基于腎功能水平的合理用藥臨床決策支持系統(tǒng)的研究進展Δ

王 瑾，李 晨，陳孟莉

(1.解放軍醫(yī)學院，北京 100853； 2.中國人民解放軍總醫(yī)院藥劑科，北京100853； 3.中國人民解放軍總醫(yī)院轉化醫(yī)學研究中心，北京 100853)

腎臟不適當用藥(renally inappropriate medication，RIM)指慢性腎病患者使用有腎臟禁忌證的藥物，或未調整藥物劑量或給藥間隔，大劑量使用藥物，文獻報道，門診和住院腎功能不全患者的RIM發(fā)生率分別為9.4%～81.1%和13%～80.50%[1]。Hug等[2]對腎功能不全患者進行的研究結果顯示，90例由經(jīng)腎臟排泄藥物或腎毒性藥物引起的藥品不良反應中，91%(82例)是可以預防的，其中46例為嚴重不良反應，4例危及生命。因此，尋找一種高效、便捷的方法減少RIM、減少藥品不良事件的發(fā)生具有十分重要的意義。

臨床決策支持系統(tǒng)(clinical decision support system，CDSS)是一種借助計算機技術，改善臨床診斷和治療決定的智能化系統(tǒng)，是減少用藥差錯、進行藥物安全評估首選的干預措施之一?；谀I功能水平的CDSS通過建立腎臟相關藥物劑量調整規(guī)則庫，提取患者部分基本信息及實驗室檢驗指標，自動評估患者腎功能狀況后，將醫(yī)師開具的處方與規(guī)則進行匹配，對存在不適當用藥等情況進行預警，提醒醫(yī)師及時調整用藥方案。目前，國外有大量文獻報道基于腎功能水平的CDSS，但CDSS的設計、開發(fā)以及驗證等過程各有不同，而國內基于腎功能水平CDSS的報道相對較少。因此，本文回顧國內外文獻報道的基于腎功能水平CDSS的設計、開發(fā)及驗證過程，探究其對減少患者不適當用藥、改善患者臨床結局等方面的有效性，并總結使用過程中的不足之處，為如何構建高效的基于腎功能水平的CDSS提供建議。

1 基于腎功能水平CDSS的構建

CDSS的構建主要為2個部分，即干預方式的選擇和警示內容的確定。不同的干預方式和警示內容直接影響到CDSS的有效性和實用性，良好的、適度的、分級警示的干預方式以及針對性、權威性的干預內容能極大地提高醫(yī)師對CDSS干預的接受度，降低警示的覆蓋率，使CDSS發(fā)揮良好的預警作用。

1.1 干預方式

CDSS的干預方式主要有三要素，即預警時間、預警對象以及預警方式。根據(jù)預警時間和預警對象的不同，可分為實時(直接)預警與非實時(間接)預警。大多數(shù)CDSS為實時預警，預警對象為處方者，即在開具處方的同時對RIM情況直接進行預警[3-5]。這種干預方式是在處方生效前對不適當用藥情況進行預警，保證了警示的時效性，但若干預內容的權威性與CDSS的特異性不高，該警示方式就容易造成警示疲憊，從而降低醫(yī)師的接受度。非實時預警的預警對象為藥師，極少數(shù)的面向護士，主要表現(xiàn)形式為系統(tǒng)進行醫(yī)囑審核后，向藥師提示患者的RIM情況，由藥師對警示內容的可靠性、適宜性進行評估后，通過電話或者郵件等形式選擇性地向醫(yī)師進行警示[6-8]。這種干預方式提高了警示內容的特異度，減少了過度預警造成的警示覆蓋率過高問題，但時效性無法得到保證，一般僅適用于住院患者。

警示方式按照是否中斷醫(yī)師的處方行為分為侵入式和非侵入式2種[9]。侵入式警示方式直接中斷醫(yī)師的處方行為，醫(yī)師修改處方或藥師審核通過后才能繼續(xù)開具處方，該警示方式能最大程度地減少RIM的發(fā)生，但會在一定程度上妨礙醫(yī)師的工作。非侵入式警示方式僅對醫(yī)師的處方行為進行提示，醫(yī)師可選擇接受與否，該警示方式干擾醫(yī)生工作的程度較低，但醫(yī)師可能會忽視警示，無法達到干預效果。

1.2 警示內容

基于腎功能水平CDSS的警示內容主要包括以下4種：(1)提醒醫(yī)師避免使用直接腎毒性藥物；(2)提示調整藥物劑量；(3)使用腎臟相關藥物時，提示缺少腎功能相關指標的評估；(4)提示用藥風險，進行用藥監(jiān)測。目前，開發(fā)商設計的CDSS極少包含腎臟藥物相關模塊，因此，基于腎功能水平CDSS的警示內容大多由各醫(yī)院自行設置，主要區(qū)別在于目標人群、覆蓋藥物品種及數(shù)量、腎功能評估公式的不同。常見的腎臟藥物相關CDSS一般為結合醫(yī)院用藥實際情況，根據(jù)藥品說明書、用藥指南等制定相關用藥規(guī)則，設計常用腎臟高風險藥物的CDSS[4-5,10]。此外，也有專門針對特定人群，設計某種或某類藥物的CDSS，例如，針對具有腎毒性的抗菌藥物的CDSS[11]；針對糖尿病腎病患者設計的口服降糖藥的CDSS[12]；針對急性冠脈綜合征(acute coronary syndrome，ACS)合并嚴重慢性腎臟病(chronic kidney disease，CKD)患者設計的抗凝血藥的CDSS[13]等。

2 基于腎功能水平CDSS的驗證及優(yōu)化

2.1 基于腎功能水平CDSS的有效性

驗證CDSS的有效性主要包括評估其對改變醫(yī)師處方行為、降低RIM發(fā)生率等過程結局的影響，以及其對縮短患者住院時間、減少藥品不良反應和降低死亡率等臨床結局的影響。

Chertow等[14]進行了一項為期8個月的前瞻性研究，該研究由腎科醫(yī)師、藥師和內科醫(yī)師共同設計包含500種腎臟相關藥物的CDSS，評估該系統(tǒng)是否能提高處方合格率及改善患者的預后。該研究共發(fā)現(xiàn)7 490例患者有一定程度的腎功能不全，其中97 151張?zhí)幏绞褂媒?jīng)腎臟清除藥物或腎毒性藥物。研究結果顯示，與對照組(無CDSS)相比，干預組(有CDSS)患者腎臟藥物處方合格率顯著提高(P<0.001)，平均住院時間顯著縮短(P=0.009)，差異均有統(tǒng)計學意義；兩組患者在住院費用、延緩腎功能降低等方面的差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

Awdishu等[4]設計了一種僅包含20種腎臟相關藥物的CDSS，用Cockcroft-Gault(C-G)公式評估患者的腎功能，藥物劑量建議規(guī)則來自文獻、用藥指南以及第三方藥物數(shù)據(jù)庫，并在一所大學醫(yī)療機構中評估該系統(tǒng)是否能改變醫(yī)師的處方行為。該研究隨機將醫(yī)師分為對照組或干預組，干預組醫(yī)師會收到CDSS的警示，而對照組醫(yī)師的CDSS處于靜默狀態(tài)。研究結果顯示，與對照組相比，干預組醫(yī)師調整處方的行為顯著增加(OR=1.89，95%CI=1.45～2.74)。

Milani等[13]評估了CDSS對CKD合并ACS患者抗血栓用藥差錯發(fā)生率及對院內出血的影響。該研究共納入80例ACS合并CKD患者，對照組(未使用CDSS)47例，干預組(使用CDSS)33例，CDSS會根據(jù)患者的肌酐清除率及體重給出藥物劑量建議，并限制給嚴重腎功能損害的患者開具禁忌藥物。研究結果顯示，服用禁忌性抗血栓藥會導致住院出血率升高(P=0.002)、住院時間延長(P=0.10)；CDSS能明顯降低禁忌藥物使用率(P=0.01)。

總之，大多數(shù)文獻報道，基于腎功能水平的CDSS可以有效改變醫(yī)師的處方行為，降低RIM的發(fā)生率，減少藥品不良事件；但其在改善患者死亡、延緩腎功能降低等臨床結局的有效性還有待驗證，可能是因為隨訪時間較短、樣本量不足，加之上述結局指標易受其他因素的影響等造成的。

2.2 基于腎功能水平CDSS的警報負擔及覆蓋率

警報負擔及覆蓋率是衡量CDSS有效性的重要評價指標之一，警報負擔及覆蓋率較高，會增加遺漏重要警示的風險，降低CDSS的有效性及適用性。隨著腎臟藥物相關CDSS被廣泛應用，警示內容越來越豐富，部分研究者發(fā)現(xiàn)腎臟藥物相關CDSS的警報負擔及覆蓋率較高，嚴重影響了CDSS的有效性。

Desmedt等[10]設置1個包含85種常用藥品的腎臟CDSS，用C-G公式和腎臟病飲食調整研究(MDRD)公式分別計算患者的腎小球濾過率，取最大值，用于患者腎功能的評估，通過比較CDSS實施前后的RIM發(fā)生率來評估CDSS的有效性。研究結果顯示，CDSS的實施并未顯著降低腎功能不全患者的RIM發(fā)生率(OR=0.97，95%CI=0.72～1.29)，可能是由于警報被不適當覆蓋造成的。

Shah等[15]對直接購買的商業(yè)的腎臟CDSS警報的適應性及警報覆蓋的危害進行評估。結果顯示，在CDSS實施1年后，由于警報的特異性較差，幾乎所有警報均被覆蓋；此外，在確定的5起嚴重藥品不良事件中，4起是由于警報不適當覆蓋導致的。

Czock等[16]在一項前瞻性觀察性研究中比較了不同生成警報的策略對警報負擔的影響。策略A在藥物特定信息可用時生成警報；策略B僅在患者估算腎小球濾過率低于藥物特定值時生成警報；策略C和策略D包括進一步的患者特征和藥物特定信息，以生成更具體的警報。該研究共納入512例患者，1 012張?zhí)幏?，結果顯示，上述四種警報的平均每張?zhí)幏骄瘓蟾怕史謩e為87.5%、39.3%、13.5%和7.81%，警報策略對警報負擔產(chǎn)生顯著影響。

2.3 基于腎功能水平CDSS的優(yōu)化

針對上述腎臟CDSS的警報高負擔及高覆蓋率問題，Choi等[17]探討了指定藥師干預是否能提高醫(yī)師對腎臟相關藥物CDSS建議的接受度。研究期間，CDSS共對1 336張?zhí)幏竭M行預警，研究組由指定藥師與CDSS共同干預；對照組在CDSS預警后，醫(yī)師選擇性地通過電話與藥師溝通。研究結果顯示，在指定藥師參與下，CDSS警報的覆蓋率降低，醫(yī)師對CDSS建議的接受率顯著提高(研究組為54.4%，對照組為47.0%)，差異有統(tǒng)計學意義(P=0.023 3)。

Hirsch等[3]開發(fā)了一個“the Adult Dosing Methodology(ADM)”模塊，實施后，醫(yī)師對其給出的劑量建議的接受度高達96%。其主要有4種警示方式：(1)提醒醫(yī)師患者腎功能不穩(wěn)定(96 h內血清肌酐水平升高50%或者降低25%)或缺少血清肌酐水平檢測值；(2)針對腎臟禁忌藥物，采用一個侵入式的警示方式，中斷處方開具；(3)在醫(yī)師開具處方時，可以選擇適應證，隨后根據(jù)患者的腎功能和適應證，自動給出劑量建議，醫(yī)師可選擇接受與否，若不接受，可手動進行劑量調整并說明理由；(4)當C-G公式與慢性腎臟病流行病合作研究(CKD-EPI)公式評估的患者腎功能相差30%時，提示醫(yī)師注意患者腎功能評估的準確性。ADM模塊對患者適應證進行規(guī)范，自動給出用藥建議，減少醫(yī)師開具不適當處方后的修改過程；針對禁忌藥物和劑量調整藥物，采取選擇不同的干預方式；同時，考慮到了不同腎功能評估公式的差異。因此，ADM模塊提高了警報的特異性、準確性和可參考性，降低了警報的覆蓋率。

綜上所述，CDSS被證明在提高腎功能不全患者合理用藥方面具有明顯優(yōu)勢，但警報的高負擔及高覆蓋率嚴重影響了CDSS的有效性。目前，基于現(xiàn)有技術水平，優(yōu)化警報策略或通過人工輔助來減少CDSS警報的警報負擔、降低覆蓋率是目前研究的熱點問題。

3 國內相關領域的研究進展

與國外相比，我國CDSS起步較晚，普及率較低，主要表現(xiàn)為處方前置審核，部分包含用藥安全警示、臨床用藥輔助管理等。李汶睿等[18]分析了2020年3月以前文獻報道的我國醫(yī)療機構開展處方前置審核的現(xiàn)狀，發(fā)現(xiàn)僅29家醫(yī)療機構開展了處方前置審核工作，其中86.21%為三級甲等醫(yī)院。目前，國內的CDSS以“藥物-藥物”審查模式為主，如藥物劑量及劑型、藥物相互作用和重復用藥等[19]；在普通藥品的基礎上，逐漸完善中成藥[20]、麻醉藥品和精神藥品[21]等特殊藥物的審核規(guī)則。同時，在精細化設置中增加“藥物-患者-疾病”審查模式，增加兒童、妊娠期婦女和肝腎功能不全患者等特殊人群用藥安全警示[22-23]。

基于腎功能水平的CDSS充分體現(xiàn)了“藥物-患者-疾病”的審查模式，是研究的熱點問題之一。2011年，翟曉波等[24]首次報道構建了一個“智能化用藥監(jiān)控警示互動系統(tǒng)”，將給藥劑量、頻次與患者年齡、體重、肌酐清除率和體表面積相鏈接，以達到對腎功能不全患者進行安全警示。段曉紅等[25]介紹了基于腎功能水平風險警示系統(tǒng)的構建、運行及效果評價全過程，結果顯示，醫(yī)師接受度較高，RIM風險降低。上海交通大學醫(yī)學院附屬新華醫(yī)院合理用藥軟件涉及針對CKD患者禁忌藥物的警示[26]。徐麗麗等[27]發(fā)現(xiàn)，CDSS能提高醫(yī)師和藥師的互動率，降低腎內科藥品不良反應的發(fā)生率。石秀等[9]詳細描述了腎功能不全兒童不合理用藥規(guī)則的構建。

目前，基于腎功能水平CDSS的知識庫構建以藥品說明書為主，但國內藥品說明書存在更新不及時、與國內外最新指南不一致等情況，需要藥師結合臨床經(jīng)驗制定相關規(guī)則。另外，國內極少有針對基于腎功能水平CDSS的警報覆蓋率、系統(tǒng)特異度及有效性驗證的報道，亟需進一步探討。

4 結語

基于腎功能水平的CDSS能精確提取患者信息，評估患者腎功能，給出藥物劑量建議，在提醒非腎科醫(yī)師注意患者腎功能的同時，也彌補了醫(yī)師對腎臟相關藥物知識的不足，在減少RIM方面具有獨特的優(yōu)勢。本文從干預方式和警示內容2個方面描述了如何構建基于腎功能水平的CDSS，討論了基于腎功能水平CDSS的有效性、不足之處及優(yōu)化過程，發(fā)現(xiàn)腎臟藥物相關CDSS被證明在改善醫(yī)師處方行為、提高患者用藥安全性方面有一定的作用，但其存在改善患者臨床結局不明顯、覆蓋率高和警示疲勞等問題。目前，我國基于腎功能水平CDSS的研究和實踐較少，仍處于探索階段，需充分借鑒國外相關經(jīng)驗，構建適用于自身醫(yī)療機構、特異性高的基于腎功能水平的CDSS。