巨細(xì)胞病毒感染的眼部病變研究進(jìn)展

劉語亭 綜述 張弘 審校

哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院眼科醫(yī)院，哈爾濱 150001

巨細(xì)胞病毒(cytomegalovirus，CMV)是皰疹病毒科的一種大包膜雙鏈DNA病毒，可以通過唾液、乳汁、性接觸等途徑在人群中傳播[1]。CMV的初次感染在各年齡階段均可發(fā)生，兒童初次感染CMV可缺乏臨床表現(xiàn)，而成年人初次感染CMV可以表現(xiàn)為持續(xù)1～3周的非特異性發(fā)熱，同時(shí)伴有短暫性淋巴細(xì)胞增多和肝功能異常。CMV感染在眼部表現(xiàn)多樣，以角膜內(nèi)皮炎、前葡萄膜炎及視網(wǎng)膜炎最為常見[2]。隨著輔助檢查技術(shù)及檢測手段的進(jìn)步，近年來人們對于CMV感染的眼部表現(xiàn)有了進(jìn)一步的認(rèn)識(shí)。本文就CMV眼部感染的發(fā)病情況、臨床表現(xiàn)及輔助檢查特征、診斷及治療進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 CMV眼部感染發(fā)病情況

1.1 CMV角膜內(nèi)皮炎

CMV感染可導(dǎo)致角膜上皮炎、角膜基質(zhì)炎及角膜內(nèi)皮炎[3]，其中最常見的表現(xiàn)形式為角膜內(nèi)皮炎。CMV角膜內(nèi)皮炎好發(fā)于免疫健全人群，男性多發(fā)，平均發(fā)病年齡為(66.9±10.9)歲，且與前葡萄膜炎及眼壓升高相關(guān)[4]，其典型臨床表現(xiàn)為角膜水腫、線狀角膜后沉積物(keratic precipitate，KP)及硬幣樣病變。值得注意的是，有研究指出，96.3%的CMV角膜炎患者在診斷前均曾經(jīng)局部應(yīng)用糖皮質(zhì)激素點(diǎn)眼。這表明，局部免疫抑制狀態(tài)可能為CMV角膜內(nèi)皮炎發(fā)病的重要危險(xiǎn)因素之一[5]。此外，角膜移植術(shù)后患眼也易發(fā)生CMV角膜內(nèi)皮炎。CMV可以潛伏于角膜和前房中，角膜移植術(shù)后應(yīng)用免疫抑制劑可能導(dǎo)致CMV的活化，并引起CMV角膜內(nèi)皮炎；CMV還可能潛伏于供體角膜中，導(dǎo)致角膜移植術(shù)后受體眼的感染[6]。多項(xiàng)研究表明，CMV角膜內(nèi)皮炎是導(dǎo)致角膜移植術(shù)失敗的重要原因[7-8]。即使在角膜移植術(shù)前進(jìn)行了抗CMV治療，術(shù)后CMV角膜內(nèi)皮炎的復(fù)發(fā)率也遠(yuǎn)高于未感染CMV的患者[9]。

1.2 CMV前葡萄膜炎

CMV前葡萄膜炎是一種可累及全葡萄膜的復(fù)發(fā)性眼病。病毒感染在所有前葡萄膜炎的病因中占10%[10]。近年來，隨著分子生物學(xué)技術(shù)的進(jìn)步，通過對房水進(jìn)行PCR檢測，發(fā)現(xiàn)CMV為導(dǎo)致感染性前葡萄膜炎的病原體之一[11-12]。

CMV前葡萄膜炎好發(fā)于免疫功能健全的亞洲人群，男性多發(fā)。各年齡層均可患病，在中年人群中發(fā)病者較多，且不同年齡層患者可能有不同表現(xiàn)。CMV前葡萄膜炎在所有與眼壓升高相關(guān)的前葡萄膜炎中發(fā)病比例可占22.8%[13]。有研究者通過對1 249例病例進(jìn)行回顧分析發(fā)現(xiàn)，華裔CMV前葡萄膜炎發(fā)病率明顯高于非華裔人群[14]。

目前，CMV在相對年輕的患者人群中活化的機(jī)制仍不清楚。由于CMV感染與宿主免疫系統(tǒng)間保持平衡，較少導(dǎo)致明顯的臨床表現(xiàn)[15]。這類患者通常外周血中CMV-IgG陽性，而CMV-IgM及CMV抗原陰性。近年來，研究者們發(fā)現(xiàn)CMV可導(dǎo)致心血管疾病、自身免疫性疾病及特定性腫瘤。當(dāng)外周血中攜帶CMV的單核細(xì)胞聚集至炎癥病灶時(shí)，CMV可被激活。在反應(yīng)過程中，炎性因子起到了重要作用。因此，在CMV前葡萄膜炎中，可能的機(jī)制為慢性炎癥誘導(dǎo)了CMV的活化，并進(jìn)一步加劇了炎癥反應(yīng)的發(fā)生。

CMV前葡萄膜炎通常表現(xiàn)為單側(cè)、伴有眼壓升高的急性或慢性前葡萄膜炎[16]。根據(jù)其臨床表現(xiàn)，通?？煞譃榘橛懈哐蹓旱募毙詮?fù)發(fā)性前葡萄膜炎及可能并發(fā)青光眼的慢性前葡萄膜炎。急性復(fù)發(fā)性CMV前葡萄膜炎可表現(xiàn)為青光眼睫狀體炎綜合征，其好發(fā)于中年人群，通常表現(xiàn)為突然發(fā)生的單側(cè)視力下降，可伴有同側(cè)頭痛；眼部輕微充血，可伴有角膜上皮水腫；可見少量彌漫性或斑片狀KP分布于角膜的中央或四周，伴輕微的前房反應(yīng)和虹膜萎縮；前房角呈開放狀態(tài)，發(fā)病初期視野及視盤正常，視力可輕度下降。發(fā)生虹膜萎縮的機(jī)制仍不清楚，可能由CMV對虹膜直接侵犯或CMV致血管炎引起[17]。發(fā)病期間，眼壓通常會(huì)升高至50 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)以上，8%患眼出現(xiàn)青光眼性視神經(jīng)損害[18]。慢性CMV前葡萄膜炎發(fā)病人群年齡較大，平均年齡為65歲，通常表現(xiàn)為Fuchs葡萄膜炎綜合征。患者眼部充血輕微，角膜內(nèi)皮后有彌漫性的KP，呈線形或硬幣形，可出現(xiàn)由半透明暈環(huán)繞的中等大小白色結(jié)節(jié)狀病變；前房反應(yīng)輕微，在60%眼中可見彌漫性虹膜萎縮及虹膜異色癥。其平均最高眼壓值較急性CMV葡萄膜炎低，但仍有36%患眼中可見青光眼視神經(jīng)損害，需要長期控制眼壓[9]。發(fā)生這2種類型的前葡萄膜炎患眼均不易并發(fā)玻璃體炎及視網(wǎng)膜炎[19]。除此之外，也有患者表現(xiàn)為輕微的單側(cè)復(fù)發(fā)性或慢性虹膜睫狀體炎，兼具以上2種分類的表現(xiàn)[10]。

1.3 CMV視網(wǎng)膜炎

CMV視網(wǎng)膜炎(cytomegalovirus retinitis，CMVR)常發(fā)生于包括新生兒、骨髓移植受體及獲得性免疫缺陷綜合征患者在內(nèi)的免疫功能受抑制人群。此外，其還可發(fā)生于罹患惡性腫瘤、接受全身免疫抑制治療及全身應(yīng)用糖皮質(zhì)激素的患者[20]。CMVR是獲得性免疫缺陷綜合征患者常見的致盲原因之一，尤其好發(fā)于CD4+T細(xì)胞計(jì)數(shù)低于50/μl的人群[16]。近年來，隨著高效抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療的進(jìn)行，CMVR發(fā)病率明顯減低。

CMV可通過外周血中的白細(xì)胞移位至視網(wǎng)膜[21]，通過細(xì)胞內(nèi)吞作用穿過視網(wǎng)膜血管內(nèi)皮細(xì)胞，并在細(xì)胞中復(fù)制以破壞血-眼屏障的完整性，最終累及視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞[22]。典型的CMVR表現(xiàn)為濃厚黃白色壞死灶多發(fā)于后極部，亦可出現(xiàn)在周邊部，沿血管分布的黃白色顆粒，視網(wǎng)膜出血及視網(wǎng)膜血管炎，但玻璃體透明或輕微混濁。病灶周邊邊界清晰，且面積可持續(xù)擴(kuò)大；該類型的CMVR進(jìn)展較快，若未及時(shí)治療，幾周后可出現(xiàn)視網(wǎng)膜大面積壞死及色素上皮萎縮。患者通常主訴伴有視野缺損或暗點(diǎn)，也可無自覺癥狀。不典型的病變可表現(xiàn)為周邊視網(wǎng)膜壞死缺損及霜樣樹枝狀視網(wǎng)膜血管炎。有研究者指出，早期發(fā)現(xiàn)的CMVR預(yù)后較好；而晚期發(fā)現(xiàn)的CMVR更易累及后極部視網(wǎng)膜，導(dǎo)致患者視力嚴(yán)重下降[23]。也有研究發(fā)現(xiàn)，在CMVR發(fā)展至并發(fā)前葡萄膜炎時(shí)，患者發(fā)生雙側(cè)視網(wǎng)膜脫離的幾率明顯增加[24]。因此，掌握CMVR病變的各期表現(xiàn)以改善患者預(yù)后、提高患者生活質(zhì)量顯得尤為重要。

2 CMV眼部感染的診斷

2.1 CMV角膜內(nèi)皮炎的診斷

目前，CMV角膜內(nèi)皮炎診斷有賴于其臨床表現(xiàn)及PCR檢測房水中的CMV-DNA，這是發(fā)現(xiàn)眼部CMV感染最有效的方法[25]。隨著輔助檢查技術(shù)的進(jìn)步，具備了更多診斷CMV角膜內(nèi)皮炎及檢測治療效果的手段。有研究者利用頻域光相干斷層掃描(spectral-domain optical coherence tomography，SD-OCT)對CMV角膜內(nèi)皮炎患者的角膜進(jìn)行了檢查，發(fā)現(xiàn)其表現(xiàn)為樹枝狀、圓頂形或鋸齒狀的高反光病變。隨著治療的進(jìn)行，這些病變面積明顯減小，推測該結(jié)構(gòu)是由受到感染的角膜內(nèi)皮細(xì)胞圍成[26]。另外一項(xiàng)研究應(yīng)用了前節(jié)OCT觀察角膜，發(fā)現(xiàn)包括深基質(zhì)層及內(nèi)皮層在內(nèi)的結(jié)構(gòu)呈高反射，且發(fā)生了不規(guī)則增厚；他們認(rèn)為，這種高反射現(xiàn)象的發(fā)生是因CMV感染發(fā)生的角膜水腫及內(nèi)皮層的活動(dòng)性炎癥所致[27]。此外，還有一項(xiàng)研究利用激光掃描共焦顯微鏡對CMV角膜內(nèi)皮炎患者的角膜進(jìn)行了觀察。研究者發(fā)現(xiàn)，患者角膜可出現(xiàn)水腫、上皮下神經(jīng)纖維密度減少甚至消失、角膜細(xì)胞呈高反光及松針樣結(jié)構(gòu)等表現(xiàn)；最具特征性的表現(xiàn)為“鷹眼樣”結(jié)構(gòu)，即角膜內(nèi)皮層出現(xiàn)的中心區(qū)細(xì)胞核呈高反光，而周邊環(huán)繞著低反光區(qū)的細(xì)胞結(jié)構(gòu)[28]。這些在共聚焦顯微鏡上表現(xiàn)為“鷹眼樣”的病灶，經(jīng)組織病理學(xué)檢查對應(yīng)著被CMV感染的細(xì)胞[29]。此外，研究者還發(fā)現(xiàn)，在給予抗病毒治療后，所有患者內(nèi)皮層的“鷹眼樣”結(jié)構(gòu)均消失[30]。因此，激光掃描共焦顯微鏡檢查不僅可以作為診斷CMV角膜內(nèi)皮炎的手段，還可以作為判斷治療效果的重要工具。

2.2 CMV前葡萄膜炎的診斷

有研究指出，同未在發(fā)病早期接受抗CMV治療的患者相比，在發(fā)病早期接受了抗CMV治療的患者需要接受抗青光眼手術(shù)的比例明顯較低[31]。因此，在發(fā)病早期明確診斷并針對性的治療十分重要。目前，確診該病有賴于血清學(xué)及房水檢查。單獨(dú)進(jìn)行血清學(xué)檢查對于診斷的指導(dǎo)意義有限，若檢查結(jié)果為陽性，僅表明患者有該病毒感染；若檢查結(jié)果為陰性，也不能排除該病毒為葡萄膜炎的致病病原體[32]。而對患者進(jìn)行診斷性前房穿刺，可以得到更可靠的結(jié)論。van Boxtel等[16]認(rèn)為，對房水進(jìn)行病毒DNA及局部抗體的檢測可以提高診斷的準(zhǔn)確性。在發(fā)病初期對房水中的病毒DNA進(jìn)行檢測陽性率較高，而房水中的病毒抗體可持續(xù)呈陽性[10]。

2.3 CMVR的診斷

目前，CMVR特征性的眼底表現(xiàn)為診斷CMVR的可靠手段，該方法有助于早期、準(zhǔn)確地發(fā)現(xiàn)眼部病情的進(jìn)展。近年的研究表明，視網(wǎng)膜廣角激光眼底鏡所能觀察到的視網(wǎng)膜范圍較普通眼底鏡多出29.1%～48.3%[33]，檢查所需時(shí)間更短，可以更好地評(píng)估CMVR的發(fā)病情況。近年來，隨著輔助檢查手段的進(jìn)步，研究者們對于未來輔助檢查技術(shù)在CMVR診斷中可能發(fā)揮的作用進(jìn)行了探討。有研究對CMVR患者進(jìn)行了OCT觀察發(fā)現(xiàn)，當(dāng)中間及外層視網(wǎng)膜受累，出現(xiàn)結(jié)構(gòu)紊亂時(shí)，內(nèi)層視網(wǎng)膜未出現(xiàn)顯著異常[34]。Yeh等[35]的研究也表明，CMV更易累及外層視網(wǎng)膜。在CMVR早期，視網(wǎng)膜色素上皮層及光感受器細(xì)胞即可受累，此后才逐漸累及包括Müller細(xì)胞在內(nèi)的視網(wǎng)膜內(nèi)層結(jié)構(gòu)。研究者還發(fā)現(xiàn)，通過OCT觀察到的視網(wǎng)膜微結(jié)構(gòu)的異常范圍超過了通過眼底照相觀察到的病灶范圍，這表明，在CMVR發(fā)展中外層視網(wǎng)膜受累較早。在病程早期，當(dāng)CMVR病灶較小時(shí)，通過眼底表現(xiàn)很難將其與棉絨斑相區(qū)分。有研究者對具有這2種眼底表現(xiàn)的患者進(jìn)行SD-OCT檢查發(fā)現(xiàn)，棉絨斑病變僅局限于外叢狀層，而CMVR病變可累及外叢狀層至視網(wǎng)膜內(nèi)層的全層結(jié)構(gòu)。他們認(rèn)為，未來這可能作為區(qū)分早期CMVR病灶和棉絨斑病灶的重要方法[36]。盡管部分CMVR病情進(jìn)展緩慢，極小的病變也可以對神經(jīng)及中心凹等結(jié)構(gòu)產(chǎn)生極大的影響。通過OCT觀察CMVR患者的眼底，有助于及時(shí)發(fā)現(xiàn)病情進(jìn)展，其在未來輔助診斷CMVR及調(diào)整治療方案中的作用有待進(jìn)一步探討[37]。

3 CMV眼部感染的治療

3.1 CMV角膜內(nèi)皮炎的治療

CMV角膜內(nèi)皮炎的主要治療方法為局部或全身應(yīng)用更昔洛韋(ganciclovir，GCV)，或2種方法聯(lián)合應(yīng)用。其中，GCV的角膜穿透性較好，局部應(yīng)用GCV凝膠在房水中可以達(dá)到抗CMV的有效濃度；全身應(yīng)用GCV為治療急性期CMV的有效方法，但該治療方法成本較高，長期應(yīng)用易導(dǎo)致骨髓抑制等不良反應(yīng)的發(fā)生。最近的一項(xiàng)研究表明，局部聯(lián)合應(yīng)用GCV凝膠及糖皮質(zhì)激素滴眼液并長期維持治療可以有效降低角膜水腫程度并降低CMV角膜內(nèi)皮炎的復(fù)發(fā)率，提示長期應(yīng)用該方案治療CMV角膜內(nèi)皮炎為維持角膜內(nèi)皮功能、控制炎癥反應(yīng)的有效方法。

3.2 CMV前葡萄膜炎的治療

目前，治療CMV前葡萄膜炎的主要方法包括全身應(yīng)用GCV、玻璃體腔內(nèi)注射GCV、局部應(yīng)用GCV及口服纈更昔洛韋(valganciclovir，VGCV)。全身應(yīng)用GCV及玻璃體腔內(nèi)注射GCV可以有效控制急性CMV前葡萄膜炎，大多數(shù)患者經(jīng)治療后均可以達(dá)到前房炎癥反應(yīng)及KP消失、角膜水腫消退等效果。但這2種方法成本較高，不良反應(yīng)較大，且有研究表明應(yīng)用這2種方法治療CMV前葡萄膜炎的復(fù)發(fā)率較高[38]。此外，在急性期每日5次應(yīng)用0.15%GCV凝膠后轉(zhuǎn)為每日3次應(yīng)用GCV凝膠進(jìn)行維持治療可以有效降低CMV前葡萄膜炎的復(fù)發(fā)率，并推遲復(fù)發(fā)時(shí)間，使患者得以長期維持較好的視力，是一種安全有效的治療方案[39]。

3.3 CMVR的治療

CMVR的治療手段包括全身治療、玻璃體腔內(nèi)注藥及眼內(nèi)GCV植入物。GCV、VGCV、膦甲酸及西多福韋均可用于治療CMVR。與應(yīng)用眼內(nèi)GCV植入物治療CMVR相比，全身治療可明顯降低全身其他臟器因CMV所致疾病及對側(cè)眼的CMVR發(fā)病率，聯(lián)合應(yīng)用全身治療與眼內(nèi)治療可以控制CMVR進(jìn)展[40-41]。玻璃體腔內(nèi)注藥術(shù)可使較高濃度藥物直接到達(dá)眼內(nèi)，從而發(fā)揮有效控制CMVR的作用。由于應(yīng)用西多福韋后虹膜炎、黃斑囊樣水腫的發(fā)生率較高，其通常不用于CMVR玻璃體腔內(nèi)注藥治療。對于無法接受全身治療的患者，還可應(yīng)用GCV眼內(nèi)植入物以達(dá)到眼內(nèi)緩釋GCV約8個(gè)月的效果。

綜上所述，包括CMV角膜內(nèi)皮炎、CMV前葡萄膜炎及CMVR在內(nèi)的CMV眼部感染可嚴(yán)重影響患者視力。因此，掌握相應(yīng)疾病的臨床表現(xiàn)及輔助檢查表現(xiàn)、診斷標(biāo)準(zhǔn)及治療方法，有助于臨床醫(yī)師對疾病進(jìn)行及早干預(yù)、調(diào)整治療方案，并改善患者預(yù)后。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突