阿帕替尼聯(lián)合替吉奧治療老年晚期胃癌的近期療效及對(duì)血清腫瘤標(biāo)志物水平的影響

侯依辰，張 璇，侯良寶 (.山東第一醫(yī)科大學(xué)，山東 濟(jì)南 507；.新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院康復(fù)科，河南 新鄉(xiāng) 4500，.河南省榮軍醫(yī)院腫瘤科，河南 新鄉(xiāng) 4500)

胃癌是目前世界上最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，疾病早期進(jìn)展緩慢、多數(shù)患者缺乏典型癥狀，確診時(shí)已發(fā)展至晚期，此時(shí)已無(wú)法采取手術(shù)根治[1]。每年新發(fā)1 407 000例被診斷為胃癌，死亡112 300例，其中35%發(fā)生在中國(guó)[2]，大部分患者確診時(shí)即為進(jìn)展期，伴有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的胃癌患者預(yù)后很差。化療是目前最常用的治療手段，但療效有限，患者的中位總生存時(shí)間僅為9～11個(gè)月[3]，目前替吉奧是常見(jiàn)的化療藥物，且為口服，方便患者用藥。阿帕替尼是一種抗血管生成的小分子靶向藥而且口服制劑，對(duì)延長(zhǎng)老年晚期胃癌患者生存有較好的臨床療效[4]，并具有較高的可行性。本研究通過(guò)采用阿帕替尼聯(lián)合替吉奧治療老年晚期胃癌患者，旨在探究聯(lián)合治療效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取河南省榮軍醫(yī)院2017年1月至2018年10月收治的92例老年晚期胃癌患者，均經(jīng)計(jì)算機(jī)斷層掃描及胃鏡檢查確診為晚期胃癌，按照隨機(jī)抽樣的方式分為觀察組和對(duì)照組，每組46例。對(duì)照組：男25例，女21例；年齡65～84(75.3±5.28)歲。觀察組：男27例，女19例；年齡66～85(76.1±4.31)歲。2組患者均簽訂知情同意書(shū)。2組患者的年齡、性別、病灶等基礎(chǔ)資料比較差異無(wú)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 方法對(duì)照組給予替吉奧膠囊(山東新時(shí)代藥業(yè)有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)H20080802)，單藥治療，口服，每天2次，每次40～60 mg，早、晚飯后各口服l次,連續(xù)用藥2周，停藥2周，4周為1個(gè)周期。觀察組在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上加用阿帕替尼(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)H20140103)治療，口服，每天1次，每次500 mg，4周為1個(gè)周期。2組在用藥的同時(shí)給予抑酸，保護(hù)肝、腎功能、胃黏膜功能和止吐等對(duì)癥支持治療?；?個(gè)周期后評(píng)價(jià)療效。

1.3 近期療效評(píng)價(jià)采用實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)RECIST 1.1進(jìn)行近期療效評(píng)定，分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、疾病穩(wěn)定(SD)以及疾病進(jìn)展(PD)，并以CR+PR計(jì)算有效率[5]。不良反應(yīng)依據(jù)WHO制定的不良反應(yīng)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)[5],包括白細(xì)胞減少、血小板減少、惡心嘔吐、腹瀉、乏力、高血壓、蛋白尿、口腔黏膜炎和手足綜合征等。

1.4 血清腫瘤標(biāo)志物檢測(cè)2組患者在分別治療前與2個(gè)周期化療結(jié)束后抽取空腹靜脈血4 mL，通過(guò)電化學(xué)發(fā)光免疫法檢測(cè)血清糖類抗原199(carbohydrate antigen 199，CA199)、CA125、癌胚抗原(carcinoembryonic antigen，CEA)，試劑盒購(gòu)自美國(guó)Roche公司。

2 結(jié)果

2.1 2組患者近期療效比較觀察組患者中，CR 11例、PR 17例、SD 14例、PD 4例，治療有效率為60.87%(28/46)；對(duì)照組患者中，CR 6例、PR 11例、SD 19例、PD 10例，36.96%(17/46)；觀察組治療有效率顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.356，P=0.022)。

2.2 2組患者治療前后血清腫瘤標(biāo)志物水平比較治療前，觀察組血清糖類抗原199(CA199)、CA125、癌胚抗原水平分別為(58.68±8.89)mg/L、(57.67±8.34)mg/L、(81.12±8.23)mg/L，對(duì)照組分別為(59.88±9.73)mg/L、(56.72± 6.83)mg/L、(80.56±7.43)mg/L，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=0.212，P=0.084；t=0.248，P=0.075；t=0.645，P=0.061)。治療后，觀察組血清糖類抗原199(CA199)、CA125、癌胚抗原水平分別為(18.49±7.29)mg/L、(11.82±7.51)mg/L、(11.92±6.89)mg/L，均低于對(duì)照組的(35.14±8.97)mg/L、(29.05±6.17)mg/L、(31.64±6.88)mg/L，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=4.125，P=0.039；t=5.028，P=0.036；t=4.324，P=0.038)。

2.3 2組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較觀察組患者的白細(xì)胞減少、血小板減少、腹瀉、惡心嘔吐和乏力分別為30例(65.21%)、10例(21.74%)、15例(32.61%)、18例(39.13%)、20例(43.48%)，對(duì)照組分別為26例(56.52%)、9例(19.57%)、13例(28.26%)、20例(43.48%)、18例(39.13%)，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.414，P=0.138；χ2=0.295，P=0.178；χ2=0.059，P=0.378；χ2=0.046，P=0.452；χ2=0.048，P=0.432)。觀察組患者的高血壓、蛋白尿、口腔黏膜炎和手足綜合征分別為10例(21.74%)、9例(19.57%)、12例(26.09%)、9例(19.57%)，對(duì)照組分別為1例(2.17%)、1例(2.17%)、2例(4.35%)、1例(2.17%)，觀察組發(fā)生率均高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=6.615，P=0.019；χ2=5.493，P=0.034；χ2=6.825，P=0.009；χ2=5.494，P=0.033)。所有不良反應(yīng)經(jīng)對(duì)癥處理后緩解或停藥后緩解，未影響治療的順利進(jìn)行。

3 討論

對(duì)于晚期胃癌患者，化療可以延長(zhǎng)其生存時(shí)間，但其中位生存時(shí)間仍然難以突破12個(gè)月[5-6]，分子靶向治療給胃癌患者帶來(lái)了新的希望，目前研究較多的靶向腫瘤信號(hào)通路包括表皮生因子受體、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子、c-MET基因、絲氨酸-蘇氨酸激酶等信號(hào)通路，抑制腫瘤信號(hào)通路關(guān)鍵蛋白可能成為提高藥物治療效果的途徑[7-8]。老年晚期胃癌患者，免疫力低，心功能和肝、腎功能代謝差，化療后不良反應(yīng)發(fā)生率和嚴(yán)重程度增加，無(wú)法承受聯(lián)合化療，多給予單藥化療、靶向治療[9]。

替吉奧由替加氟、吉美嘧啶及奧替拉西鉀等構(gòu)成的復(fù)合制劑，是新一代氟尿嘧啶類口服藥物，相較于氟尿嘧啶，其具有長(zhǎng)時(shí)間維持較高血藥濃度、提高抗腫瘤活性，降低不良反應(yīng)，給藥途徑簡(jiǎn)單方便等優(yōu)點(diǎn)[10]，能夠促使腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生直接毒性作用，抑制細(xì)胞復(fù)制，并可抑制新生血管生成，進(jìn)而減緩腫瘤進(jìn)展[11]。阿帕替尼作為抗血管生成的新藥，其本身是一種口服的選擇性抑制血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體-2的小分子酪氨酸激酶抑制劑，其主要作用機(jī)制是競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合該受體胞內(nèi)酪氨酸激酶活性，阻斷血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子結(jié)合后的信號(hào)傳導(dǎo)，從而強(qiáng)效抑制腫瘤血管生成[12]。此外，阿帕替尼對(duì)血小板生成因子受體和c-kit存在抑制效應(yīng)，本身也具有抗腫瘤作用[13]。阿帕替尼應(yīng)用于老年胃癌晚期患者的治療過(guò)程中效果明顯[14]。在本研究中，采用阿帕替尼聯(lián)合替吉奧具有靶向藥物和化療藥物的協(xié)同作用，且觀察組患者化療后的有效率明顯高于對(duì)照組，觀察組患者的血清CEA、CA125、CA199水平均明顯低于對(duì)照組，這與有關(guān)研究[15]結(jié)果相似；觀察組高血壓、蛋白尿、口腔黏膜炎和手足綜合征發(fā)生率均高于對(duì)照組，但2組所有不良反應(yīng)均經(jīng)對(duì)癥處理后或停藥后緩解，并未出現(xiàn)終止阿帕替尼治療的患者。但由于其不良反應(yīng)較多、故在臨床應(yīng)用時(shí)應(yīng)慎重選擇[16-17]。

綜上所述，阿帕替尼聯(lián)合替吉奧化療治療老年晚期胃癌患者近期療效較好，明顯降低腫瘤的臨床分期，同時(shí)可降低血清CEA、CA125、CA199水平，從而抑制腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移及增殖，同時(shí)并不顯著增加治療風(fēng)險(xiǎn)，能改善患者的生活質(zhì)量。本研究由于納入病例數(shù)較少，且為回顧性分析，后續(xù)仍需擴(kuò)大樣本量的前瞻性研究進(jìn)行驗(yàn)證。