卡瑞利珠單抗聯(lián)合化療一線治療晚期食管鱗癌的療效和安全性分析

許孟麗，孟祥瑞，路 遙，楊媛媛，王 峰 (鄭州大學第一附屬醫(yī)院腫瘤科，河南 鄭州 450052)

中國食管癌發(fā)病率在全球范圍內(nèi)屬較高水平，根據(jù)WHO統(tǒng)計數(shù)據(jù)，我國食管癌年新發(fā)病例為32.4萬人次，大約占到全球的一半[1]。因早期食管癌癥狀常不明顯，導致近75%的患者確診時已發(fā)展為晚期或伴有遠處轉(zhuǎn)移。晚期食管癌預后較差，總體5 a生存率不足30%[2]。與歐美國家食管腺癌居多不同，我國食管癌患者90%為食管鱗癌[3]。進展期食管鱗癌的治療手段包括手術(shù)、放療和化療，整體療效已達平臺，尤其在以化療為主的藥物治療和全身治療方面，多年來療效一直無顯著提高[4]。對于復發(fā)或晚期轉(zhuǎn)移性食管鱗癌，一線化療的客觀緩解率(objective response rate，ORR)為30%～50%，中位疾病無進展生存期(progression-free survival，PFS)為4～6個月，中位總生存期(overall survival，OS)為9～12個月[5]。

KEYNOTE-181研究[6]的數(shù)據(jù)顯示，帕博利珠單抗單藥二線治療程序性細胞死亡配體-1(programmed cell death-Ligand 1，PD-L1)陽性晚期或轉(zhuǎn)移性食管癌以及食管胃交界部腺癌患者，可以顯著延長患者的OS。在后續(xù)的ESCORT研究[7]、ATTRACTION-03研究[8]及美國臨床腫瘤學會年會上公布的RATIONALE-302研究[9]中都看到了類似的研究結(jié)果。自此，免疫治療成為食管鱗癌患者標準二線治療方案。

如何能將免疫治療帶來的治療優(yōu)勢前移，成為近年來的重要研究方向。2021年KEYNOTE-590[10]、ESCORT-1st[11]等研究重磅數(shù)據(jù)相繼公布，均證明免疫聯(lián)合化療相較單純化療帶來了可喜的生存獲益，中位PFS從單純化療的5.5～5.8個月增加到5.8～7.2個月，中位OS從單純化療的9.8～12.5個月更是增加到12.6～17個月。ESCORT-1st研究中72.1%的ORR同樣讓人驚喜，此項研究試驗組采用了卡瑞利珠單抗聯(lián)合化療的方案，結(jié)果顯示，15.3個月的中位OS、6.9個月的中位PFS以及72.1%的ORR均較單純化療組明顯受益?？ㄈ鹄閱慰孤?lián)合化療有望成為晚期食管鱗癌一線治療的新方案。本文通過回顧性分析探討卡瑞利珠單抗聯(lián)合化療一線治療晚期食管鱗癌的療效和安全性，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料收集鄭州大學第一附屬醫(yī)院2019年6月至2021年6月收治的43例晚期食管鱗癌患者的臨床資料。

納入標準：1)年齡18～75歲；2)胃鏡病理學診斷食管鱗癌;3)有不切除的局部晚期或復發(fā)性疾病，或有遠處轉(zhuǎn)移性疾??；4)既往未接受過針對晚期或轉(zhuǎn)移性食管鱗癌的系統(tǒng)性治療;5)有符合RECIST 1.1標準的可測量病灶;6)美國東部腫瘤協(xié)作組(Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG)評分0～1分；7)預計生存期>3個月。排除標準：1)既往接受過程序性死亡因子-1(programmed cell death protein 1，PD-1)/PD-L1抗體、CTLA-4抗體，或其他針對PD-1/PD-L1抑制劑的治療；2)既往接受過化療;3)存在嚴重或不能控制的全身性疾病；4)有活躍的自身免疫性疾病;5)有充血性心力衰竭、心肌梗死病史；6)存在腦轉(zhuǎn)移及活動性周圍神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移;7)臨床資料缺失。

1.2 治療方法所有患者均采用卡瑞利珠單抗聯(lián)合化療?？ㄈ鹄閱慰梗?00 mg/次，聯(lián)合化療每3周重復；維持治療每2周重復?；煵捎米仙即?白蛋白結(jié)合型)聯(lián)合奈達鉑方案: 紫杉醇(白蛋白結(jié)合型)175 mg/m2，靜脈滴注30 min,第1天；奈達鉑:75 mg/m2，靜脈滴注2 h，第1天；每3周重復?；熕幬飫┝靠筛鶕?jù)患者的耐受情況調(diào)整。

1.3 療效評價所有患者每6周行增強計算機斷層掃描或磁共振成像評價療效。根據(jù)實體瘤療效評價標準RECIST 1.1，近期療效分為完全緩解(complete response，CR)、部分緩解(partial response，PR)、穩(wěn)定(stable response,SD)、進展(progressive disease，PD)，以CR+PR計算ORR，以CR+PR+SD計算疾病控制率(disease control rate，DCR)，主要研究終點為ORR，次要研究終點為DCR。PFS、OS自確診首日開始計算，PFS截至腫瘤復發(fā)、進展、死亡或末次隨訪時間，OS截至死亡或末次隨訪時間。

1.4 統(tǒng)計學處理采用SPSS 26.0進行統(tǒng)計學分析；計數(shù)資料用百分數(shù)表示，比較用χ2檢驗；生存分析用Kaplan-Meier法和log rank檢驗；用受試者工作特征(receiver operating characteristic，ROC)曲線確定截斷值；檢驗水準α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 基線數(shù)據(jù)入組43例晚期食管鱗癌患者的年齡39～70歲，中位年齡59歲，其中<65歲26例(60.4%)、≥65歲17例(39.6%)；男34例(77.2%)，女9例(20.4%)；ECOG評分0分13例(30.2%)，1分30例(69.8%)；高分化12例(27.9%)，中分化15例(34.9%)，低分化17例(37.2)；局部復發(fā)5例(11.6%)，遠處轉(zhuǎn)移37例(86.0%)，局部復發(fā)和遠處轉(zhuǎn)移1例(2.4%)；肺轉(zhuǎn)移6例(14.0%)，肝轉(zhuǎn)移4例(9.3%)，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移31例(72.1%)，其他部位轉(zhuǎn)移1例(2.3%)；轉(zhuǎn)移器官數(shù)量≤1個28例(65.1%)，轉(zhuǎn)移器官數(shù)量≥2個15例(34.9%)；PD-L1陽性聯(lián)合評分<1分23例(53.5%)，≥1分20例(46.5%)。

2.2 近期療效43例患者中，CR 4例(9.3%)，PR 26例(60.4%)，SD 9例(20.9%)，PD 4例(9.3%)，ORR為69.8%(30/43)，DCR為90.7%(39/43)。PD-L1陽性聯(lián)合評分<1分的23例患者中，CR 2例(8.6%)、PR 13例(56.6%)、SD 6例(26.2%)、PD 2例(8.6%)，ORR為65.2%，DCR為91.3%；PD-L1陽性聯(lián)合評分≥1分的20例患者中，CR 2例(10.0%)、PR 13例(65.0%)、SD 3例(15.0%)、PD 2例(10.0%)，ORR為75.0%，DCR為90.0%；兩者的ORR、DCR比較差異均無統(tǒng)計學意義(χ2=3.164，P=0.757；χ2=2.894，P=0.883)。

2.3 生存分析43例患者中位PFS為6.9個月(95%CI：6.3～7.5),中位OS為14.5個月(95%CI：11.4～17.6)(圖1)。PD-L1陽性聯(lián)合評分<1分和≥1分患者中位PFS和OS比較差異均無統(tǒng)計學意義(6.9、6.7個月，HR=0.775,95%CI：0.350～1.628，P=0.470)；15.2、13.0個月，HR=0.684,95%CI：0.320～1.462,P=0.684)。采用ROC曲線確定患者基線、3周、6周的中性粒細胞與淋巴細胞比值(neutrophil to lymphocyte ratio，NLR)截斷值分別為2.35，3.38和3.63，據(jù)此分為低NLR組和高NLR組。基線低NLR組中位PFS長于基線高NLR組(10.8、6.7個月，HR=2.539，95%CI：1.004～6.416，P=0.041)；2組中位OS比較差異無統(tǒng)計學意義(10.3、14.5個月，HR=1.251,95%CI：0.545～2.870,P=0.597)。3周低NLR組和3周高NLR組中位PFS和OS比較差異均無統(tǒng)計學意義(6.9、6.9個月，HR=1.516,95%CI：0.550～4.179,P=0.415；15.0、11.5個月，HR=1.501，95%CI：0.563～4.002,P=0.413)。6周低NLR組中位PFS長于6周高NLR組(6.9、6.4個月，HR=0.393，95%CI：0.156～0.992，P=0.040)；2組中位OS比較差異無統(tǒng)計學意義(12.0、15.2個月，HR=0.436,95%CI：0.183～1.039,P=0.054)。

圖1 43例患者的PFS、OS生存曲線

2.4 不良反應43例患者中，共有40例(93.0%)患者發(fā)生不良反應，其中40例(93.0%)發(fā)生治療相關不良反應、35例(81.4%)發(fā)生免疫相關不良反應。最常見的治療相關不良反應為脫發(fā)、貧血、白細胞減少、中性粒細胞減少、外周神經(jīng)病變、惡心等。最常見的免疫相關不良反應為反應性毛細血管增生癥、甲狀腺功能減退等。無因不良反應而終止治療和治療相關性死亡患者。見表1。

表1 43例患者不良反應發(fā)生情況 n(%)

3 討論

食管鱗癌是一種具有高腫瘤突變負擔的免疫原性腫瘤[12]，25%～40%的患者過表達PD-L1[13]。其受體PD-1屬于CD28超家族成員，是一種必不可少的免疫抑制分子[14]。在腫瘤微環(huán)境中，腫瘤細胞和腫瘤相關抗原呈遞細胞表達PD-L1[15]，與PD-1結(jié)合后促進下游的T細胞受體/CD3復合體和Zeta鏈相關的蛋白激酶70發(fā)生去磷酸化，進而抑制磷脂酰肌醇3激酶等的活化，抑制下游通路中間變性淋巴瘤激酶、細胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶等的激活[16]，從而進一步誘導CD8+T細胞和CD4+T細胞處于失活狀態(tài)，抑制相關細胞因子分泌和T細胞增殖，起到免疫負調(diào)控作用。阻斷PD-1和PD-L1的相互作用可以恢復T細胞的活性，增強免疫應答[17]。因此，通過PD-1或PD-L1抑制劑阻斷PD-1途徑可能是治療食管癌的可行方法。

KEYNOTE-028研究[18]和KEYNOTE-180研究[19]均證實帕博利珠單抗單藥三線治療食管鱗癌OS顯著獲益。鑒于此，開展了一系列PD-1抑制劑單藥二線治療晚期食管鱗癌的研究。KEYNOTE-181研究[6]證實，在PD-L1陽性聯(lián)合評分≥10分的患者中，帕博利珠單抗組的中位OS對比化療延長了2.6個月(9.3、6.7個月)；在食管鱗癌患者中，帕博利珠單抗組較化療組中位OS提高了1.1個月(8.2、7.1個月,HR=0.78，P<0.010)。另外，ATTRACTION-3研究[8]表明納武利尤單抗二線治療晚期食管鱗癌對比化療具有更優(yōu)的中位OS(10.9、8.4個月)，而且與PD-L1表達無關。ESCORT研究[7]進一步證實，卡瑞利珠單抗組對比化療組延長了2.1個月的中位OS(8.3、6.2個月，HR=0.71，P=0.001)，12個月OS率提高了11.4%(33.7%、22.3%)。以上研究均證實PD-1抑制劑作為食管鱗癌二線治療的有效性。

基于在二線及后線取得的突出成果，免疫治療向晚期食管癌一線推進。KEYNOTE-590研究[20]結(jié)果顯示，帕博利珠單抗聯(lián)合化療組食管鱗癌較單純化療組OS顯著獲益(12.6、9.8個月，P=0.001，HR=0.72，95%CI：0.60～0.88)，PD-L1陽性聯(lián)合評分≥10分的食管鱗癌在帕博利珠單抗聯(lián)合化療治療后OS獲益更加顯著(13.9、8.8個月，HR=0.57，95%CI：0.43～0.75，P<0.001)。

卡瑞利珠單抗是一種人源化、選擇性IgG4-κ單克隆抗PD-1抗體，對多種腫瘤具有抗腫瘤活性[21]。一項卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼和化療一線治療晚期食管鱗癌Ⅱ期臨床研究[22]結(jié)果顯示，29例患者的CR率16.7%(5/29)，PR率63.3%(19/29)，ORR為80.0%，DCR為96.7%，中位PFS為6.85個月，中位OS未觀察到。在隨后進行的ESCORT研究[7]和ESCORT-1st研究[11]中，卡瑞利珠單抗或聯(lián)合化療作為二線及一線治療晚期或轉(zhuǎn)移性ESCC患者的OS率和ORR均顯著高于單純化療。這說明卡瑞利珠單抗聯(lián)合細胞毒藥物治療顯示出令人鼓舞的抗腫瘤活性。

本文通過回顧性分析探討了卡瑞利珠單抗聯(lián)合化療一線治療晚期食管鱗癌的有效性和安全性。結(jié)果顯示，中位PFS為6.9個月，中位OS為14.5個月，ORR為69.8%，中位OS、ORR均未超過ESCORT-1st研究[12]的15.3個月和72.1%，中位PFS與ESCORT-1st研究持平，均為6.9個月。但其69.8%的ORR遠超過Keynote-590研究[20]的45.0%，6.9個月的中位PFS也超過Keynote-590研究的6.3個月。最令人驚喜的是其DCR高達90.7%，這在之前的研究中尚未有報道。

在針對生物標志物所做的探索性分析中，KEYNOTE系列研究如KEYNOTE-180[19]、181[6]、061[23]及062[24]研究均證實PD-L1陽性聯(lián)合評分越高，免疫治療的OS獲益越明顯。近幾年，NLR在免疫治療療效預測方面的價值也逐漸被肯定[25-27]。NLR通過簡單的血常規(guī)化驗獲得，避免了組織樣本不易獲得或妥善保存的局限性。本研究進行了PD-L1及NLR亞組的生存分析。在PD-L1亞組中，PD-L1陽性聯(lián)合評分≥1分患者的ORR、中位PFS、中位OS均較<1分患者有所提高，但尚未顯示出統(tǒng)計學差異，尚不能說明PD-L1表達與療效有關。這一發(fā)現(xiàn)與ESCORT-1st研究結(jié)果一致。在NLR亞組中，基線低NLR組中位PFS長于基線高NLR組，6周低NLR組中位PFS長于6周高NLR組，這說明基線及6周NLR可能影響食管癌一線免疫聯(lián)合化療的PFS，能作為其良好的療效預測因子。

在不良反應方面，最常見的治療相關不良反應中脫發(fā)、外周神經(jīng)病變推測與紫杉醇(白蛋白結(jié)合型)相關，貧血、白細胞減少、中性粒細胞減少及其出現(xiàn)的較大比例的重度不良反應提示紫杉醇(白蛋白結(jié)合型)聯(lián)合奈達鉑的雙藥化療骨髓抑制較明顯，臨床應關注其血液學毒性。最常見的免疫相關不良反應為反應性毛細血管增生癥、甲狀腺功能減退，僅有1例重度反應性毛細血管增生癥，其發(fā)生考慮與卡瑞利珠單抗相關，大多數(shù)不需要特殊治療，停藥后可自行消退，有報道稱其發(fā)生與抗腫瘤反應呈正相關[28]。

綜上所述，卡瑞利珠單抗聯(lián)合化療治療晚期食管鱗癌是安全有效的，并可能具有協(xié)同作用，且此作用與PD-L1表達無關，NLR可作為其療效預測因子。

但是，本研究存在一些局限性，首先，此研究是一項單臂的回顧性分析且樣本量較少。其次，除PL-L1表達及NLR外，其他與療效相關的生物標志物的檢測仍有待分析。最后，這些患者在疾病進展后大多數(shù)接受了跨線的免疫檢查點抑制劑治療，這可能會影響對總生存期的估計。這些尚需前瞻性大樣本量的研究進一步研究。