?CAR-T 細(xì)胞的抗原識(shí)別位點(diǎn)是由特異識(shí)別腫瘤表面抗原的單克隆抗體組成的。目前已有兩款產(chǎn)品被FDA批準(zhǔn)用于臨床。

3.4.2 工程T細(xì)胞受體治療(TCR-T)：工程T細(xì)胞受體治療(T cell receptor-engineered T cell, TCR-T)也是一種過繼細(xì)胞療法，其中基因修飾的免疫效應(yīng)細(xì)胞被直接用作抗癌治療。TCR-T療法是通過誘導(dǎo)T細(xì)胞表面修飾的T細(xì)胞受體(T cell receptor, TCRs)表達(dá)，使其內(nèi)源性細(xì)胞的殺傷活性重新定向到癌細(xì)胞。CVT-TCR-01，是以一種稱為NY-ESO-1的細(xì)胞內(nèi)癌癥睪丸抗原為靶點(diǎn)的TCR-T治療藥物，取得了不錯(cuò)的臨床進(jìn)展[17]。

3.4.3 腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞(TIL)治療：腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞(tumor-infiltrating lymphocyte, TIL)治療是基于腫瘤特異性T細(xì)胞的一種療法。腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞療法是利用已切除的腫瘤組織中分離出來的浸潤淋巴細(xì)胞，在體外擴(kuò)增培養(yǎng)，再回輸給患者，發(fā)揮抗腫瘤作用。它是一種新型的抗腫瘤效應(yīng)細(xì)胞，具有高效、特異、副作用小等優(yōu)點(diǎn)。TIL治療已應(yīng)用于臨床，主要治療皮膚、腎、肺、頭頸部、肝、卵巢部位的原發(fā)或繼發(fā)腫瘤[18]。

3.4.4 自然殺傷(NK)細(xì)胞療法：自然殺傷(Natural killer, NK)細(xì)胞是與T細(xì)胞B細(xì)胞并列的第三類群淋巴細(xì)胞。先天免疫系統(tǒng)的NK細(xì)胞和后天免疫系統(tǒng)的T淋巴細(xì)胞(細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞)是兩種主要用來攻擊惡性腫瘤的細(xì)胞。NK細(xì)胞在天然宿主對(duì)病毒和腫瘤的免疫反應(yīng)中起著重要作用。NK細(xì)胞療法需要從臍帶血庫中存儲(chǔ)的臍帶血中分離出NK細(xì)胞，并對(duì)它們進(jìn)行基因工程改造，引入可識(shí)別癌細(xì)胞表面靶標(biāo)的CAR再回輸給患者[19]。

3.5 免疫檢查點(diǎn)抑制劑 免疫系統(tǒng)在癌癥中扮演了一個(gè)雙面角色，它不僅可以通過破壞癌細(xì)胞或抑制其生長來抑制腫瘤的發(fā)生，而且還可以通過選擇更適宜在免疫活性宿主中生存的腫瘤細(xì)胞、建立促進(jìn)腫瘤生長的腫瘤微環(huán)境來促進(jìn)腫瘤的進(jìn)展。這都是癌細(xì)胞為了逃脫免疫細(xì)胞的追殺，自我演變出的免疫逃避機(jī)制。免疫檢查點(diǎn)抑制(immune checkpint blockers, ICB)就是利用這一機(jī)制，癌細(xì)胞表面的免疫檢查點(diǎn)受體可與T細(xì)胞上的免疫檢查點(diǎn)相結(jié)合，使T細(xì)胞將其誤認(rèn)為正常細(xì)胞，停止對(duì)癌細(xì)胞的攻擊[20]。而免疫檢查點(diǎn)抑制治療就是通過解除T細(xì)胞的抑制來重新激活免疫系統(tǒng)功能，解除這種抑制作用，讓免疫細(xì)胞重新激活工作，消滅癌細(xì)胞。該種治療方法中，以程序性死亡受體1(programmed death 1，PD1)及其配體1(programmed death ligand 1，PDL1)[21]以及細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)分子4(cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4, CTLA-4)[22]為靶點(diǎn)的免疫調(diào)節(jié)方式最為突出。

3.5.1 PD1/PDL1：T細(xì)胞具有重要的免疫學(xué)功能，在機(jī)體中充當(dāng)安全衛(wèi)士的角色，一旦出現(xiàn)腫瘤細(xì)胞，T細(xì)胞將通過識(shí)別腫瘤細(xì)胞表面抗原MHC，與其特異性結(jié)合，釋放免疫因子，消滅腫瘤細(xì)胞。但是在免疫系統(tǒng)中，隨著癌細(xì)胞的不斷進(jìn)化，癌細(xì)胞產(chǎn)生PDL1，T細(xì)胞產(chǎn)生PD1，兩者結(jié)合，將會(huì)抑制T細(xì)胞的活化，下調(diào)免疫應(yīng)答，進(jìn)而產(chǎn)生免疫逃逸。利用PD1或者PDL1抗體，抑制兩者的結(jié)合，可重新激活耗竭的T細(xì)胞，消滅腫瘤細(xì)胞[23]。美國在2006年開始將PD1抑制劑用于治療難治性實(shí)體腫瘤的臨床研究。迄今為止，至少有200項(xiàng)PD1抑制劑正在記行臨床研究，其中包括9種抗體在至少20種癌癥中進(jìn)行，包括實(shí)體腫瘤和血液腫瘤，全世界受試者總數(shù)>20 000人。

3.5.2 CTLA-4：CTLA-4是T細(xì)胞上的一種跨膜受體，與CD28共同享有B7分子配體。T細(xì)胞過于活化時(shí)，會(huì)表達(dá)CTLA-4蛋白，與CD28形成競爭關(guān)系，使T細(xì)胞的活躍度降低。癌細(xì)胞利用這一特性，促使CTLA-4蛋白表達(dá)，與B7分子結(jié)合后誘導(dǎo)T細(xì)胞無反應(yīng)性，從而存活下來。而CTLA-4抗體可以與CTLA-4結(jié)合，使CD28和B7重新結(jié)合，激活T細(xì)胞，恢復(fù)免疫活性[24]。

4 腫瘤免疫治療的臨床應(yīng)用進(jìn)展

近年來，癌癥免疫治療在醫(yī)療界大放異彩，受到廣泛關(guān)注。免疫治療就是通過重新啟動(dòng)并維持腫瘤-免疫循環(huán)，恢復(fù)機(jī)體正常的抗腫瘤免疫反應(yīng)，從而控制與清除腫瘤的一種治療方法。在免疫檢查點(diǎn)抑制治療中，靶向CTLA-4和PD1/PDL1的免疫檢查點(diǎn)抑制劑在多種腫瘤中已經(jīng)顯示出前所未有的臨床活性，并迅速改變了醫(yī)學(xué)腫瘤學(xué)實(shí)踐[25]。

另外，免疫檢查點(diǎn)抑制劑除了的CTLA-4、PD1、PDL1抗體以外，還有更多的靶點(diǎn)抗體正在研究當(dāng)中，如LAG-3(lymphocyte Activation Gene-3)抗體[26]、TIM-3(T cell immunoglobulin-3)抗體[27]、TIGIT(T cell immunoglobulin and ITIM domain protein)抗體[28]、VISTA(V-domain immunoglobulin-containing suppressor of T cell activation)抗體[29]等。以下分別總結(jié)了目前已上市的國產(chǎn)以及進(jìn)口的PD1/PDL1抗體藥物[30]。

4.1 PD1/PDL1抗體藥物 當(dāng)前國內(nèi)PD1/PDL1藥物的研發(fā)正在大刀闊斧的展開，截至目前，已上市的國產(chǎn)以及進(jìn)口PD1/PDL1抗體藥物共計(jì)有11款。

4.2 CTLA-4抗體藥物 伊匹木單抗(Ipilimumab)由百時(shí)美施貴寶(Bristol-Myers Squibb，BMS)研發(fā)，于2011年3月25日獲得FDA批準(zhǔn)，2011年7月13日獲得歐洲藥物管理局(EMA)批準(zhǔn)上市，并由百時(shí)美施貴寶在美國和歐洲市場銷售，商品名為Yervoy。Ipilimumab是CTLA-4阻斷劑，能結(jié)合CTLA-4，以阻止CTLA-4與其配體(CD80和CD86)的結(jié)合。而阻斷CTLA-4可以增加T細(xì)胞的活性和增殖能力。Ipilimumab是目前唯一一款上市的CTLA-4抗體藥物[31]。

雖然國內(nèi)PD1/PDL1抗體藥物的研發(fā)相對(duì)歐美國家起步較晚，但借助后發(fā)優(yōu)勢和我國國家優(yōu)越的政策支持，PD1/PDL1參與國際競爭的隊(duì)伍正在不斷地壯大，且隨著已上市藥物適應(yīng)癥的拓展，競爭將持續(xù)加劇。

目前在臨床治療中，鑒定預(yù)測性生物標(biāo)志物是推進(jìn)這些藥物應(yīng)用的關(guān)鍵的下一步。腫瘤細(xì)胞相關(guān)因子和宿主免疫因子都可以作為抗腫瘤效應(yīng)的潛在預(yù)測標(biāo)志物。例如對(duì)于PD1抗體藥物來說：PDL1在腫瘤細(xì)胞中的表達(dá)、腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞、腫瘤細(xì)胞突變率、腫瘤抗原特異性T細(xì)胞的多樣性，對(duì)于治療響應(yīng)率至關(guān)重要[32]。

5 腫瘤免疫療法面臨的挑戰(zhàn)與應(yīng)對(duì)策略

在眾多腫瘤免疫治療方法中，免疫檢查點(diǎn)治療給癌癥患者帶來了前所未有新希望，在腫瘤的臨床治療中呈現(xiàn)了卓越的治療效果，但同時(shí)隨著ICB的廣泛應(yīng)用，多種腫瘤出現(xiàn)了治療耐藥性?；颊咴诔跏贾委熅蛯?duì)免疫治療不敏感(原發(fā)性耐藥)或者在疾病好轉(zhuǎn)一段時(shí)間后快速出現(xiàn)疾病的再次惡化(獲得性耐藥)。

PD1/PDL1治療產(chǎn)生耐藥的概率高達(dá)60%，接受CTLA-4抗體治療的有效率僅為15%。所以，研究腫瘤免疫治療的耐藥機(jī)制是一個(gè)急需解決的問題。目前針對(duì)耐藥問題，科研人員將免疫檢查點(diǎn)治療與其他策略相結(jié)合實(shí)現(xiàn)了更好的臨床結(jié)果[33]。目前的聯(lián)合治療主要是化療藥、免疫檢查點(diǎn)抑制劑，細(xì)胞治療等的聯(lián)合使用。利用聯(lián)合治療來提高T細(xì)胞效應(yīng)、逆轉(zhuǎn)T細(xì)胞衰竭、增加T細(xì)胞浸潤、改善T細(xì)胞功能以及改善免疫抑制微環(huán)境[34]，提高對(duì)腫瘤的殺傷效果。

5.1 免疫療法聯(lián)合化學(xué)治療 化療通過促進(jìn)腫瘤抗原的釋放、抗原的呈現(xiàn)以及刺激免疫效應(yīng)來引發(fā)癌細(xì)胞死亡。腫瘤體積的減少不僅可能使免疫療法有更多的時(shí)間發(fā)揮作用，而且還可能降低出現(xiàn)耐藥性克隆的可能性。免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合化療已成功地用于非小細(xì)胞肺癌、小細(xì)胞肺癌，和三陰性乳腺癌?；熕幬锶缱仙纪榭梢栽鰪?qiáng)Toll樣受體的活性和促進(jìn)樹突狀細(xì)胞的活化。單藥紫杉烷類藥物已被用作三陰性乳腺癌的一線治療藥物。在三陰性乳腺癌患者中，PDL1主要在免疫細(xì)胞中表達(dá)，而不是在腫瘤細(xì)胞中。選擇性靶向PDL1的免疫檢查點(diǎn)抑制劑阿替利珠單抗，已被用于抑制腫瘤免疫反應(yīng)。阿替利珠單抗聯(lián)合化療藥紫杉醇的安全性和活性已經(jīng)在三陰性乳腺癌的Ⅰ期研究中得到證實(shí)。阿替利珠單抗聯(lián)合一線化療(卡鉑/順鉑+依托泊苷)可顯著改善廣泛性小細(xì)胞肺癌患者的無進(jìn)展生存期(PFS)和總生存期(OS)。目前種種研究結(jié)果證明免疫檢查點(diǎn)抑制和化學(xué)治療的聯(lián)合使用在臨床上是有益和可行的[35]。

5.2 免疫治療聯(lián)合放射治療 輻射可以通過釋放腫瘤抗原、誘導(dǎo)Ⅰ型干擾素以及調(diào)節(jié)免疫抑制腫瘤微環(huán)境的方式來增強(qiáng)免疫力。早期有結(jié)果顯示，放射治療和CTLA-4抑制劑聯(lián)合使用在非小細(xì)胞肺癌的治療中可誘導(dǎo)全身抗腫瘤作用，放療后血清干擾素β水平明顯升高。PD1/PDL1抑制劑聯(lián)合放射療法治療晚期NSCLC可以改善OS、PFS和腫瘤響應(yīng)率[36]。

5.3 溶瘤病毒聯(lián)合免疫檢查點(diǎn)抑制 溶瘤病毒不僅通過溶瘤來發(fā)揮抗腫瘤作用，還可以激活抗腫瘤免疫[37]。T-VEC是一種改良的單純皰疹病毒，用于治療不能切除的復(fù)發(fā)性皮膚、皮下和結(jié)節(jié)性黑色素瘤[38]。當(dāng)T-VEC與CTLA-4抑制劑ipilimumab聯(lián)合應(yīng)用時(shí)，有效率顯著提高，聯(lián)合應(yīng)用組為39%，而ipilimumab 單藥組為18%。在4T1原位移植瘤中，溶瘤病毒與抗PD1和抗CTLA-4聯(lián)合治療可明顯抑制腫瘤的生長和肺轉(zhuǎn)移[39]。

5.4 雙重免疫檢查點(diǎn)聯(lián)合治療 研究表明PD1和CTLA-4抑制劑的聯(lián)合使用可以增加黑色素瘤、MSI-H的持續(xù)反應(yīng)[40]。在一項(xiàng)三期臨床試驗(yàn)中，使用nivolumab 聯(lián)合 ipilimumab 治療的晚期黑色素瘤患者的緩解率高達(dá)57%，而單獨(dú)使用ipilimumab或 nivolumab治療的患者緩解率只有19%和44%，這一結(jié)果也為在其他幾種腫瘤類型中探索這種聯(lián)合療法提供了動(dòng)力[41]。

PD1/PDL1抑制劑與其他抑制分子的聯(lián)合使用也在積極的研究中，如LAG3、TIM-3、VISTA和TIGIT抑制劑等。有臨床實(shí)驗(yàn)報(bào)道稱添加抗TIGIT 藥物tiragolumab和抗PDL1藥物atezolizumab聯(lián)合使用可以提高非小細(xì)胞肺癌PDL1陽性患者的療效，然而，這種療效僅限于PDL1高(腫瘤比例積分≥50%)的患者[42]。

5.5 疫苗與免疫檢查點(diǎn)聯(lián)合使用 將疫苗與檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合使用，可以增強(qiáng)機(jī)體的免疫原性，克服免疫抑制性腫瘤微環(huán)境，增加腫瘤特異性T細(xì)胞反應(yīng)，從而增強(qiáng)免疫應(yīng)答水平。另外，檢查點(diǎn)抑制劑和針對(duì)免疫細(xì)胞和腫瘤微環(huán)境的其他調(diào)節(jié)因子的聯(lián)合策略也正在開發(fā)中[43]。

5.6 聯(lián)合抗血管生成藥物 抗血管生成藥物可以使現(xiàn)有的腫瘤血管退化，切斷腫瘤細(xì)胞生長所需氧氣及其他營養(yǎng)物質(zhì)，降低腫瘤組織間壓，提高免疫治療藥物向腫瘤組織內(nèi)的傳送效率，抑制腫瘤新生血管生成，從而持續(xù)抑制腫瘤細(xì)胞的生長和轉(zhuǎn)移，提高治療效果。貝伐珠單抗(Bevacizumab)是可廣泛用于晚期癌癥治療的首個(gè)抗血管生成藥物，抗PDL1單抗聯(lián)合Bevacizumab治療在第一期到第三期的研究中顯示了協(xié)同作用和積極的結(jié)果，特別是已知高血管內(nèi)皮生長因子水平在腫瘤生長中起重要作用的情況下[44]。免疫治療與抗血管生成藥物聯(lián)合使用能改善惡劣的腫瘤微環(huán)境，促進(jìn)腫瘤血管正常化，提升組織灌注和免疫細(xì)胞對(duì)腫瘤的浸潤，大大提升免疫治療的效果[45]，具有廣闊的臨床應(yīng)用前景。

綜上所述，腫瘤的免疫療法從一開始的細(xì)胞因子治療發(fā)展到現(xiàn)在的免疫檢查點(diǎn)治療、細(xì)胞治療等，已經(jīng)在臨床應(yīng)用中取得了重大的突破和進(jìn)展，但在免疫耐藥方面仍面臨阻礙，目前主要通過聯(lián)合治療來應(yīng)對(duì)這一挑戰(zhàn)。相信隨著腫瘤免疫治療機(jī)制的不斷研究深入，腫瘤免疫治療這一策略將取得更大的進(jìn)展。