14例副腫瘤性周?chē)窠?jīng)病臨床特征分析

劉 舉，潘佳麗，楊曉艷，魏芷樺，陳 敏，劉洪波 (鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，河南 鄭州 450052)

副腫瘤性神經(jīng)綜合征(paraneoplastic neurological syndrome，PNS)是一種惡性腫瘤相關(guān)的免疫介導(dǎo)的神經(jīng)系統(tǒng)疾病[1]。經(jīng)典PNS包括腦脊髓炎、邊緣性腦炎、亞急性小腦變性、感覺(jué)神經(jīng)病、慢性腸梗阻、Lambert-Eaton肌無(wú)力綜合征等[2]。其中，感覺(jué)神經(jīng)病為副腫瘤性周?chē)窠?jīng)病(paraneoplastic peripheral neuropathy，PPN)最常見(jiàn)的類(lèi)型[3]。PPN診斷需要合理排除感染、代謝、中毒、退行性、轉(zhuǎn)移性、醫(yī)源性、自身免疫性疾病等其他非副腫瘤性原因，而上述大多數(shù)疾病比PNS更為常見(jiàn)。最近的一項(xiàng)流行病學(xué)研究顯示約300例惡性腫瘤患者中才有1例出現(xiàn)PNS[4]。因而，在對(duì)PPN診斷過(guò)程中易出現(xiàn)一些漏診、誤診、過(guò)度診斷等情況，導(dǎo)致治療不當(dāng)。此外，由于不斷發(fā)現(xiàn)新的PNS抗體以及不斷明確抗體腫瘤關(guān)聯(lián)程度，促使PNS診斷標(biāo)準(zhǔn)得以更新。本文基于2021年最新的PNS診斷標(biāo)準(zhǔn)，回顧性分析PPN患者的臨床資料，探討其臨床特征以指導(dǎo)臨床診療。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象納入鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院2015年1月至2021年6月收治的PPN患者。入組標(biāo)準(zhǔn)：1)符合2021年P(guān)NS診斷標(biāo)準(zhǔn)(表1)[2]；2)以周?chē)窠?jīng)病變?yōu)橹饕憩F(xiàn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：1)其他臨床表型PNS患者；2)感染、代謝、中毒等其他病因所致周?chē)窠?jīng)病變；3)臨床資料記錄不完整者。2021年診斷標(biāo)準(zhǔn)基于PNS-Care評(píng)分系統(tǒng)，提出了3個(gè)診斷水平(確診、很可能和可能PNS)，綜合考慮了高或中風(fēng)險(xiǎn)臨床表型、高或中風(fēng)險(xiǎn)抗體和惡性腫瘤3個(gè)層面[2]。

表1 PNS診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2 研究方法詳細(xì)記錄納入患者性別、發(fā)病年齡、臨床表現(xiàn)、PNS抗體、合并腫瘤、肌電圖、腦脊液、風(fēng)濕免疫等檢查結(jié)果。

2 結(jié)果

2.1 診斷分層共納入14例PPN患者， 5例為高風(fēng)險(xiǎn)臨床表型(3分)，9例為中風(fēng)險(xiǎn)表型(2分)，均存在高風(fēng)險(xiǎn)抗體(3分)，8例合并惡性腫瘤(4分)。因而，8例診斷為確診PNS(2例10分，6例9分)，3例診斷為很可能的PNS(6分)，3例診斷為可能的PNS(5分)。見(jiàn)表2。

2.2 一般情況男9例，女5例，發(fā)病年齡37～71(55.9±11.3)歲，發(fā)病至確診時(shí)間1～24(7.0±8.0)個(gè)月，病程4～76(41.4±20.8)個(gè)月。見(jiàn)表2。

2.3 主要臨床癥狀及表型5例為感覺(jué)神經(jīng)病，9例為感覺(jué)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)病，均亞急性或慢性起病。9例表現(xiàn)為四肢麻木無(wú)力，3例表現(xiàn)為四肢麻木，2例表現(xiàn)為雙下肢麻木，5例出現(xiàn)軀干或肢體疼痛，2例出現(xiàn)言語(yǔ)不清、吞咽困難、聲音嘶啞等延髓麻痹癥狀，1例伴便秘、尿頻自主神經(jīng)癥狀。見(jiàn)表2。

2.4 血清PNS抗體篩查5例抗Hu抗體陽(yáng)性，1例抗Hu、GD1a及GM2抗體多重陽(yáng)性，1例抗Hu、CV2(CRMP5)抗體雙陽(yáng)性，1例抗Hu、SOX1抗體雙陽(yáng)性，3例抗Amphiphsin抗體陽(yáng)性，2例抗Yo(PCA1)陽(yáng)性，1例抗CV2(CRMP5)陽(yáng)性。見(jiàn)表2。

2.5 合并腫瘤情況活檢證實(shí)，病例1、2、3、4、7等5例于周?chē)窠?jīng)病診治過(guò)程中發(fā)現(xiàn)小細(xì)胞肺癌(small cell lung cancer，SCLC)，病例6因下腹部包塊查出SCLC并腹腔轉(zhuǎn)移，同時(shí)伴有肢體麻木無(wú)力，病例5于3 a前發(fā)現(xiàn)B淋巴母細(xì)胞淋巴瘤，2 a前行造血干細(xì)胞移植術(shù)；病例8于2 a前發(fā)現(xiàn)乳腺癌，并行手術(shù)治療。余6例中，5例隨訪時(shí)間27～71個(gè)月，未發(fā)現(xiàn)腫瘤，1例失訪。見(jiàn)表2。

表2 14例PPN患者的臨床特征

2.6 神經(jīng)電生理學(xué)檢查情況肌電圖示：5例為感覺(jué)神經(jīng)病變，9例為感覺(jué)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)病變；8例以軸突損害為主，6例以脫髓鞘病變?yōu)橹鳌?/p>

2.7 實(shí)驗(yàn)室檢查及腦脊液檢查情況腦脊液白細(xì)胞數(shù)為(4.3±4.6)×106個(gè)/L，蛋白量為(627.8±204.1)mg/L，病例8腦脊液OB陽(yáng)性(Ⅱ型)。病例1神經(jīng)元特異性烯醇化酶32.8 μg/L，抗核抗體(ANA)1：320；病例4 ANA 1：100；病例5 ANA 1：320，抗Ro52抗體強(qiáng)陽(yáng)性，抗中性粒細(xì)胞細(xì)胞質(zhì)抗體弱陽(yáng)性；其余患者腫瘤標(biāo)志物、結(jié)締組織病全套、免疫固定電泳、糖化血紅蛋白、甲狀腺功能等檢查均未見(jiàn)明顯異常。

2.8 治療和預(yù)后8例明確合并腫瘤者：6例接受化療，1例免疫抑制治療，1例激素沖擊治療，其中病例1、2、3、4、6、7接受了化療，病例5給予免疫抑制治療，病例8給予激素沖擊治療，且均給予營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)及對(duì)癥治療。經(jīng)治療后，病例1、2分別于發(fā)病4 a和2 a后死于SCLC，病例3失訪，病例5經(jīng)營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)對(duì)癥治療及病例6經(jīng)化療后肢體麻木無(wú)力癥狀明顯緩解，病例4經(jīng)化療后癥狀無(wú)緩解，目前需推車(chē)才能行走，病例7肢體麻木無(wú)力加重，且出現(xiàn)了腦轉(zhuǎn)移。6例未明確合并腫瘤者：均給予營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)及對(duì)癥支持治療，病例10失訪，病例11、12、13基本恢復(fù)正?；虬Y狀明顯緩解，病例9因球麻痹癥狀，營(yíng)養(yǎng)不良，病情逐漸加重死亡，病例14肢體麻木無(wú)力癥狀無(wú)緩解，且出現(xiàn)小腦萎縮和癡呆表現(xiàn)。14例患者中，2例失訪，3例死亡，4例無(wú)緩解或加重，5例緩解。

3 討論

既往研究[4]表明，PNS發(fā)病率為0.89/10萬(wàn)人年，有逐年上升趨勢(shì)，而PNS的患病率為4.37 / 10萬(wàn)，其中8%的PNS患者為PPN，次于邊緣性腦炎(31%)、小腦變性(28%)和腦脊髓炎(20%)。本研究納入患者依據(jù)2021年最新的PNS診斷標(biāo)準(zhǔn)診斷[2]。2004年國(guó)際專(zhuān)家小組曾確定了一套PNS診斷標(biāo)準(zhǔn)，并廣泛應(yīng)用于臨床和研究[5]。隨著PNS的研究進(jìn)展，既往診斷標(biāo)準(zhǔn)部分已經(jīng)過(guò)時(shí)，比如典型或不典型綜合征不合并腫瘤時(shí)特征性抗體陽(yáng)性即可確診，而2021年診斷標(biāo)準(zhǔn)中確診PNS(評(píng)分≥8)包括同時(shí)存在高或中風(fēng)險(xiǎn)表型、高或中風(fēng)險(xiǎn)抗體以及惡性腫瘤[2]。新標(biāo)準(zhǔn)使PNS診斷更加確定，為臨床及基礎(chǔ)研究提供更為可靠資料。

本研究納入PPN患者男性居多，中老年占絕大多數(shù)，最近的一項(xiàng)研究表明PNS中位年齡為68(26～90)歲[4]，兩者基本一致。也有文獻(xiàn)[6]報(bào)道抗Hu抗體陽(yáng)性PNS患者中75%為男性。本研究中感覺(jué)神經(jīng)病約占1/3，感覺(jué)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)病約占2/3，亞急性或慢性起病，可伴有顱神經(jīng)和自主神經(jīng)癥狀。感覺(jué)神經(jīng)病為PNS經(jīng)典副腫瘤綜合征或高風(fēng)險(xiǎn)表型，而感覺(jué)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)病類(lèi)型為非經(jīng)典綜合征或中風(fēng)險(xiǎn)表型[2, 5]。PPN以感覺(jué)神經(jīng)病最為常見(jiàn)，是指由背根神經(jīng)節(jié)感覺(jué)神經(jīng)元受累引起的一種表型，可伴有運(yùn)動(dòng)癥狀[7]。本研究中所有患者均存在感覺(jué)神經(jīng)損害，多數(shù)以軸突損害為主。感覺(jué)神經(jīng)病的診斷(不管病因如何)也需遵循一定標(biāo)準(zhǔn)[8]。有研究[9-10]表明，感覺(jué)神經(jīng)病肌電圖表現(xiàn)是感覺(jué)神經(jīng)動(dòng)作電位的嚴(yán)重和彌漫性改變、軸突損害為主或混合型軸突和脫髓鞘損害。此外，本研究中患者腦脊液常規(guī)基本正常，腦脊液蛋白量輕度增高，可呈現(xiàn)蛋白細(xì)胞分離現(xiàn)象，容易誤診為急性格林-巴利綜合癥或慢性炎癥性脫髓鞘性多發(fā)性神經(jīng)病，若療效不佳，需進(jìn)行PNS抗體篩查。

本研究中抗Hu抗體陽(yáng)性者最多，其次是抗Amphiphysin抗體、抗Yo抗體、抗CV2陽(yáng)性。既往研究[6, 11-12]表明，感覺(jué)神經(jīng)病最常見(jiàn)的是抗Hu抗體，其次是抗CV2和抗amphiphysin抗體?？笻u抗體被稱(chēng)為抗神經(jīng)核抗體1型(ANNA-1)，于1985年首次被描述，以2例患者的姓氏的首字母命名，2004年由Graus等[5]歸類(lèi)為PNS特征性抗體?？笻u抗體陽(yáng)性者以SCLC患者居多(>85%)[6]。本研究中8例惡性腫瘤患者均抗Hu抗體陽(yáng)性，6例患SCLC，1例患乳腺癌，1例患淋巴瘤?？笻u抗體的致病機(jī)制目前仍不清楚，通常被認(rèn)為不直接致病，T細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞免疫才是PNS致病機(jī)制[13]。

不同于抗Hu抗體，既往研究[9]表明抗CV2抗體可導(dǎo)致軸突和脫髓鞘混合型損害的感覺(jué)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)病，并且約50%抗CV2抗體陽(yáng)性者可出現(xiàn)小腦性共濟(jì)失調(diào)等表現(xiàn)。與之一致，病例14除了感覺(jué)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)病之外，還伴有進(jìn)展性小腦性共濟(jì)失調(diào)及認(rèn)知功能減退。此外，有研究[14]報(bào)道，抗Yo抗體見(jiàn)于感覺(jué)神經(jīng)病，抗Amphiphysin抗體可導(dǎo)致感覺(jué)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)病[15]，然而，本研究結(jié)果顯示抗Yo、Amphiphysin抗體可導(dǎo)致感覺(jué)神經(jīng)病或感覺(jué)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)病，需擴(kuò)大樣本量總結(jié)?？筧mphiphysin、Yo、 CV2抗體陽(yáng)性者隨訪2 a以上均未發(fā)現(xiàn)腫瘤，需繼續(xù)隨訪。

此外，3例患者出現(xiàn)多重抗神經(jīng)元抗體陽(yáng)性。病例7血清抗Hu抗體陽(yáng)性，同時(shí)抗GD1a、GM2抗體陽(yáng)性，腦脊液蛋白輕度增高，病程4月，表現(xiàn)為雙下肢持續(xù)性麻木疼痛，存在SCLC，臨床表型為高風(fēng)險(xiǎn)臨床綜合征，綜合考慮為確診PNS。神經(jīng)節(jié)苷脂抗體在PNS發(fā)病機(jī)制中的作用尚不明確，需進(jìn)一步闡明[16]。另外，1例抗Hu、CV2抗體陽(yáng)性，1例抗Hu、SOX1抗體陽(yáng)性。既往研究[17-18]表明聯(lián)合檢測(cè)血清腫瘤標(biāo)志物或非血清淀粉樣蛋白A聯(lián)合腫瘤標(biāo)志物檢測(cè)能顯著提高肺癌輔助診斷的敏感性和陽(yáng)性率，同樣，以上3例多重抗體陽(yáng)性患者均合并惡性腫瘤(SCLC或乳腺癌)，提示多種抗體并存對(duì)腫瘤的預(yù)警監(jiān)測(cè)、早期發(fā)現(xiàn)意義重大，涉及的病理機(jī)制也更加復(fù)雜。

納入患者8例合并惡性腫瘤，以SCLC為主，其余6例隨訪2 a以上均未發(fā)現(xiàn)腫瘤。有研究[4]表明PNS最常見(jiàn)的原發(fā)性腫瘤是SCLC(17%)和乳腺癌(16%)，其次是淋巴瘤(12%)。本研究結(jié)果提示PPN中合并SCLC比例較PNS要更高一些。PNS的癥狀通常出現(xiàn)在發(fā)現(xiàn)惡性腫瘤之前。惡性腫瘤是最新診斷標(biāo)準(zhǔn)確診PNS的必要條件，不合并惡性腫瘤者僅診斷為可能或很可能，非確診PPN有助于腫瘤早期診斷和治療，是降低死亡率和復(fù)發(fā)率的關(guān)鍵所在。

在治療方面，有研究[19]報(bào)道，感覺(jué)神經(jīng)病的治療窗口期不超過(guò)2～3個(gè)月。一些研究[20]嘗試了免疫調(diào)節(jié)或免疫抑制劑治療，包括大劑量激素沖擊治療、血漿置換、環(huán)磷酰胺、利妥昔單抗等。其中一些研究表明輕微改善或穩(wěn)定，但總體而言，無(wú)肯定結(jié)論，只提供Ⅳ類(lèi)證據(jù)[21]。一項(xiàng)大樣本抗hu抗體陽(yáng)性患者的回顧性研究[6]表明，腫瘤早期治療是唯一與神經(jīng)功能穩(wěn)定顯著相關(guān)的因素。此外，神經(jīng)病理性疼痛等對(duì)癥治療不可忽視[22]。

總之，由于惡性腫瘤和周?chē)窠?jīng)病變均比較常見(jiàn)，兩者可能在很多患者偶然并存，PNS抗體非PNS充分條件，在臨床實(shí)踐或科研中，需要采用更為嚴(yán)格的2021年P(guān)NS診斷標(biāo)準(zhǔn)。本研究中PPN患者表現(xiàn)為感覺(jué)神經(jīng)病或感覺(jué)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)病，以抗Hu抗體陽(yáng)性者和SCLC最多見(jiàn)，可采用免疫抑制劑治療，早期治療原發(fā)腫瘤，少數(shù)可緩解癥狀，但總體預(yù)后不佳。