妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥對HBV感染孕婦妊娠不良結(jié)局的影響

熊霞鸝， 朱云霞， 魏 宏， 趙志強(qiáng)，孟 君， 鄒懷賓， 段鐘平

首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京佑安醫(yī)院 a.產(chǎn)科， b.疑難肝病及人工肝中心， 北京 100069

妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥(intrahepatic cholestasis of pregnancy，ICP)是一種重要的妊娠期并發(fā)癥，除了出現(xiàn)皮膚瘙癢、黃疸外，還可導(dǎo)致孕婦出現(xiàn)惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉、脂肪痢等非特異性癥狀，分娩時(shí)有早產(chǎn)、產(chǎn)后出血(postpartum hemorrhage，PPH)等風(fēng)險(xiǎn)，嚴(yán)重ICP則會導(dǎo)致胎兒窘迫、胎死宮內(nèi)等不良妊娠結(jié)局[1]。慢性HBV感染是一個(gè)全球性的感染性疾病，2016年我國的一項(xiàng)橫斷面調(diào)查研究[2]顯示，30～39歲孕婦HBsAg陽性率達(dá)6.14%。研究[3-4]表明，HBV感染可引起自身免疫反應(yīng)，出現(xiàn)肝細(xì)胞損傷、纖維化，甚至膽汁淤積。此外，HBV感染孕婦由于妊娠負(fù)擔(dān)及激素水平變化，肝臟負(fù)荷明顯加劇，極易出現(xiàn)肝功能不全，導(dǎo)致不良妊娠結(jié)局[5]。關(guān)于ICP的母嬰結(jié)局情況，既往研究往往著眼于非肝病孕婦，較少有關(guān)于HBV感染孕婦在孕期發(fā)生ICP時(shí)母嬰結(jié)局的報(bào)道。因此，本研究通過回顧性分析收治HBV孕婦的病例資料，探討ICP對HBV感染孕婦不良妊娠結(jié)局的影響。

1 資料與方法

1.1 研究對象 回顧性收集2018年3月—2021年3月于本院婦產(chǎn)科分娩的232例慢性HBV感染孕婦的病例資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：孕前發(fā)現(xiàn)HBV感染；規(guī)律孕檢，資料完整，有明確妊娠結(jié)局；年齡20～40歲；分娩孕周>28周；單胎妊娠；孕婦及分娩新生兒均按照慢性乙型肝炎防治指南及妊娠期HBV感染相關(guān)管理建議[6-7]行孕期及分娩期母嬰阻斷治療；孕期母嬰阻斷藥物均為富馬酸替諾福韋二吡呋酯；ICP患者孕期治療依從性良好。排除標(biāo)準(zhǔn)：孕期出現(xiàn)藥物性肝損傷；孕期出現(xiàn)肝炎活動(dòng)；孕期全程行抗病毒治療；合并HCV、梅毒、HIV感染等其他傳染??；合并自身免疫性肝?。淮嬖诟哐獕?、糖尿病、心臟病等慢性病史；全身系統(tǒng)性疾病累及肝臟；孕期應(yīng)用免疫抑制劑、細(xì)胞毒性藥物及皮質(zhì)激素類藥物。

1.2 ICP的診斷要點(diǎn) (1)出現(xiàn)其他原因無法解釋的皮膚瘙癢；(2)空腹血總膽汁酸(TBA)升高：TBA≥10 μmol/L可診斷為ICP；(3)TBA正常者，但有其他原因無法解釋的肝功能異常；(4)皮膚瘙癢和肝功能異常在產(chǎn)后恢復(fù)正常。

1.3 ICP嚴(yán)重程度的判斷 (1)輕度：①TBA≥10～40 μmol/L；②臨床癥狀以皮膚瘙癢為主；(2)重度：①TBA≥40 μmol/L；②臨床癥狀：瘙癢嚴(yán)重；③伴有其他情況，如多胎妊娠、妊娠期高血壓疾病(hypertensive disorder complicating pregnancy，HDCP)、復(fù)發(fā)性ICP、曾因ICP致圍產(chǎn)兒死亡；④早發(fā)型ICP。

1.4 研究方法 按照孕期是否存在ICP，分為單純HBV感染組和HBV+ICP組；根據(jù)ICP嚴(yán)重程度將HBV+ICP組進(jìn)一步分為HBV+輕度ICP組和HBV+重度ICP組。收集患者的一般資料，包括年齡、孕前BMI、是否初產(chǎn)婦、是否自然受孕、孕期是否行母嬰阻斷、HBeAg狀態(tài)、分娩前HBV DNA載量、孕期是否皮膚瘙癢、空腹血清TBA水平、分娩前肝功能(ALT)等；比較單純HBV感染組與HBV+輕/重度ICP組孕婦的妊娠期母體并發(fā)癥發(fā)生情況以及3組胎兒/新生兒不良結(jié)局情況。本研究中，確診ICP的孕周為孕28～38周，平均孕周(33.5±3.1)周；確診后參考ICP診療指南[1]治療，門診治療者口服藥物降膽汁酸治療[熊去氧膽酸膠囊(Dr. Falk Pharma GmbH公司，進(jìn)口藥品注冊標(biāo)準(zhǔn)：JX20140243)250 mg/次，口服，2～3次/d]，期間每周來院復(fù)查，并復(fù)查肝功能，行疾病嚴(yán)重程度判定；住院治療者口服熊去氧膽酸及靜點(diǎn)丁二磺酸腺苷蛋氨酸治療[丁二磺酸腺苷蛋氨酸腸溶片/注射用丁二磺酸腺苷蛋氨酸(ABBOTT LABORATORIES〔M〕SDN.BHD公司，JX20000240)0.5 g，口服/靜點(diǎn)，1～2 g/d]，每周行疾病嚴(yán)重程度判定。如孕期有2次及以上評定為重度ICP納入HBV+重度ICP組，余納入HBV+輕度ICP組。

1.5 觀察指標(biāo) 孕婦的妊娠期母體并發(fā)癥，如：早產(chǎn)、胎膜早破(premature rupture of membranes，PROM)、妊娠期糖尿病(gestational diabetes mellitus，GDM)、HDCP、PPH；胎兒/新生兒不良結(jié)局，如孕晚期出現(xiàn)胎死宮內(nèi)、新生兒窒息、羊水Ⅲ度污染(degree of contamination of the amniotic fluid reaching Ⅲ degrees，AFⅢ)、新生兒呼吸窘迫綜合征(neonatal respiratory distress syndrome，NRDS)、小于胎齡兒(small for gestational age，SGA) 、轉(zhuǎn)入新生兒重癥監(jiān)護(hù)病房(neonate intensive care unit，NICU)、肺炎以及HBV母嬰傳播(mother-to-child transmission，MTCT)情況。HBV-MTCT診斷符合《慢性乙型肝炎防治指南(2019年版)》[6]。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 共納入單純HBV感染孕婦100例，HBV+ICP孕婦132例，其中，HBV+輕度ICP組86例，HBV+重度ICP組46例。單純HBV感染組與HBV+輕/重度ICP組孕婦的年齡，孕前BMI，初產(chǎn)婦，自然受孕，孕期行母嬰阻斷治療，HBeAg陽性率，分娩前ALT、HBV DNA水平等指標(biāo)差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均>0.05)(表1)。

2.2 單純HBV感染組與HBV+ICP組孕婦母兒妊娠結(jié)局的比較 HBV+ICP組孕婦在孕晚期母體并發(fā)癥方面，早產(chǎn)、PPH發(fā)生率較單純HBV感染組明顯增加(χ2值分別為4.169、5.448，P值分別為0.041、0.020)；HBV+ICP組孕婦所分娩新生兒在不良妊娠結(jié)局方面，新生兒窒息、AFⅢ及SGA發(fā)生率較單純HBV感染組均明顯增加(χ2值分別為5.448、16.567、11.053，P值分別為0.020、<0.001、0.002)(表2)。

2.3 HBV+輕/重度ICP組孕婦母兒妊娠結(jié)局的比較 HBV+輕/重度ICP組孕婦在孕晚期母體并發(fā)癥發(fā)生率方面差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均>0.05)；HBV+重度ICP組孕婦所分娩新生兒在不良妊娠結(jié)局方面，AFⅢ及SGA發(fā)生率較HBV+輕度ICP組明顯增加(χ2值分別為4.200、4.511，P值分別為0.040、0.034)(表3)。

3 討論

ICP是一種重要的妊娠并發(fā)癥，其發(fā)病與遺傳、激素和環(huán)境等息息相關(guān)。ICP時(shí)從母體流入胎兒的膽汁酸增加，導(dǎo)致羊水、臍帶血和胎糞中膽汁酸均明顯升高，圍產(chǎn)兒病死率升高[8]。ICP臨床管理的主要目標(biāo)是獲得良好的圍產(chǎn)結(jié)局。HBV感染是目前全球發(fā)病率最高的感染性疾病之一，感染人數(shù)仍持續(xù)上升[9]。HBV作為一種嗜肝病毒，可通過免疫應(yīng)答導(dǎo)致肝細(xì)胞損傷和炎癥壞死[5]，HBV感染孕婦在妊娠期由于HBV和妊娠的共同作用，影響肝臟的合成、分解、代謝、排泌等作用，一旦出現(xiàn)ICP，病情將更加復(fù)雜，易導(dǎo)致不良妊娠結(jié)局。

本研究顯示，HBV感染孕婦孕期合并ICP時(shí)，母體并發(fā)癥如早產(chǎn)、PPH發(fā)生率高于單純HBV感染孕婦。Yule等[10]研究評估404例新發(fā)瘙癢但無皮疹的孕期患者，其中212例(52%)被診斷為ICP，與未確診患者和一般健康人群比較，發(fā)現(xiàn)早產(chǎn)與ICP顯著相關(guān)，且這種相關(guān)性隨著TBA的升高而增加。進(jìn)一步分析發(fā)生機(jī)制，考慮發(fā)生ICP時(shí)，存在催產(chǎn)素受體途徑被激活，而這一途徑與膽酸介導(dǎo)的催產(chǎn)素受體表達(dá)增加相關(guān)，臨床上則可能導(dǎo)致ICP患者早產(chǎn)率升高[11]。研究[12]表明，ICP時(shí)患者出現(xiàn)吸收障礙，尤其是脂質(zhì)吸收不良，從而導(dǎo)致脂溶性維生素(維生素K等)短缺，可能導(dǎo)致凝血酶原時(shí)間延長，進(jìn)而發(fā)生圍產(chǎn)期出血。既往研究[13-14]發(fā)現(xiàn)ICP孕婦的PPH發(fā)生率是健康人群的2倍(25% vs 14.1%，P=0.002)；HBsAg陽性孕婦的ICP(調(diào)整后OR=3.83，95%CI: 3.14～4.68)和早產(chǎn)(調(diào)整后OR=1.42，95%CI: 1.17～1.72)風(fēng)險(xiǎn)升高。因此，針對HBV感染孕婦，孕期應(yīng)仔細(xì)詢問患者臨床特征及既往病史情況，加強(qiáng)孕期監(jiān)測，及早發(fā)現(xiàn)并判斷是否存在ICP，積極治療，延長孕周；圍產(chǎn)期充分準(zhǔn)備，以減少各種母體并發(fā)癥，提高妊娠質(zhì)量。本研究中，重度ICP組各項(xiàng)母體并發(fā)癥情況與輕度ICP組相比差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均>0.05)。而在Roy等[15]開展的前瞻性研究中，ICP與GDM的發(fā)生率(12.5%)相關(guān)(OR=2.6，95%CI: 2.3～4.1，P=0.045)，且重度ICP患者的HDCP (10.5%)(OR=4.8，95%CI: 2.4～8.5，P=0.001 4)和自發(fā)性早產(chǎn)(15.1%)(OR=2.5，95%CI: 1.2～3.5，P=0.040)發(fā)生率均較高。究其原因，考慮在本研究中輕、重度ICP患者樣本量相對較小，且為回顧性研究，故尚需在今后的研究中進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量，以及進(jìn)行前瞻性研究，以深入探討ICP與HBV感染孕婦母體并發(fā)癥的關(guān)系。

表1 單純HBV感染組與HBV+輕/重度ICP組孕婦一般資料比較Table 1 Comparison of general data between pregnant women with HBV infection alone and pregnant women withHBV infection + mild/severe ICP

表2 單純HBV感染組與HBV+ICP組孕婦母兒妊娠結(jié)局指標(biāo)比較Table 2 Comparison of pregnancy outcome indicators between pregnant women with HBV infectionalone and those with HBV infection + ICP

表3 HBV+輕/重度ICP組孕婦母兒妊娠結(jié)局指標(biāo)比較Table 3 Comparison of maternal and perinatal outcomes in HBV + mild/severe ICP group

本研究還發(fā)現(xiàn)HBV感染孕婦孕期出現(xiàn)ICP時(shí)所分娩新生兒的新生兒窒息、AFⅢ及SGA發(fā)生率均較單純HBV感染孕婦升高；且重度ICP時(shí)，AFⅢ及SGA發(fā)生率均較輕度ICP時(shí)升高，提示隨著ICP的發(fā)生及其程度的加重，所分娩新生兒的不良結(jié)局如新生兒窒息、AFⅢ、SGA等發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)隨之增高，與既往研究[16]結(jié)果一致。目前，上述并發(fā)癥的病理機(jī)制尚不完全清楚。有研究[17]顯示，妊娠期的生殖激素可能與ICP 的發(fā)生相關(guān)：接受過孕酮治療的患者發(fā)生ICP比例更高；動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)外源性雌激素可下調(diào)膽汁酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的表達(dá)，孕酮代謝物抑制膽汁酸受體功能，同時(shí)，高水平的雌激素和孕酮可導(dǎo)致膽鹽輸出泵和多耐藥相關(guān)蛋白3(一種肝細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白)功能下降[17]。Batsry等[18]研究發(fā)現(xiàn)，雙胎妊娠的孕婦血清空腹TBA水平顯著高于單胎妊娠[27(16～44) μmol/L vs 16(10～26) μmol/L，P=0.01]。研究[8,19-20]表明，ICP時(shí)從母體流向胎兒的膽汁酸增加，表現(xiàn)為羊水、臍帶血和胎糞中膽汁酸明顯升高，導(dǎo)致胎兒羊水污染、胎兒窘迫和胎兒死亡等發(fā)生率升高，但具體發(fā)病機(jī)制尚不清楚，可能涉及對雌激素或雌激素代謝物的遺傳超敏反應(yīng)，同時(shí)某些肝膽轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的突變或多態(tài)性可能與疾病的發(fā)病機(jī)制或嚴(yán)重程度有關(guān)[21]。Zecca等[22]研究發(fā)現(xiàn)，膽汁酸可感染胎盤絨毛膜靜脈、損傷胎兒心肌細(xì)胞，并誘導(dǎo)肺損傷，引起表面活性物質(zhì)消耗、表面活性物質(zhì)功能失調(diào)和肺部炎癥，最終導(dǎo)致發(fā)生胎兒窘迫、窒息和死亡。本研究中，ICP組發(fā)生新生兒窒息明顯高于單純HBV感染組，提示對于HBV感染合并ICP的孕婦，應(yīng)在分娩的同時(shí)請新生兒科醫(yī)師到場，以備分娩時(shí)搶救新生兒之需。AFⅢ和SGA的出現(xiàn)進(jìn)一步增加新生兒窒息的風(fēng)險(xiǎn)，影響新生兒預(yù)后。因此，應(yīng)動(dòng)態(tài)監(jiān)測胎兒指標(biāo)，積極降低血清TBA水平，圍產(chǎn)期新生兒科醫(yī)生需高度重視，積極準(zhǔn)備搶救，以降低圍生兒不良分娩結(jié)局。

本研究還觀察到HBV感染合并ICP組新生兒HBV-MTCT發(fā)生率相較于單純HBV感染組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明膽汁酸未破壞胎盤屏障，HBV感染孕婦經(jīng)常規(guī)孕期母嬰阻斷治療后，合并ICP時(shí)新生兒HBV-MTCT發(fā)生率未見升高。薈萃分析[23]顯示，圍產(chǎn)期抗病毒預(yù)防在降低HBV-MTCT風(fēng)險(xiǎn)方面十分有效，且嬰兒或產(chǎn)婦安全性結(jié)果的風(fēng)險(xiǎn)未見升高。因此，對于HBV合并ICP患者，孕期仍然需要規(guī)范行母嬰阻斷抗病毒治療，在此基礎(chǔ)上，加強(qiáng)監(jiān)測，提供早期治療，進(jìn)一步降低TBA水平，以減少新生兒不良分娩結(jié)局。

綜上所述，ICP可增加HBV孕婦不良妊娠及分娩結(jié)局，且不良結(jié)局發(fā)生率可能與ICP的嚴(yán)重程度相關(guān)，但I(xiàn)CP對新生兒HBV-MTCT發(fā)生率未見影響。臨床上應(yīng)加強(qiáng)對HBV感染孕婦的孕期母嬰監(jiān)測及圍產(chǎn)期保健，行孕期母嬰阻斷治療的同時(shí)，尚需關(guān)注是否合并ICP，一旦存在ICP，應(yīng)積極行降低TBA治療，以減少母嬰不良妊娠結(jié)局的發(fā)生。本研究也存在一定局限性，樣本量相對較小，且屬于單中心、回顧性研究，尚需進(jìn)一步開展多中心、前瞻性研究，以實(shí)現(xiàn)更深層次的探索。

倫理學(xué)聲明：本研究方案于2020年9月9日經(jīng)由首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京佑安醫(yī)院倫理委員會審批，批號：京佑科倫字[2020]11號。

利益沖突聲明：本研究不存在研究者、倫理委員會成員、受試者監(jiān)護(hù)人以及與公開研究成果有關(guān)的利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：段鐘平、鄒懷賓、朱云霞、熊霞鸝負(fù)責(zé)課題設(shè)計(jì)，資料分析，撰寫論文；魏宏、趙志強(qiáng)、孟君、熊霞鸝參與收集數(shù)據(jù)，修改論文；段鐘平、朱云霞負(fù)責(zé)擬定寫作思路，指導(dǎo)撰寫文章并最后定稿。