IL-17及IL-12p70與高脂血癥性急性胰腺炎患者的病情及預(yù)后的關(guān)系

李東風(fēng)，孫昀，李雅琳，付玉茹，劉成

高脂血癥性急性胰腺炎是由高脂血癥引起的急性胰腺炎，具有發(fā)病急、進(jìn)展快，并發(fā)癥多以及病死率高的特點［1］?；颊吲R床主要表現(xiàn)為胰腺局部炎癥，部分患者伴有胰腺遠(yuǎn)隔器官功能障礙或多器官功能衰竭［2］。早期評估患者病情、預(yù)測預(yù)后有助于制定合理的救治方案，降低患者死亡風(fēng)險［3］。臨床研究表明，隨著高脂血癥性急性胰腺炎的病情加重，可出現(xiàn)胰腺充血、水腫、壞死等病理變化，胰酶產(chǎn)生大量炎性因子和有毒物質(zhì)并釋放進(jìn)入血液，形成級聯(lián)反應(yīng)，進(jìn)而引起全身性炎癥反應(yīng)［4］。白細(xì)胞介素（IL）-17是由輔助性T（Th）細(xì)胞分泌的一種早期啟動因子，可以誘導(dǎo)其他炎性因子生成，加快組織炎性浸潤和破壞，并且可以同其他炎性因子發(fā)揮協(xié)同作用，介導(dǎo)炎癥反應(yīng)過程［5］。IL-12p70是IL-12的活化狀態(tài)，能促進(jìn)Th0細(xì)胞分化為Th1細(xì)胞，同時抑制Th2細(xì)胞合成，進(jìn)而導(dǎo)致Th1/Th2細(xì)胞失衡［6］。急性胰腺炎患者病情變化與Th細(xì)胞功能極化密切相關(guān)，Th1/Th2細(xì)胞平衡狀態(tài)直接影響患者胰腺器官炎癥反應(yīng)［7］。然而，血清IL-17、IL-12p70水平與高脂血癥性急性胰腺炎患者病情嚴(yán)重程度及預(yù)后的關(guān)系尚不清楚。鑒于此，本研究收集高脂血癥性急性胰腺炎患者資料，探究血清IL-17、IL-12p70水平與病情嚴(yán)重程度及預(yù)后的關(guān)系。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2019年10月—2021年10月阜陽市人民醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科收治的60例高脂血癥性急性胰腺炎患者，其中男29例，女31例，年齡16～75歲，平均（45.37±7.86）歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：均符合《中國急性胰腺炎診治指南（2021）》［8］中高脂血癥性急性胰腺炎診斷標(biāo)準(zhǔn)；均經(jīng)影像學(xué)檢查確診；發(fā)病至入院時間＜12 h；三酰甘油（TG）＞11.3 mmol/L或TG為5.65～11.3 mmol/L，且血清呈乳糜狀、重度脂濁。排除標(biāo)準(zhǔn)：膽道結(jié)石，心、肝、腎嚴(yán)重功能障礙，循環(huán)系統(tǒng)障礙，血液系統(tǒng)疾病，感染性疾病，惡性腫瘤及精神疾病。本研究獲得醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)（倫理號：［2022］文002號），患者均知情同意。

1.2 方法

1.2.1 分組 根據(jù)患者病情嚴(yán)重程度分為輕度組（19例）、中度組（27例）和重度組（14例）。病情嚴(yán)重程度評價標(biāo)準(zhǔn)參考2012年新亞特蘭大分類標(biāo)準(zhǔn)。輕度：無并發(fā)癥，無臟器衰竭；中度：一過性器官功能障礙（＜48 h）；重度：持續(xù)性器官功能障礙（≥48 h）［9］。

1.2.2 標(biāo)本采集 患者入院后采集清晨空腹靜脈血3 mL，離心（3 500 r/min，離心半徑10 cm，離心時間15 min）分離血清，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗（ELISA）測定血清IL-17和IL-12p70水平。試劑盒均購自上海喬羽生物科技有限公司。

1.2.3 治療 患者均接受常規(guī)治療，主要包括禁食水、胃腸減壓、芒硝腹部外敷、生大黃泡水內(nèi)服、營養(yǎng)支持、抗感染和糾正水電解質(zhì)酸堿平衡紊亂等。全部患者均進(jìn)行血液灌流聯(lián)合血液透析濾過（CVVHDF）3 d。

1.2.4 資料收集和隨訪 收集患者性別、年齡、合并糖尿病、高血壓、冠心病及血清C反應(yīng)蛋白（CRP）、TG、降鈣素原（PCT）、空腹血糖（Glu）、總膽固醇（TC）、血淀粉酶（AMY）、IL-17、IL-12p70水平等資料?；颊咿D(zhuǎn)出ICU后隨訪28 d，記錄預(yù)后情況，收集死亡和生存信息。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 22.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，2組間均數(shù)比較采用t檢驗，多組間比較采用單因素方差分析，組間多重比較采用SNK-q檢驗；計數(shù)資料以例（%）表示，組間比較采用χ2檢驗；采用Spearman相關(guān)性分析血清IL-17、IL-12p70水平與病情嚴(yán)重程度的關(guān)系；多因素Logistic回歸分析高脂血癥急性胰腺炎患者死亡的影響因素；繪制受試者工作特征（ROC）曲線，分析IL-17、IL-12p70及兩者聯(lián)合對患者死亡的預(yù)測價值。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 不同嚴(yán)重程度患者血清IL-17、IL-12p70水平比較 3組患者的血清IL-17、IL-12p70水平差異有統(tǒng)計學(xué)意義，兩指標(biāo)水平在輕、中、重度組依次升高（均P＜0.05），見表1。

2.2 血清IL-17、IL-12p70水平與病情嚴(yán)重程度的關(guān)系 相關(guān)性分析顯示，血清IL-17（rs=0.429）、IL-12p70（rs=0.384）與病情嚴(yán)重程度呈正相關(guān)（均P＜0.01）。

Tab.1 Comparison of serum IL-17 and IL-12p70 levels between patients with different severity表1 不同嚴(yán)重程度患者血清IL-17、IL-12p70水平比較（ng/L，±s）

Tab.1 Comparison of serum IL-17 and IL-12p70 levels between patients with different severity表1 不同嚴(yán)重程度患者血清IL-17、IL-12p70水平比較（ng/L，±s）

＊＊P＜0.01；a與輕度組比較，b與中度組比較，P＜0.05。

組別輕度組中度組重度組F n 19 27 14 IL-17 235.72±43.05 314.69±55.37a 386.27±69.82ab 30.057＊＊IL-12p70 17.31±3.28 21.54±3.75a 26.33±4.46ab 22.937＊＊

2.3 高脂血癥性急性胰腺炎患者死亡的影響因素分析 隨訪28 d，共16例患者死亡。單因素分析顯示，死亡患者的性別、合并糖尿病、高血壓、冠心病比例及年齡、血清PCT、Glu、TC、AMY水平與生存患者比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；死亡患者的重度比例及血清CRP、TG、IL-17、IL-12p70水平均高于生存患者（P＜0.05），見表2。以是否死亡（否=0，是=1）為因變量，以IL-17、IL-12p70為自變量，進(jìn)行Logistic多因素回歸分析。結(jié)果顯示IL-17和IL-12p70升高均是影響高脂血癥性急性胰腺炎患者死亡的獨立危險因素（P＜0.05），見表3。

Tab.2 Univariate analysis of mortality in patients with hyperlipidemic acute pancreatitis表2 影響高脂血癥性急性胰腺炎患者死亡的單因素分析

2.4 血清IL-17、IL-12p70水平對高脂血癥性急性胰腺炎患者死亡的預(yù)測價值 ROC分析顯示，血清IL-17、IL-12p70兩者聯(lián)合診斷的敏感度和AUC均較高，分別為92.86%，0.823，見表4、圖1。

Tab.3 Analysis of multivariate factors affecting the death of patients with hyperlipidemic acute pancreatitis表3 影響高脂血癥性急性胰腺炎患者死亡的多因素分析

Tab.4 Predictive value of serum IL-17 and IL-12p70 levels in patients with hyperlipidemic acute pancreatitis表4 血清IL-17、IL-12p70水平對高脂血癥性急性胰腺炎患者死亡的預(yù)測價值

Fig.1 ROC curve of serum IL-17 and IL-12p70 levels in predicting death in patients with hyperlipidemic acute pancreatitis圖1 血清IL-17、IL-12p70水平預(yù)測高脂血癥性急性胰腺炎患者死亡的ROC曲線

3 討論

3.1 高脂血癥性急性胰腺炎的發(fā)病機(jī)制 高脂血癥是急性胰腺炎患者病情加重和胰腺損傷的重要誘發(fā)因素，全身炎癥反應(yīng)和多器官功能障礙可導(dǎo)致患者病情急劇惡化［10］。該病確切發(fā)病機(jī)制尚不清楚。近年來，細(xì)胞因子在急性胰腺炎的發(fā)生發(fā)展中的作用逐漸得到證實，促炎因子不僅可以加重胰腺損傷，而且可以引起機(jī)體其他臟器損傷，最終發(fā)展為全身系統(tǒng)炎癥反應(yīng)［11］。相關(guān)研究表明，器官功能障礙合并重癥急性胰腺炎患者病死率較高，且高脂血癥型重癥急性胰腺炎30 d死亡率可能與肥胖、病情嚴(yán)重程度、長期酗酒和炎癥指標(biāo)等因素有關(guān)［12］。

3.2 IL-17和IL-12p70在炎癥反應(yīng)中的作用 有研究報道，IL-17具有強(qiáng)大的招募中性粒細(xì)胞功能，并且可以促進(jìn)多種炎性因子釋放，是高脂血癥性急性胰腺炎患者病情加重的關(guān)鍵因素［13］。此外，IL-12p70作為IL-12的活性單位，是重要的促炎因子，通過誘導(dǎo)Th1細(xì)胞分化和成熟影響機(jī)體炎癥反應(yīng)，參與膿毒癥、蕁麻疹等多種炎癥疾病的發(fā)生、發(fā)展［14］。故本研究分析血清IL-17、IL-12p70水平與高脂血癥性急性胰腺炎患者病情嚴(yán)重程度和預(yù)后的關(guān)系具有重要意義。

3.3 高脂血癥性急性胰腺炎患者血清IL-17、IL-12p70水平變化及臨床意義 本研究中重度患者血清IL-17、IL-12p70水平均高于中度、輕度患者，中度患者高于輕度患者，且相關(guān)性分析顯示兩者血清水平與病情嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。IL-17由CD4+T細(xì)胞分化的Th17細(xì)胞亞群分泌，是T細(xì)胞誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)的啟動因子，能夠強(qiáng)烈趨化中性粒細(xì)胞，進(jìn)而觸發(fā)或放大炎癥反應(yīng)，加重組織或器官損傷，使患者病情加重［15］。IL-12p70在Th1/Th2細(xì)胞分化中具有重要作用，能夠增強(qiáng)Th1應(yīng)答，同時可以抑制Th2應(yīng)答，進(jìn)而促進(jìn)炎性因子釋放，在炎性疾病進(jìn)展或惡化中發(fā)揮促進(jìn)作用［16］。IL-17是介導(dǎo)炎性腸病的重要炎性因子，病理研究發(fā)現(xiàn)，隨著胰腺組織炎癥加重，血清IL-17水平逐漸升高，IL-17參與急性胰腺炎發(fā)生及病情加重的過程［17］，與本研究結(jié)果相符。本研究中死亡患者血清IL-17、IL-12p70水平均高于生存患者，且多因素分析顯示IL-17和IL-12p70水平升高均是影響高脂血癥性急性胰腺炎患者死亡的獨立危險因素。有研究報道，急性胰腺炎大鼠模型的胰腺、腎、肺等重要臟器中IL-17水平顯著升高，隨著機(jī)體炎癥反應(yīng)加重，大鼠多器官功能障礙，增加死亡風(fēng)險［18］。許安文等［19］研究顯示，高脂血癥相關(guān)性急性胰腺炎通過早期治療可以降低血清IL-17水平，改善機(jī)體炎癥反應(yīng)。IL-12p70在機(jī)體免疫應(yīng)答中具有重要調(diào)節(jié)作用，可以促進(jìn)T淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞產(chǎn)生大量炎性因子，作為趨化因子時上述細(xì)胞至胰腺附近器官，破壞胰腺功能，使多器官功能障礙，甚至衰竭，從而導(dǎo)致患者死亡［20］。本研究ROC分析顯示，血清IL-17、IL-12p70水平預(yù)測高脂血癥性急性胰腺炎患者死亡的最佳截斷值分別為331.17和24.60 ng/L，兩者聯(lián)合的敏感度和AUC分別為92.86%和0.823。血清IL-17、IL-12p70水平臨床檢查方便、快捷，可重復(fù)性強(qiáng)，動態(tài)監(jiān)測其水平變化能夠及時了解高脂血癥性急性胰腺炎患者病情進(jìn)展，并且可以早期預(yù)測患者死亡風(fēng)險，有助于及時采取針對性治療方案，改善患者預(yù)后。

綜上，血清IL-17、IL-12p70水平與高脂血癥性急性胰腺炎的病情嚴(yán)重程度及預(yù)后有關(guān)，臨床檢測其水平可作為預(yù)測高脂血癥性急性胰腺炎患者死亡的敏感指標(biāo)。然而，該病發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，IL-17、IL-12p70在疾病進(jìn)展中具體作用機(jī)制仍需進(jìn)一步深入探討。