沙庫(kù)巴曲纈沙坦對(duì)比腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)阻滯劑治療心力衰竭合并腎功能不全療效的系統(tǒng)評(píng)價(jià)

李鎛江，李倩倩，胡 祥，潘紅霞，董建華，鮑永強(qiáng)，傅一星，肖友文#

(1.樂(lè)山市人民醫(yī)院腎病內(nèi)科，四川 樂(lè)山 614000； 2.成都市婦女兒童中心醫(yī)院兒童呼吸內(nèi)科，成都 610031)

心力衰竭是各種心臟疾病的終末和嚴(yán)重階段，其在35～79歲居民中的發(fā)病率為0.86%[1]。心力衰竭患者的院內(nèi)死亡率為2.8%[2]。心力衰竭已成為危害人類健康的全球性公共衛(wèi)生問(wèn)題。腎功能不全作為其常見(jiàn)并發(fā)癥，不僅對(duì)心力衰竭的發(fā)生發(fā)展起著重要作用，而且具有更高的死亡風(fēng)險(xiǎn)[3]。沙庫(kù)巴曲纈沙坦是目前針對(duì)心力衰竭及高血壓的新型治療藥物[4]。國(guó)內(nèi)外多項(xiàng)臨床研究結(jié)果顯示，該藥可有效治療心力衰竭，且優(yōu)于傳統(tǒng)藥物腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS)阻滯劑[5]。但是，該藥對(duì)心力衰竭合并腎功能不全患者是否仍然存在優(yōu)勢(shì)，現(xiàn)有的證據(jù)有限。因此，本研究通過(guò)檢索、篩選相關(guān)數(shù)據(jù)庫(kù)中的現(xiàn)有文獻(xiàn)，利用Meta分析方法比較沙庫(kù)巴曲纈沙坦與RAAS阻滯劑在心力衰竭合并腎功能不全患者中的療效，為拓寬沙庫(kù)巴曲纈沙坦的臨床價(jià)值提供循證醫(yī)學(xué)參考。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型：國(guó)內(nèi)外公開(kāi)發(fā)表的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT)。

1.1.2 研究對(duì)象：心力衰竭合并腎功能不全的患者，病程、種族和國(guó)籍不限。

1.1.3 干預(yù)措施：研究組采用沙庫(kù)巴曲纈沙坦治療，對(duì)照組采用RAAS阻滯劑治療。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo)：心力衰竭治療有效率；腎小球?yàn)V過(guò)率(GFR)；氨基末端腦鈉肽前體(NT-proBNP)；左心室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)、左心室收縮末期內(nèi)徑(LVESD)以及左心室舒張末期內(nèi)徑(LVEDD)。

1.1.5 排除標(biāo)準(zhǔn)：非中英文文獻(xiàn)；不能獲取全文、不能提取或轉(zhuǎn)換數(shù)據(jù)的文獻(xiàn)；重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、Meta分析、綜述、系統(tǒng)評(píng)價(jià)及會(huì)議摘要。

1.2 文獻(xiàn)檢索策略

查詢相關(guān)的英文電子數(shù)據(jù)庫(kù)PubMed、Embase、Web of Science和the Cochrane Library，以及中文電子數(shù)據(jù)庫(kù)中國(guó)知網(wǎng)(CNKI)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)服務(wù)系統(tǒng)(SinoMed)、維普數(shù)據(jù)庫(kù)(VIP)和萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)，搜集沙庫(kù)巴曲纈沙坦(研究組)對(duì)比RASS阻滯劑(對(duì)照組)治療心力衰竭合并腎功能不全的相關(guān)文獻(xiàn)，檢索時(shí)限均為各數(shù)據(jù)庫(kù)創(chuàng)立至2021年5月28日。采取自由詞與主題詞交互補(bǔ)充的檢索方式，對(duì)不同數(shù)據(jù)庫(kù)分別進(jìn)行單獨(dú)檢索。涉及的中文檢索術(shù)語(yǔ)包括“心力衰竭”“心衰”“腎功能不全”“腎衰竭”“腎損害”“慢性腎臟病”“沙庫(kù)巴曲纈沙坦”“諾欣妥”“血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑”“隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)”和“隨機(jī)”等，英文檢索術(shù)語(yǔ)包括“heart failure”“renal insufficiency”“kidney failure”“renal injury”“chronic kidney disease”“sacubitril-valsartan”“Entresto”“angiotensin receptor neprilysin inhibitor”“LCZ696”“randomized controlled trial”和“randomized”等。

1.3 文獻(xiàn)篩選、資料提取和質(zhì)量評(píng)價(jià)

由2名評(píng)價(jià)員獨(dú)立篩選及評(píng)價(jià)文獻(xiàn)，如存在分歧，首先通過(guò)討論決定是否納入，如仍不能解決，則請(qǐng)第三方協(xié)助判斷。提取每篇文獻(xiàn)的第一作者及分別年份、病例數(shù)、干預(yù)措施、療程和結(jié)局指標(biāo)。采用Cochrane手冊(cè)推薦的偏倚風(fēng)險(xiǎn)衡量工具對(duì)每篇納入文獻(xiàn)從隨機(jī)序列生成、分配序列隱藏、對(duì)研究人員和受試者采用盲法、對(duì)結(jié)果評(píng)估者采用盲法、結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)不完整、傾向性匯報(bào)研究結(jié)局和其他層面的偏倚源等7個(gè)方面進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，做出“未知風(fēng)險(xiǎn)”“高風(fēng)險(xiǎn)”和“低風(fēng)險(xiǎn)”的判別。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

使用RevMan 5.3軟件進(jìn)行Meta分析。納入文獻(xiàn)的異質(zhì)性采用I2檢驗(yàn)進(jìn)行分析，如無(wú)異質(zhì)性(P>0.1，I2<50%)，選用固定效應(yīng)模型；如存在異質(zhì)性(P<0.1，I2≥50%)，選用隨機(jī)效應(yīng)模型，并采用亞組分析或敏感性分析查找異質(zhì)性的可能原因。相對(duì)危險(xiǎn)度(RR)和均數(shù)差(MD)分別用于表示二分類變量和連續(xù)變量，Meta分析結(jié)果以效應(yīng)量及其95%CI表示，P<0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。發(fā)表偏倚通過(guò)漏斗圖進(jìn)行分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果

基于在8個(gè)電子數(shù)據(jù)庫(kù)中的初步檢索，共獲得225篇相關(guān)文獻(xiàn)。根據(jù)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)，最終確定8篇RCT文獻(xiàn)用于Meta分析，見(jiàn)圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果Fig 1 Process and results of literature screening

2.2 納入文獻(xiàn)的基本特征及質(zhì)量評(píng)價(jià)

共納入8篇文獻(xiàn)[6-13]，包括3 575例患者，其中研究組患者1 748例，對(duì)照組患者1 827例；療程為3～44個(gè)月，見(jiàn)表1。納入的8篇文獻(xiàn)均無(wú)選擇性報(bào)告研究結(jié)局，結(jié)局指標(biāo)均完整；5篇文獻(xiàn)[6-9,13]描述了具體的隨機(jī)序列生成方法；2篇文獻(xiàn)[6-7]描述了分配序列隱藏及采取了盲法，見(jiàn)圖2—3。

圖2 納入文獻(xiàn)的總體偏倚風(fēng)險(xiǎn)圖Fig 2 Diagram of general risk of bias of included literature

表1 納入文獻(xiàn)的基本特征Tab 1 Basic characteristics of included literature

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 對(duì)心力衰竭治療有效率的影響：3篇文獻(xiàn)[9-11]報(bào)告了兩組患者用藥后的心力衰竭治療有效率，各研究間無(wú)異質(zhì)性(P=0.90，I2=0%)，選用固定效應(yīng)模型。匯總結(jié)果顯示，研究組患者的心力衰竭治療有效率顯著優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=1.16，95%CI=1.07～1.26，P=0.000 2)，見(jiàn)圖4。

2.3.2 對(duì)GFR水平的影響：8篇文獻(xiàn)[6-13]均報(bào)告了兩組患者用藥前后的GFR水平變化情況，各研究間存在異質(zhì)性(P=0.05，I2=51%)，選用隨機(jī)效應(yīng)模型。匯總結(jié)果顯示，研究組患者GFR水平改善程度顯著優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(MD=3.09，95%CI=1.46～4.73，P=0.000 2)，見(jiàn)圖5。考慮到不同研究之間患者腎功能存在差異，可能是導(dǎo)致異質(zhì)性的原因，故在亞組分析時(shí)依據(jù)GFR平均值分為2個(gè)亞組。其中，研究組和對(duì)照組患者的GFR平均值均≥60 mL/(min·1.73 m2)的有4篇[7,9-11]，均<60 mL/(min·1.73 m2)的有4篇[6,8,12-13]。結(jié)果顯示，GFR平均值均≥60 mL/(min·1.73 m2)亞組中，各研究間無(wú)異質(zhì)性(P=0.26，I2=25%)，研究組患者GFR水平改善程度顯著優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(MD=5.10，95%CI=1.64～8.55，P=0.004)；GFR平均值均<60 mL/(min·1.73 m2)亞組中，各研究間存在異質(zhì)性(P=0.06，I2=59%)，研究組患者GFR水平改善程度顯著優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(MD=2.41，95%CI=0.51～4.31，P=0.01)，見(jiàn)圖5。

圖3 納入文獻(xiàn)的個(gè)體偏倚風(fēng)險(xiǎn)圖Fig 3 Diagram of individual risk of bias of included literature

圖4 研究組與對(duì)照組患者心力衰竭治療有效率比較的Meta分析森林圖Fig 4 Meta-analysis of comparison of treatment effective rate of heart failure between research group and control group

圖5 研究組與對(duì)照組患者GFR水平比較的Meta分析森林圖Fig 5 Meta-analysis of comparison of GFR levels between research group and control group

2.3.3 對(duì)NT-proBNP水平的影響：6篇文獻(xiàn)[7-11,13]報(bào)告了兩組患者用藥前后NT-proBNP水平變化情況，各研究間存在異質(zhì)性(P<0.000 01，I2=99%)，選用隨機(jī)效應(yīng)模型。匯總結(jié)果顯示，研究組患者NT-proBNP水平改善程度顯著優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(MD=-309.93，95%CI=-556.77～-63.10，P=0.01)，見(jiàn)圖6?？紤]到不同研究之間對(duì)照組干預(yù)措施存在差異，可能是導(dǎo)致異質(zhì)性的原因，故在亞組分析時(shí)依據(jù)對(duì)照組干預(yù)措施分為3個(gè)亞組。其中，對(duì)照組干預(yù)措施為纈沙坦的有3篇[7,10,13]，貝那普利有2篇[8,11]，依那普利有1篇[9]。結(jié)果顯示，纈沙坦亞組(P=0.90，I2=0%)和貝那普利亞組(P=0.76，I2=0%)各研究間均無(wú)異質(zhì)性，研究組患者NT-proBNP水平改善程度均顯著優(yōu)于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(纈沙坦亞組：MD=-52.11，95%CI=-67.72～-36.49，P<0.000 01；貝那普利亞組：MD=-444.22，95%CI=-482.86～-405.57，P<0.000 01)，見(jiàn)圖6。

圖6 研究組與對(duì)照組患者NT-proBNP水平比較的Meta分析森林圖Fig 6 Meta-analysis of comparison of NT-proBNP levels between research group and control group

2.3.4 對(duì)LVEF水平的影響：6篇文獻(xiàn)[8-13]報(bào)告了兩組患者用藥前后LVEF水平變化情況，各研究間無(wú)異質(zhì)性(P=0.34，I2=11%)，選用固定效應(yīng)模型。匯總結(jié)果顯示，研究組患者LVEF水平改善程度顯著優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(MD=4.51，95%CI=3.69～5.34，P<0.000 01)，見(jiàn)圖7。

圖7 研究組與對(duì)照組患者LVEF水平比較的Meta分析森林圖Fig 7 Meta-analysis of comparison of LVEF levels between research group and control group

2.3.5 對(duì)LVESD水平的影響：3篇文獻(xiàn)[8,10,13]報(bào)告了兩組患者用藥前后LVESD水平變化情況，各研究間無(wú)異質(zhì)性(P=0.51，I2=0%)，選用固定效應(yīng)模型。匯總結(jié)果顯示，研究組患者LVESD水平改善程度顯著優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(MD=-4.75，95%CI=-5.63～-3.86，P<0.000 01)，見(jiàn)圖8。

圖8 研究組與對(duì)照組患者LVESD水平比較的Meta分析森林圖Fig 8 Meta-analysis of comparison of LVESD levels between research group and control group

2.3.6 對(duì)LVEDD水平的影響：6篇文獻(xiàn)[8-13]報(bào)告了兩組患者用藥前后LVEDD水平變化情況，各研究間存在異質(zhì)性(P=0.009，I2=67%)，選用隨機(jī)效應(yīng)模型。匯總結(jié)果顯示，研究組患者LVEDD水平改善程度顯著優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(MD=-5.02，95%CI=-6.32～-3.72，P<0.000 01)，見(jiàn)圖9。通過(guò)每次移除1項(xiàng)研究，并重新分析剩余研究，對(duì)LVEDD的合并效應(yīng)量進(jìn)行敏感性分析，發(fā)現(xiàn)董采杰[12]的研究對(duì)異質(zhì)性影響較大，去除該研究后，剩余5項(xiàng)研究間無(wú)異質(zhì)性，選用固定效應(yīng)模型。結(jié)果顯示，研究組患者LVEDD水平改善程度顯著優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(MD=-5.51，95%CI=-6.27～-4.74，P<0.000 01)，見(jiàn)圖10。

圖9 研究組與對(duì)照組患者LVEDD水平比較的Meta分析森林圖Fig 9 Meta-analysis of comparison of LVEDD levels between research group and control group

圖10 研究組與對(duì)照組患者LVEDD水平比較的敏感性分析森林圖Fig 10 Sensitivity analysis of comparison of LVEDD levels between research group and control group

2.4 發(fā)表偏倚分析

以GFR為指標(biāo)繪制漏斗圖，結(jié)果顯示，散點(diǎn)分布不均，左右不對(duì)稱，提示納入文獻(xiàn)存在發(fā)表偏倚的可能，見(jiàn)圖11。

圖11 GFR水平的漏斗圖Fig 11 Funnel plot of GFR levels

3 討論

心力衰竭時(shí)，心功能受損致心輸出量減少，繼發(fā)腎血流和灌注梯度降低，加劇腎血流動(dòng)力學(xué)改變，以及交感神經(jīng)系統(tǒng)和RASS激活，是發(fā)生腎損害的病理生理基礎(chǔ)[14]。因此，若患者合并腎功能不全，及時(shí)糾正心力衰竭尤為重要。心力衰竭的傳統(tǒng)治療藥物包括RAAS阻滯劑、利尿劑和洋地黃類藥物等，但仍有部分患者療效欠佳。沙庫(kù)巴曲纈沙坦于2017年7月在國(guó)內(nèi)上市，《中國(guó)心力衰竭診斷和治療指南2018》[15]推薦將其用于心力衰竭的治療。張亞玲等[16]以96例慢性左心衰竭合并腎功能不全的患者作為研究對(duì)象，結(jié)果顯示，沙庫(kù)巴曲纈沙坦可有效改善患者的心腎功能，擴(kuò)展了該藥對(duì)心力衰竭以外的腎功能方面的保護(hù)作用，但目前仍缺乏充足的證據(jù)支持該結(jié)論。因此，本研究采用Meta分析方法，檢索目前可獲取的已發(fā)表的RCT文獻(xiàn)，進(jìn)行療效方面的總結(jié)，探討沙庫(kù)巴曲纈沙坦對(duì)比RAAS阻滯劑在心力衰竭合并腎功能不全患者中的治療優(yōu)勢(shì)。

RAAS過(guò)度活化介導(dǎo)的心臟重構(gòu)是心力衰竭發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵機(jī)制，而利鈉肽系統(tǒng)具有利鈉利尿、舒張血管、拮抗心肌纖維化及心肌肥大等生物學(xué)特性，對(duì)心力衰竭起著重要的代償作用[17-18]。腦啡肽酶是體內(nèi)廣泛分布的一種膜結(jié)合型金屬肽酶，因其能降解β淀粉樣蛋白和利鈉肽，其已被確定為阿爾茨海默病和心力衰竭的潛在治療靶點(diǎn)[19]。沙庫(kù)巴曲纈沙坦屬于血管緊張素受體阻斷劑與腦啡肽酶抑制劑前體藥物組合的復(fù)方制劑，具有2個(gè)作用靶點(diǎn)，一方面，纈沙坦阻斷RAAS；另一方面，沙庫(kù)巴曲代謝為活性產(chǎn)物L(fēng)BQ657，抑制腦啡肽酶活性，因而能夠在負(fù)向調(diào)控RAAS的同時(shí)正向調(diào)控利鈉肽系統(tǒng)[20]。相對(duì)于RAAS阻滯劑，沙庫(kù)巴曲纈沙坦能更有效改善心力衰竭患者的心功能，降低住院率及死亡風(fēng)險(xiǎn)[21-23]。本次Meta分析結(jié)果顯示，沙庫(kù)巴曲纈沙坦對(duì)心力衰竭合并腎功能不全患者的心力衰竭治療有效率仍然顯著優(yōu)于RAAS阻滯劑。在臨床指標(biāo)方面，NT-proBNP和LVEF對(duì)于心力衰竭的診斷、嚴(yán)重度判定及預(yù)后評(píng)估均有著重要的臨床參考價(jià)值，是評(píng)價(jià)心功能常用且有效的生物學(xué)標(biāo)志物[24]。LVESD、LVEDD可用于評(píng)價(jià)心臟結(jié)構(gòu)，是反映心室重構(gòu)的生物學(xué)標(biāo)志物。結(jié)合本次Meta分析結(jié)果，沙庫(kù)巴曲纈沙坦對(duì)上述臨床指標(biāo)水平的改善程度均顯著優(yōu)于RAAS阻滯劑，進(jìn)一步說(shuō)明其療效更佳。另外，本次研究納入了對(duì)GFR的對(duì)比分析，該指標(biāo)可客觀評(píng)價(jià)腎小球的濾過(guò)能力，是反映腎功能的生物學(xué)標(biāo)志物。相對(duì)于RAAS阻滯劑對(duì)出球小動(dòng)脈的擴(kuò)張強(qiáng)度大于入球小動(dòng)脈，沙庫(kù)巴曲纈沙坦對(duì)出入球小動(dòng)脈的擴(kuò)張程度相對(duì)平衡，對(duì)腎血流和腎小球灌注量的影響較小，故理論上其對(duì)腎臟的保護(hù)作用優(yōu)于RAAS阻滯劑。結(jié)合本次Meta分析結(jié)果，沙庫(kù)巴曲纈沙坦對(duì)GFR水平的改善程度顯著優(yōu)于RAAS阻滯劑，提示其腎臟保護(hù)作用更強(qiáng)。

本次Meta分析的局限性主要有以下3個(gè)方面：(1)納入的部分中文文獻(xiàn)雖然提及隨機(jī)，但是并未詳細(xì)闡述隨機(jī)序列的生成方法，以及在分配序列隱藏、盲法等方面無(wú)明確描述。(2)納入的中文文獻(xiàn)樣本量小、療程短。(3)腎臟相關(guān)的結(jié)局指標(biāo)(尿素、肌酐、尿酸和胱抑素C等)較少，僅有2篇中文文獻(xiàn)提供了部分?jǐn)?shù)據(jù)，因此未進(jìn)行相應(yīng)的Meta分析。

綜上所述，與RAAS阻滯劑相比，沙庫(kù)巴曲纈沙坦可顯著改善心力衰竭合并腎功能不全患者的心力衰竭癥狀，有效改善GFR、NT-proBNP、LVEF、LVESD和LVEDD水平，提示其心腎保護(hù)作用可能優(yōu)于RAAS阻滯劑。但由于受納入文獻(xiàn)的數(shù)量和質(zhì)量的限制，上述結(jié)論仍需更多高質(zhì)量、長(zhǎng)療程、大樣本的RCT進(jìn)一步驗(yàn)證。