眼附屬器淋巴瘤臨床分期和預(yù)后危險因素評估

簡天明 高飛 楊婉晨 唐東潤 何彥津 孫豐源

1天津醫(yī)科大學眼科醫(yī)院 天津醫(yī)科大學眼視光學院 天津醫(yī)科大學眼科研究所 國家眼耳鼻喉疾病臨床醫(yī)學研究中心天津市分中心 天津市視網(wǎng)膜功能與疾病重點實驗室，天津 300384；2秦皇島市第一醫(yī)院眼科，秦皇島 066000

眼附屬器淋巴瘤是指原發(fā)于結(jié)膜、眼瞼、淚腺、淚道及其他眼眶組織的淋巴瘤[1]。由于發(fā)病部位和臨床表現(xiàn)的特殊性，眼附屬器淋巴瘤與其他原發(fā)于淋巴結(jié)或結(jié)外器官的淋巴瘤存在差別。大多數(shù)眼附屬器淋巴瘤局部侵犯或向眶周蔓延，表現(xiàn)為眼部腫塊、眼球突出、眼瞼腫脹等，部分病例還與全身系統(tǒng)淋巴瘤有密切關(guān)系，存在淋巴結(jié)或遠處轉(zhuǎn)移。因此，應(yīng)根據(jù)發(fā)病位置和侵襲范圍進行臨床分期，以指導(dǎo)治療和評估預(yù)后，其中應(yīng)用最廣泛的分期系統(tǒng)是Ann Arbor分期和TNM分期。Ann Arbor分期主要用于評價霍奇金淋巴瘤患者淋巴結(jié)區(qū)或結(jié)外器官的侵襲范圍并制定相應(yīng)治療方案，也被廣泛用于全身系統(tǒng)淋巴瘤的臨床分期[2]。眼附屬器淋巴瘤主要為結(jié)外非霍奇金淋巴瘤，臨床需要對眼部受累情況進行評估，因此應(yīng)用Ann Arbor分期存在一定局限性。美國癌癥聯(lián)合委員會(American Joint Committee on Cancer，AJCC)在第7版《癌癥分期手冊》中開始對眼附屬器淋巴瘤進行TNM分期，并在第8版中進行修訂，以評估局部因素的預(yù)后價值[3-4]。目前，國內(nèi)未見TNM分期對眼附屬器淋巴瘤生存和預(yù)后作用的相關(guān)報道。另外，淋巴瘤病理類型復(fù)雜多樣，依據(jù)世界衛(wèi)生組織分類標準對眼附屬器淋巴瘤進行病理分型有助于提高診斷和治療水平，并與預(yù)后密切相關(guān)[5]。本研究擬探討眼附屬器淋巴瘤的臨床分期及不同危險因素對預(yù)后的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

采用雙向隊列研究方法，納入2010年11月至2018年12月在天津醫(yī)科大學眼科醫(yī)院經(jīng)手術(shù)切除和病理學檢查確診為原發(fā)性眼附屬器淋巴瘤患者的臨床資料。納入標準：(1)原發(fā)性腫瘤；(2)病理學診斷為眼附屬器淋巴瘤；(3)隨訪時間≥3個月。排除標準：(1)繼發(fā)于全身系統(tǒng)淋巴瘤；(2)病理診斷不清者；(3)隨訪資料不全或隨訪時間<3個月者。共納入眼附屬器淋巴瘤患者74例進行分析，其中男50例，女24例；年齡23～86歲，平均(64±14)歲；病程6(4，18)個月；單眼發(fā)病65例(右眼33例，左眼32例)，雙眼發(fā)病9例。主要癥狀包括眼球突出36例、局部腫塊23例、眼瞼腫脹11例、上瞼下垂8例、眼紅6例。本研究遵循《赫爾辛基宣言》，研究方案經(jīng)天津醫(yī)科大學眼科醫(yī)院倫理審查委員會批準[批文號：2021KY(L)-32)]，所有患者均知曉本研究目的并自愿簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1臨床分期和病理分型 所有患者均進行眼眶、頭頸部、胸腹部CT/MRI檢查。參考AJCC《癌癥分期手冊》第8版[4]，根據(jù)局部腫瘤范圍、淋巴結(jié)或全身受累情況進行TNM分期(表1)。參考Lugano修訂版，根據(jù)淋巴結(jié)、結(jié)外器官受累情況進行Ann Arbor分期(表2)。若雙眼T分期不同，記錄更嚴重一側(cè)。由天津醫(yī)科大學眼科醫(yī)院病理科醫(yī)師根據(jù)世界衛(wèi)生組織關(guān)于淋巴瘤的分類標準[6]進行病理學診斷和分型。Ki67陽性率為所有腫瘤細胞中免疫組織化學核染陽性的百分比，計算方法為隨機取3個40倍鏡視野，計數(shù)1 000個細胞的Ki67陽性率，結(jié)果取平均值。

表1 眼附屬器淋巴瘤TNM分期(AJCC第8版)[4]Table 1 TNM staging system of ocular adnexal lymphoma (AJCC 8th edition)[4]分期標準原發(fā)性腫瘤(T分期) TX未評估原發(fā)性腫瘤的范圍 T1僅結(jié)膜受累 T2眼眶受累,伴或不伴結(jié)膜受累 T3眼瞼受累,伴或不伴眼眶、結(jié)膜受累 T4腫瘤侵犯到眼眶以外的鄰近部位,如骨骼、副鼻竇或腦淋巴結(jié)受累(N分期) N0無淋巴結(jié)受累 N1縱膈以上的眼附屬器引流區(qū)域淋巴結(jié)或淋巴結(jié)區(qū)受累 N1a縱膈上方單個淋巴結(jié)區(qū)受累 N1b縱膈上方≥2個淋巴結(jié)區(qū)受累 N2縱膈淋巴結(jié)區(qū)受累 N3周圍和中央?yún)^(qū)域淋巴結(jié)彌漫性受累遠處轉(zhuǎn)移(M分期) M0無結(jié)外器官受累 M1有結(jié)外器官受累 M1a眼附屬器外組織或器官,如腮腺、下頜下腺、肺臟、肝臟、脾臟、腎臟、乳腺,非連續(xù)受累 M1b骨髓受累 M1cM1a和M1b均受累 注:AJCC:美國癌癥聯(lián)合委員會 Note:AJCC:American Joint Committee on Cancer

表2 淋巴瘤Ann Arbor分期系統(tǒng)(Lugano修訂版)Table 2 Ann Arbor staging system of lymphoma (Lugano edition)分期標準局限期 Ⅰ期侵及1個淋巴結(jié)區(qū)(Ⅰ),或1個結(jié)外組織或器官受累(ⅠE) Ⅱ期侵及橫膈一側(cè)≥2個淋巴結(jié)區(qū)(Ⅱ),或1個淋巴結(jié)區(qū)和連續(xù)的結(jié)外組織或器官受累(ⅡE)進展期 Ⅲ期侵及橫膈兩側(cè)多個淋巴結(jié)區(qū),或橫膈以上多個淋巴結(jié)區(qū)和脾臟受累 Ⅳ期≥1個結(jié)外組織器官廣泛受累;Ⅱ期外加非連續(xù)的結(jié)外組織器官受累;Ⅲ期外加任何結(jié)外組織器官受累;任何侵犯腦脊液、骨髓、肝臟或肺臟的結(jié)外組織器官受累

1.2.2治療方式 (1)手術(shù) 實施腫物全部切除或大部分切除術(shù)；(2)放射治療 采用常規(guī)分割外照射治療，2.0 Gy/次，總劑量20～36 Gy，分10～18次進行；(3)化學療法 CHOP方案，即環(huán)磷酰胺750 mg/m2+長春新堿1.4 mg/m2+阿霉素50 mg/m2+強的松40 mg，1次/3周，共進行4～6個療程；R-CHOP方案，即CHOP方案+利妥昔單抗375 mg/m2。

1.2.3隨訪及評估指標 隨訪截至2021年11月1日。統(tǒng)計結(jié)局事件：(1)死于本??；(2)疾病進展 出現(xiàn)新腫瘤(包括淋巴結(jié)或全身轉(zhuǎn)移)或原腫瘤大小增加≥50%[7]?？偵嫫谑侵笍某醮未_診開始到死亡或末次隨訪日期；無進展生存期是指從首次治療開始到首次疾病進展或末次隨訪日期。以總生存率和無進展生存率評價預(yù)后。

1.3 統(tǒng)計學方法

2 結(jié)果

2.1 不同臨床分期病例數(shù)量及各分期基線資料比較

TNM分期中T1N0期11例，T2期46例(其中T2N0期45例，T2N1期1例)，T3N0期11例，T4期6例(其中T4N0期4例，T4N1期1例，T4N2期1例)，無M期病例。0.05)(表3)。

表3 不同T分期眼附屬器淋巴瘤患者基線資料比較Table 3 Comparison of demographics among ocular adnexal lymphoma patients with different T stagesT分期例數(shù)年齡a(x±s,歲)男性例數(shù)b[n(%)]病程c[M,(Q1,Q3),個月]單眼例數(shù)b(%)T11156±198(72.7)10(6,24)9(81.8)T24664±1330(65.2)6(3,12)41(89.1)T31170±107(63.6)18(6,48)10(90.9)T4669±95(83.3)4(2,11)5(83.3)F/χ2/H值2.290-0.0875.680-0.353P值0.0860.9310.1280.724 注:(a:單因素方差分析;b:χ2檢驗;c:Kruskal-Wallis H檢驗) Note:(a:One-way ANOVA;b:χ2 test;c:Kruskal-Wallis H test)

表4 MALT型淋巴瘤與非MALT型淋巴瘤不同臨床分期例數(shù)比較[n(%)]Table 4 Comparison of the number of MALT and non-MALT cases in different clinical stages[n(%)]分型例數(shù)T分期N分期Ann Arbor分期

表5 不同治療方式患者各病理分型、臨床分期例數(shù)比較[n(%)]Table 5 Comparison of the number of cases receiving different treatments among different clinical stages and pathological subtypes[n(%)]治療方式例數(shù)病理類型T分期N分期Ann Arbor分期MALT型非MALT型

2.2 不同病理分型的臨床分期比較

病理類型中，結(jié)外邊緣區(qū)黏膜相關(guān)淋巴組織(mucosa-associated lymphoid tissue，MALT)型淋巴瘤64例，占86.5%，非MALT型淋巴瘤10例，占13.5%，包括彌漫性大B細胞淋巴瘤(diffuse large B-cell lymphoma，DLBCL)6例，套細胞淋巴瘤(mantle cell lymphoma，MCL)2例，T細胞淋巴瘤2例。MALT型淋巴瘤Ki67陽性率為5%(1%，6%)，明顯低于非MALT型淋巴瘤的55%(9%，80%)，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。MALT型淋巴瘤0.05)(表4)。

2.3 不同治療方式患者的病理分型和臨床分期比較

所有病例接受手術(shù)治療，術(shù)后接受放射治療24例(平均放射劑量33 Gy)，接受化學療法25例(CHOP方案19例，R-CHOP方案6例)。治療方式分為單純手術(shù)組34例、手術(shù)+放射治療組15例、手術(shù)+化學療法組16例、手術(shù)+放射治療+化學療法組9例，分別占45.9%、20.3%、21.6%和12.2%。不同治療組間病理類型、T、N、Ann Arbor分期例數(shù)差異均無統(tǒng)計學意義(均P>0.05)(表5)。

2.4 患者生存分析

74例患者的隨訪時間為3～117個月，中位數(shù)為53個月。死于本病6例，均因腫瘤廣泛轉(zhuǎn)移或臟器衰竭，總體3年、5年生存率分別為96.6%和86.6%。死亡病例中T2、T3、T4期各2例，在N分期中均為N0期，在Ann Arbor分期中均為Ⅰ期；病理類型中MALT型和非MALT型各3例。對各因素進行Kaplan-Meier分析，T4期患者的5年生存率為53.3%，明顯低于0.1)。

圖1

圖2 MALT型和非MALT型患者生存曲線比較

圖3 Ki67陽性率<10%和≥10%患者生存曲線比較

圖4 年齡<72歲和≥72歲患者生存曲線比較

隨訪期內(nèi)，疾病進展19例(包括局部復(fù)發(fā)12例、淋巴結(jié)或全身轉(zhuǎn)移8例)，總體3年、5年無進展生存率分別為75.6%和65.9%。疾病進展組中T1期2例、T2期10例、T3期3例、T4期4例；N0期16例、≥N1期3例；Ann Arbor Ⅰ期17例、≥Ⅱ期2例；MALT型13例、非MALT型6例。對各因素進行Kaplan-Meier分析，T4期患者3年無進展生存率為20.0%，明顯低于0.05)(圖9)。單眼患病患者3年無進展生存率為81.5%，明顯高于雙眼患病的31.3%，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)(圖10)。不同性別、年齡、病程、治療組間無進展生存率比較，差異均無統(tǒng)計學意義(均P>0.1)。

圖5

圖6 N0期和≥N1期患者無進展生存曲線比較

圖7 Ann Arbor Ⅰ期和≥Ⅱ期患者無進展生存曲線比較

圖8 MALT型和非MALT型患者無進展生存曲線比較

圖9 Ki67陽性率<10%和≥10%患者無進展生存曲線比較(Log-rank P=0.086，Generalized Wilcoxon P=0.031，Tarone-Ware P=0.049)

圖10 單雙眼發(fā)病患者無進展生存曲線比較

2.5 患者預(yù)后預(yù)測因素

將單因素分析中P<0.1的變量，T分期、病理類型、Ki67陽性率和年齡納入Cox多因素回歸分析發(fā)現(xiàn)，病理類型為影響患者總生存率的獨立危險因素(HR=33.193，P=0.003)；將T分期、N分期、Ann Arbor分期、病理類型和Ki67陽性率納入Cox多因素回歸模型分析發(fā)現(xiàn)，N分期(HR=11.683，P=0.001)、病理類型(HR=11.337，P<0.001)為影響患者無進展生存率的獨立危險因素(表6，7)。

表6 Cox回歸分析眼附屬器淋巴瘤的總生存率預(yù)后因素Table 6 Prognostic factors of overall survival rate for ocular adnexal lymphoma by Cox regression analysis臨床特征單因素多因素BSEWaldHR(95% CI)P值BSEWaldHR(95% CI)P值年齡1.3550.8662.4473.878(0.710-21.191)0.118-----T分期2.1340.8805.8828.450(1.506-47.415)0.015-----病理類型3.5021.1649.04933.193(3.388-325.156)0.0033.5021.1649.04933.193(3.388-325.156)0.003Ki67陽性率2.1230.8695.9638.356(1.520-45.925)0.015----- 注:B:偏回歸系數(shù);SE:標準誤;Wald:卡方值;HR:風險比;CI:置信區(qū)間(年齡:<72歲賦值為1,≥72歲賦值為2;T分期:

表7 Cox回歸分析眼附屬器淋巴瘤的無進展生存率預(yù)后因素Table 7 Prognostic factors of progression-free survival rate for ocular adnexal lymphoma by Cox regression analysis臨床特征單因素多因素BSEWaldHR(95% CI)P值BSEWaldHR(95% CI)P值單雙眼1.4870.5337.7874.422(1.556-12.561)0.005-----T分期1.7600.5849.0885.810(1.851-18.238)0.003-----N分期2.5020.69612.94212.210(3.124-47.730)<0.0012.4580.74410.92911.683(2.720-50.173)0.001Ann Arbor分期2.7200.82210.94215.177(3.029-76.041)0.001-----病理類型2.4250.53120.86011.299(3.992-31.984)<0.0012.4280.55219.33011.337(3.841-33.464)<0.001Ki67陽性率0.7990.4782.7912.224(0.871-5.682)0.095----- 注:B:偏回歸系數(shù);SE:標準誤;Wald:卡方值;HR:風險比;CI:置信區(qū)間(單雙眼:單眼賦值為1,雙眼賦值為2;T分期:

3 討論

Ann Arbor分期的設(shè)計基于橫膈上方和/或下方淋巴結(jié)區(qū)受累、結(jié)外受累和全身癥狀，并在Lugano修訂版中對結(jié)外器官的范圍進行更新，強調(diào)結(jié)外蔓延的連續(xù)或非連續(xù)性趨勢，例如將Ⅱ期外加非連續(xù)的結(jié)外器官受累、Ⅲ期外加任何結(jié)外器官受累定義為Ⅳ期[7]。而眼附屬器淋巴瘤作為原發(fā)結(jié)外器官腫瘤，基本屬于ⅠE期或ⅡE期，伴有淋巴結(jié)侵犯者大多為臨近淋巴結(jié)區(qū)受累。國內(nèi)報道當出現(xiàn)繼發(fā)性腫瘤和Ⅲ/Ⅳ期的比例較高時，與不良預(yù)后相關(guān)[8]。本研究中Ann Arbor分期過于集中在ⅠE期，不利于進行亞分期生存分析，對于局限于眼部的淋巴瘤，需要定位準確的分期系統(tǒng)，以評估腫瘤局部生長侵襲的影響。

AJCC第8版T分期在前期基礎(chǔ)上，劃分T1～T4期各自的病變范圍，修改N分期等級，側(cè)重眼附屬器引流區(qū)域淋巴結(jié)受累數(shù)量以及與縱膈的位置關(guān)系。多個研究結(jié)果表明在單因素水平TNM分期與眼附屬器淋巴瘤預(yù)后相關(guān)。Sniegowski等[9]報道T分期的增加與無病生存率降低有關(guān)，并且T4期腫瘤的總生存率顯著降低。Nam等[10]提出位于結(jié)膜的淋巴瘤初次治療的完全緩解率較高，但結(jié)膜與非結(jié)膜淋巴瘤2個組之間的復(fù)發(fā)率和死亡率無明顯差異。Kwon等[11]使用第8版分期評估，發(fā)現(xiàn)≥T2期和≥N1期患者的復(fù)發(fā)風險升高，無進展生存率降低，其中T4期與疾病遠處轉(zhuǎn)移密切相關(guān)(HR=11.08)。本研究發(fā)現(xiàn)單因素作用下，T4期患者死亡和疾病進展的風險約為

普遍認為病理類型是影響眼附屬器淋巴瘤預(yù)后的重要因素。眼附屬器淋巴瘤最常見的病理類型是MALT型，其他類型包括濾泡性淋巴瘤(follicular lymphoma，F(xiàn)L)、DLBCL、MCL、NK/T細胞淋巴瘤等[12]。MALT、FL型通常表現(xiàn)為局部惰性生長，其10年生存率分別為92%和71%，明顯高于DLBCL和MCL型的41%和32%，預(yù)測后者降低總生存率和無進展生存率的風險約為前者的25倍和6倍[11,13]。還有研究指出在常見病理類型中，DLBCL是影響疾病復(fù)發(fā)的獨立危險因素[14]。由于本研究中部分病理亞型的比例較小或缺失，僅將患者分為MALT型和非MALT型，發(fā)現(xiàn)非MALT型淋巴瘤患者死亡和疾病進展的風險約為MALT型的33倍和11倍。而且，DLBCL、MCL、NK/T等類型淋巴瘤具有侵襲性特點，伴有大量核分裂象和高增生指數(shù)，有一定預(yù)后指導(dǎo)價值[15]。Ki67是與增生細胞核抗原相結(jié)合的單抗，Ki67陽性率可反映腫瘤細胞增生特征和預(yù)測臨床結(jié)果，通過計數(shù)細胞核陽性表達Ki67的細胞百分比來評估，>30%通常表示臨床預(yù)后不良[16]。本研究中，死亡和疾病進展的風險在Ki67陽性率≥10%患者中較高，其中非MALT型Ki67陽性率中位數(shù)高達55%，明顯高于MALT型，推測2個因素可能具有一定協(xié)同作用。在多因素作用下，病理類型是影響總生存率和無進展生存率的唯一危險因素。因此，Ki67陽性率具有提示腫瘤增生活性和早期復(fù)發(fā)的風險，但在病理類型等因素影響下不具備獨立調(diào)控疾病進展或死亡的作用。

MALT型淋巴瘤對放射治療非常敏感，在平均30 Gy的劑量下，5年局部控制率可達100%，5年生存率為89%～100%，5年無進展生存率為75%～92%[17-22]。Oh等[23]報道放射治療對雙眼發(fā)病者也有較好療效，雙眼低劑量(<30 Gy)放射治療比化學療法有延長無進展生存期的趨勢。DLBCL的治療尚未形成統(tǒng)一方案，多采用手術(shù)、化學療法及放射治療等綜合手段，5年生存率為20%～36%[24-25]。目前，以利妥昔單抗為代表的B細胞單克隆抗體免疫化學療法是B細胞來源淋巴瘤的標準治療方法，但還需要進行嚴格的臨床對照研究[26]。Nowakowski等[27]應(yīng)用R-CHOP聯(lián)合來那度胺治療Ⅱ～Ⅳ期DLBCL患者，總有效率為98%，完全緩解率為80%，2年無進展生存率和總生存率分別為59%和78%。Kim等[28]對雙側(cè)或結(jié)膜外受累的眼附屬器MALT型淋巴瘤采用R-CVP(利妥昔單抗、環(huán)磷酰胺、長春新堿和潑尼松龍)方案，其4年無進展生存率和總生存率分別為90.3%和100%。本研究結(jié)果顯示，各組治療方案的無進展生存率和總生存率差異均無統(tǒng)計學意義。考慮到年齡、病理類型、化學療法不良反應(yīng)等因素，應(yīng)在術(shù)后首選放射治療并對高危類型加強隨訪。本研究樣本量有限，未來仍需進一步開展大樣本、多中心的臨床研究，以評估相關(guān)因素對疾病預(yù)后的協(xié)同作用和整體作用。

綜上所述，TNM分期和病理類型是眼附屬器淋巴瘤重要的臨床預(yù)后指標。在單因素作用下，T4期、≥N1期、非MALT型淋巴瘤患者死亡和疾病進展的風險較高；在多因素作用下，病理類型是影響總生存率和無進展生存率，N分期是影響無進展生存率的獨立危險因素。TNM分期高或非MALT型患者應(yīng)密切隨訪。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突

作者貢獻聲明簡天明：研究設(shè)計、實施研究、采集/分析數(shù)據(jù)、論文撰寫和修改；高飛、楊婉晨：整理/分析數(shù)據(jù)、論文修改；唐東潤、何彥津：病例收集、實施研究；孫豐源：研究設(shè)計、分析數(shù)據(jù)、論文修改及定稿