3,3,3-三氟-2-羥基丙酸乙酯的制備及應(yīng)用進(jìn)展

徐衛(wèi)國(guó)，張建君

（浙江省化工研究院有限公司，浙江 杭州 310023）

3,3,3-三氟-2-羥基丙酸乙酯，英文名：ethyl 2 -hydroxy -3,3,3 -trifluoropropanoate，CAS 號(hào)：94726-00-8，分子式：C5H7F3O3，分子量：172.1，熔點(diǎn)：40 ℃～41 ℃。其結(jié)構(gòu)式見(jiàn)Scheme 1。

Scheme 1 3,3,3-三氟-2-羥基丙酸乙酯的結(jié)構(gòu)

1 制備方法

1.1 以3,3,3-三氟-2-氧代丙酸乙酯為原料

向100 mL 圓底燒瓶中加入3,3,3-三氟-2-氧代丙酸乙酯(5.0 g，29.4 mmol)、乙醚(50 mL)。將混合物冷卻至0 ℃，分批加入NaBH4（559 mg，14.8 mmol）。所得溶液在室溫下攪拌1 h 并用水（20 mL）稀釋。將混合物用二氯甲烷（3×50 mL）萃取，并將有機(jī)層合并，用無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，并減壓濃縮，得到4.20 g 無(wú)色3,3,3-三氟-2-羥基丙酸乙酯，收率為83%。合成路線(xiàn)見(jiàn)Scheme 2[1]。

Scheme 2

1.2 以1,1-二氯-3,3,3-三氟丙酮三水合物為原料

將1235 g(1 mol)1,1-二氯-3,3,3-三氟丙酮三水合物滴加至533 g(4 mol)質(zhì)量濃度為30%的氫氧化鈉水溶液中，滴加時(shí)間為2.5 h，溫度控制在25 ℃以?xún)?nèi)。保溫反應(yīng)1 h 后，將溫度控制在25 ℃，慢慢加入197 g(2 mol)質(zhì)量濃度為37%的鹽酸水溶液，然后在室溫下加入180 mL 水溶解沉淀的氯化鈉。反應(yīng)液用500 mL 乙酸乙酯萃取2 次，合并的有機(jī)相用500 mL 飽和鹽水洗滌，經(jīng)濃縮、減壓干燥，得到3,3,3-三氟-2-羥基丙酸粗品163 g，經(jīng)1H NMR 檢測(cè)，粗品中3,3,3-三氟-2-羥基丙酸的含量為81.5%，收率為92%。

將上述得到的3,3,3-三氟-2-羥基丙酸粗品2.84 g(16.07 mmol)、98%硫酸19.6 mg(0.20 mmol)和20 mL 乙醇混合物，回流反應(yīng)43 h。反應(yīng)液經(jīng)減壓蒸餾(52 ℃，3500 Pa)，得到1.87 g 白色針狀結(jié)晶的3,3,3-三氟-2-羥基丙酸乙酯，收率為68%。合成路線(xiàn)見(jiàn)Scheme 3[2]。

Scheme 3

2 應(yīng)用

2.1 制備3,3,3-三氟丙酮酸半縮酮

Jones 等[1]用質(zhì)量百分比為21%以上的次氯酸鈉或次氯酸鈣氧化3,3,3-三氟-2-羥基丙酸乙酯，得到3,3,3-三氟丙酮酸乙酯的水合物與乙醇發(fā)生反應(yīng)，獲得3,3,3-三氟丙酮酸半縮酮。合成路線(xiàn)見(jiàn)Scheme 4。

Scheme 4

向58 mL 乙腈中加入3,3,3-三氟-2-羥基丙酸乙酯10 g(58 mmol)，并使其溶解。然后加入次氯酸鈉五水合物11 g(67 mmol)，在20 ℃下攪拌30 min。通過(guò)19F NMR 分析反應(yīng)產(chǎn)物，3,3,3-三氟-2-羥基丙酸乙酯的轉(zhuǎn)化率為100%，3,3,3-三氟丙酮酸乙酯水合物的選擇性為98%。向反應(yīng)產(chǎn)物中加入硫代硫酸鈉五水合物0.38 g（1.5 mmol），并進(jìn)行攪拌，將殘留的氧化劑進(jìn)行淬滅。添加碳酸氫鈉0.33 g(3.9 mmol)和硫酸鈉10 g（70 mmol），并進(jìn)行攪拌，通過(guò)過(guò)濾去除固體成分。通過(guò)基于19F NMR 的內(nèi)標(biāo)法(內(nèi)標(biāo)物：α,α,α-三氟甲苯)對(duì)濾液進(jìn)行定量時(shí)，3,3,3-三氟丙酮酸乙酯水合物包含56 mmol(定量收率為97%)。通過(guò)濾液的簡(jiǎn)單蒸餾(48 ℃，0.5 kPa)，得到7.6 g 3,3,3-三氟丙酮酸乙酯水合物，收率為69%。

向25 g(540 mmol)乙醇中添加3,3,3-三氟丙酮酸乙酯水合物5.0 g（27 mmol），在室溫下攪拌2 d。通過(guò)反應(yīng)物料的簡(jiǎn)單蒸餾(44 ℃，1.5 kPa)，得到3,3,3-三氟丙酮酸乙酯半縮酮3.9 g，收率為70%，經(jīng)19F NMR 分析，純度為98%。

2.2 制備2-羥基-3,3,3-三氟丙醇

首先，將1.87 g(10.87 mmol)呈白色針狀晶體的3,3,3-三氟-2-羥基丙酸乙酯溶解于20 mL 乙醇中，然后在冰冷卻下加入0.41 g（10.84 mmol）硼氫化鈉，并在室溫下攪拌12 h，加入10 mL 10 wt%鹽酸水溶液終止反應(yīng)，隨后加入5 mL 水以溶解未溶解的物質(zhì)。將得到的溶液用20 mL 乙醚萃取2 次，合并的有機(jī)層用10 mL 飽和鹽水洗滌1 次。將所得到的有機(jī)層用無(wú)水硫酸鈉干燥、濃縮，并在真空下干燥，得到有機(jī)物的粗產(chǎn)品，用1H NMR 檢測(cè)到一個(gè)五元環(huán)的環(huán)狀化合物2-乙氧基-4-(三氟甲基)-1,3,2-二氧硼戊環(huán)。

向上述得到的有機(jī)物中加入10 mL 甲醇和10 mL 10 wt%硫酸水溶液，在回流狀態(tài)下攪拌反應(yīng)24 h。除去甲醇后的殘留物溶解于20 mL 水中，用乙醚萃?。?×20 mL），合并的有機(jī)層經(jīng)干燥、濃縮、減壓蒸餾得到1.12 g 目標(biāo)產(chǎn)物2-羥基-3,3,3-三氟丙醇，收率為79%。合成路線(xiàn)見(jiàn)Scheme 5[2]。

Scheme 5

2.3 制備吡咯并吡咯氨基甲酸酯化合物

2,2,2-三氟-1-(甲基氨基甲?；?乙基-5-[二(4-氯苯基)甲基]-八氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯用來(lái)治療實(shí)體瘤癌癥、肥胖癥、唐氏綜合癥、阿爾茨海默病或疼痛等醫(yī)學(xué)病癥。

向25 mL 圓底燒瓶中加入3,3,3-三氟-2-羥基丙酸乙酯（74.0 mg，0.430 mmol），三光氣（43.0 mg，0.145 mmol）和二氯甲烷（5 mL），滴加三乙胺(131 mg，1.29 mmol)溶液，將混合物在室溫下攪拌2 h，加入2-[二(4-氯苯基)甲基]-八氫吡咯并[3,4-c]吡咯(150 mg，0.432 mmol)。將所得溶液在室溫下攪拌2 h 并用20 mL H2O 稀釋?；旌衔镉枚燃淄?3×20 mL)萃取。將有機(jī)層合并，用3×10 mL 水洗滌，經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓濃縮。將殘余物在硅膠柱上用乙酸乙酯/石油醚(體積比為1:5)層析，得到100 mg 無(wú)色油狀物2-([5-[二(4-氯苯基)甲基]-八氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]羰基氧基)-3,3,3-三氟丙酸乙酯，收率為36%。

向25 mL 圓底燒瓶中加入2-([5-[二(4-氯苯基)甲基]-八氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]羰基氧基)-3,3,3-三氟丙酸乙酯(100 mg，0.183 mmol)、四氫呋喃(5 mL)和甲胺(在四氫呋喃中2 mol/L，0.90 mL，1.80 mmol)，在室溫下攪拌24 h，將所得混合物在減壓下濃縮，粗產(chǎn)物(125 mg)用高效液相色譜純化，得到27.1 mg 目標(biāo)化合物2,2,2-三氟-1-(甲基氨基甲?；?乙基-5-[二(4-氯苯基)甲基]-八氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯為白色固體，收率為28%。合成路線(xiàn)見(jiàn)Scheme 6[1]。

Scheme 6

2.4 制備雙氫青蒿素衍生物

雙氫青蒿素衍生物是一種有效的治療耐多藥惡性瘧原蟲(chóng)的抗瘧疾藥物，有如下兩種制作方法。

方法一：將二氫青蒿素(1a)(DHA，500 mg，1.8 mmol)、三甲基氯硅烷(TMSCl，1.25mL，9.8 mmol)和3,3,3-三氟-2-羥基丙酸乙酯(1.2 g，7 mmol)混合后反應(yīng)5 h，經(jīng)后處理，得到125 mg 雙氫青蒿素衍生物(1)，收率為25%。

方法二：將DHA(1a)(300 mg，1.05 mmol)、三苯基磷(PPh3，549 mg，2.16 mmol)、3,3,3-三氟-2-羥基丙酸乙酯(363 mg，2.16 mmol)和偶氮二甲酸二乙酯(DEAD，0.18 mL，2.16 mmol)混合后反應(yīng)，經(jīng)后處理，得到58 mg 雙氫青蒿素衍生物(1)，收率為12%。合成路線(xiàn)見(jiàn)Scheme 7[3]。

Scheme 7

2.5 制備三氟甲基環(huán)氧乙烷

將7.1 g (99.0 mmol) 3,3,3-三氟-2-羥基丙酸乙酯溶解于300 mL CH2Cl2和18.0 mL (0.20 mol)3,4-二氫-2H-吡喃(DHP)和對(duì)甲苯磺酸吡啶中。在攪拌下反應(yīng)5 h 后，經(jīng)19F NMR 檢測(cè)，反應(yīng)物完全轉(zhuǎn)化。將反應(yīng)溶液倒入400 mL 乙醚中，用飽和NaHCO3、氯化鈉溶液依次洗滌，蒸出殘余的DHP，得到23.6 g 化合物2a，收率為93%?；衔?a 經(jīng)氫化鋁鋰還原后得到相應(yīng)的醇化合物(2b)，再與甲烷磺酰氯生成化合物2c，最后在乙二醇溶液中，乙二醇鈉作用下環(huán)合得到目標(biāo)產(chǎn)物三氟甲基環(huán)氧乙烷(2)。合成路線(xiàn)見(jiàn)Scheme 8[4]。

Scheme 8

2.6 制備1-羥基-2,2,2-三氟乙基烷基酮

在裝有回流冷凝器、溫度計(jì)、攪拌裝置和滴液漏斗的四口反應(yīng)瓶中，加入含有17.2 g（100 mmol）3,3,3-三氟-2-羥基丙酸乙酯的乙醚溶液500 mL，劇烈攪拌下，冷卻至-78 ℃，滴加含有37.8 g（200 mmol）正己基溴化鎂的乙醚溶液500 mL，滴加時(shí)間為100 min。加料完畢，于-78 ℃下反應(yīng)2 h，室溫下反應(yīng)1 h。室溫下，于30 min 內(nèi)加入200 mL 2 mol/L 的鹽酸，加畢，繼續(xù)反應(yīng)30 min。得到的反應(yīng)液用乙醚萃取，萃取液經(jīng)無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾，脫溶，得到像糖漿一樣的殘留物，最后經(jīng)柱層析，得到無(wú)色透明液體1-羥基-2,2,2-三氟乙基正己酮12.7 g (60 mmol)，收率為60% 。合成路線(xiàn)見(jiàn)Scheme 9[5]。

Scheme 9

3 展望

制備3,3,3-三氟-2-羥基丙酸乙酯的原料3,3,3-三氟-2-氧代丙酸乙酯和1,1-二氯-3,3,3-三氟丙酮三水合物價(jià)格十分昂貴，不易得到。以3,3,3-三氟-2-氧代丙酸乙酯為原料的制備路線(xiàn)并不環(huán)保，若能用催化加氫的方法對(duì)其進(jìn)行選擇性的還原，對(duì)今后的工業(yè)化生產(chǎn)有積極的意義。

目前關(guān)于3,3,3-三氟-2-羥基丙酸乙酯的應(yīng)用報(bào)道較少，因此如何利用3,3,3-三氟-2-羥基丙酸乙酯產(chǎn)品中活性的羥基和羰基，拓展其應(yīng)用值得進(jìn)一步研究。