阻塞性睡眠呼吸暫停合并肥胖相關(guān)睡眠低通氣的影響因素和預(yù)測(cè)指標(biāo)分析

王樂(lè)，陳杏，梁茂麗，張靜，王彥，陳寶元，曹潔

肥胖低通氣綜合征（OHS）是病態(tài)肥胖的嚴(yán)重并發(fā)癥。除外其他疾病引起的高碳酸血癥，若同時(shí)滿足體質(zhì)量指數(shù)（BMI）≥30 kg/m2和清醒時(shí)動(dòng)脈血二氧化碳分壓［p（CO2）］≥45 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）即可診斷為OHS［1］。根據(jù)目前的診斷標(biāo)準(zhǔn)，OHS僅包括存在日間高碳酸血癥的肥胖人群。然而有研究提出存在單純夜間低通氣而無(wú)日間高碳酸血癥的肥胖人群可能是OHS的早期人群，最終也可進(jìn)展為OHS［2-3］。歐洲呼吸學(xué)會(huì)（ERS）工作組也提出肥胖相關(guān)低通氣疾病主要分為5類：0類，單純阻塞性睡眠呼吸暫停（OSA），不伴有夜間睡眠低通氣和日間高碳酸血癥；Ⅰ類和Ⅱ類，肥胖相關(guān)睡眠低通氣（ORSH），合并或不合并OSA，伴有夜間睡眠低通氣而不伴有日間高碳酸血癥；Ⅲ類和Ⅳ類，即OHS，合并或不合并OSA，伴有日間高碳酸血癥［p（CO2）≥45 mmHg）］［4］。據(jù)報(bào)道超過(guò)80%的OHS患者合并嚴(yán)重的OSA［4］。與單純OSA相比，OHS患者合并癥較多，致殘率和病死率高［5-6］。早期識(shí)別ORSH人群，并及時(shí)采取有效的治療手段對(duì)延緩甚至逆轉(zhuǎn)其進(jìn)展為更嚴(yán)重的OHS非常必要，但目前關(guān)于ORSH人群的研究較少見。本研究旨在分析OSA合并ORSH人群的臨床特征和OSA合并ORSH的影響因素，探究預(yù)測(cè)OSA合并ORSH的指標(biāo)，為臨床診治提供參考。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 納入2019年1月—2021年12月因打鼾就診于天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科的患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡＜18歲。（2）BMI＜30 kg/m2。（3）合并引起高碳酸血癥的其他疾病，如神經(jīng)系統(tǒng)疾病、骨骼肌肉疾病、阻塞性肺部或氣道疾病等。（4）非OSA［呼吸暫停低通氣指數(shù)（AHI）＜5次/h］患者。（5）肺功能第1秒用力呼氣容積（FEV1）/用力肺活量（FVC）≤70%。（6）臨床資料不完整。按上述標(biāo)準(zhǔn)，最終納入研究對(duì)象185例，其中男130例（70.3%），女55例（29.7%），年齡18～79歲，平均（45.24±12.93）歲。本研究經(jīng)我院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（IRB2021-WZ-068），所有程序均按照《赫爾辛基宣言》（2013年修訂版）進(jìn)行，所有受試者均簽署知情同意書。

1.2 一般臨床資料收集 所有患者均由醫(yī)護(hù)人員測(cè)量身高、體質(zhì)量、頸圍、腰圍，詢問(wèn)吸煙、飲酒、高血壓、冠心病、糖尿病、腦卒中等相關(guān)病史并詳細(xì)記錄，計(jì)算BMI。

1.3 動(dòng)脈血?dú)夥治?所有患者均進(jìn)行白天清醒狀態(tài)下動(dòng)脈血?dú)夥治?，采血前平靜休息20 min，由專業(yè)人員按照操作標(biāo)準(zhǔn)由橈動(dòng)脈穿刺取血,并于10 min內(nèi)完成檢測(cè)。檢測(cè)指標(biāo)包括氫離子濃度指數(shù)（pH值）、碳酸氫根離子（HCO3-）、動(dòng)脈血氧分壓［p（O2）］、p（CO2），p（CO2）≥45 mmHg表示有CO2潴留。

1.4 肺功能檢查 由專業(yè)技術(shù)人員使用德國(guó)耶格MasterScreen肺功能儀對(duì)所有患者進(jìn)行肺功能檢查，檢測(cè)指標(biāo)包括第1秒用力呼氣容積占預(yù)計(jì)值百分比（FEV1%）、用力肺活量占預(yù)計(jì)值百分比（FVC%）。

1.5 多導(dǎo)睡眠監(jiān)測(cè)（PSG）所有患者均進(jìn)行不少于7 h的睡眠監(jiān)測(cè)（美國(guó)飛利浦Alice 5多導(dǎo)睡眠監(jiān)測(cè)系統(tǒng)），記錄患者睡眠監(jiān)測(cè)過(guò)程中的腦電、心電、肌電信號(hào)，口鼻氣流、胸腹運(yùn)動(dòng)、鼾聲、體位、血氧飽和度變化情況。納入的PSG指標(biāo)包括Epworth嗜睡量表評(píng)分（ESS）、AHI、氧減指數(shù)（ODI）、微覺(jué)醒指數(shù)（MAI）、呼吸暫停指數(shù)（AI）、平均呼吸暫停時(shí)間（MAT）、最長(zhǎng)呼吸暫停時(shí)間（LAT）、低通氣指數(shù)（HI）、平均低通氣時(shí)間（MHT）、最長(zhǎng)低通氣時(shí)間（LHT）、最低血氧飽和度（minSpO2）、平均血氧飽和度（meanSpO2）、血氧飽和度小于0.90的時(shí)間占總時(shí)間的百分比（T90）。所有監(jiān)測(cè)結(jié)果由2位專業(yè)睡眠醫(yī)師根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行判讀，呼吸暫停定義為口鼻氣流暫?；蛎黠@減弱，持續(xù)時(shí)間≥10 s；低通氣定義為口鼻氣流較基礎(chǔ)水平下降超過(guò)30%，同時(shí)伴有微覺(jué)醒或（和）血氧飽和度下降≥3%［7］。根據(jù)PSG結(jié)果，如果患者診斷為中重度OSA，即AHI＞15次/h，則首先接受持續(xù)氣道正壓通氣（CPAP）呼吸機(jī)模式，若不能達(dá)到理想治療效果，則改為雙水平氣道正壓通氣（BI-PAP）呼吸機(jī)模式［8］。

1.6 經(jīng)皮二氧化碳（TcCO2）監(jiān)測(cè) 所有受試者PSG監(jiān)測(cè)的同時(shí)進(jìn)行TcCO2測(cè)定（丹麥雷度TCM4經(jīng)皮CO2監(jiān)護(hù)儀）。睡眠低通氣（SH）診斷標(biāo)準(zhǔn)：成人睡眠期TcCO2上升至＞55 mmHg并持續(xù)超過(guò)10 min，或與清醒期仰臥位相比TcCO2上升幅度＞10 mmHg，達(dá)50 mmHg以上且持續(xù)超過(guò)10 min［9］。

1.7 分組 根據(jù)PSG、動(dòng)脈血?dú)?、TcCO2監(jiān)測(cè)結(jié)果，將患者分為3組，單純OSA組（109例）：AHI≥5次/h，p（CO2）＜45 mmHg，TcCO2不符合夜間SH診斷標(biāo)準(zhǔn)；OSA合并ORSH組（46例）：AHI≥5次/h，p（CO2）＜45 mmHg，TcCO2符合夜間SH診斷標(biāo)準(zhǔn)；OSA合并OHS組（30例）：AHI≥5次/h，p（CO2）≥45 mmHg。

1.8 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 25.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，正態(tài)分布的計(jì)量資料用±s表示，非正態(tài)分布計(jì)量資料用M（P25，P75）表示，計(jì)數(shù)資料用例（%）表示。多組間計(jì)量資料比較采用單因素方差分析（One-way ANOVA）或Kruskal-Wallis檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，組間多重比較采用Bonferroni事后檢驗(yàn)；多因素Logistic回歸分析OSA合并ORSH的影響因素并建立模型；受試者工作特征（ROC）曲線分析其預(yù)測(cè)效能。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 3組患者一般資料比較 與單純OSA和OSA合并ORSH組相比，OSA合并OHS組的腰圍、BMI、腦卒中患者比例顯著升高（P＜0.05），而3組間性別、年齡、頸圍、吸煙史、飲酒史、高血壓、冠心病、糖尿病患者比例差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表1。

2.2 3組患者動(dòng)脈血?dú)夥治霰容^ OSA合并OHS組的p（O2）顯著低于單純OSA組，而p（CO2）、HCO3-顯著高于單純OSA組和OSA合并ORSH組（P＜0.05）；與單純OSA組比較，OSA合并ORSH組的p（CO2）和HCO3-顯著增高（P＜0.05），而p（O2）差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；3組間pH值差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表2。

2.3 3組患者肺功能比較 OSA合并OHS組的FVC%、FEV1%顯著低于單純OSA組和OSA合并ORSH組（P＜0.05），單純OSA組和OSA合并ORSH組間FVC%、FEV1%差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表3。

Tab.1 Comparison of basic data between the three groups of patients表1 3組患者一般資料比較

Tab.2 Comparison of arterial blood gases between the three groups of patients表2 3組患者動(dòng)脈血?dú)夥治霰容^ （±s）

Tab.2 Comparison of arterial blood gases between the three groups of patients表2 3組患者動(dòng)脈血?dú)夥治霰容^ （±s）

＊＊P＜0.01；a與單純OSA組相比，b與OSA合并ORSH組相比，P＜0.05。

組別單純OSA組OSA合并ORSH組OSA合并OHS組F n 109 46 30 pH值7.41±0.02 7.41±0.02 7.39±0.03 5.477 p（O2）（mmHg）75.43±9.24 73.20±7.82 68.90±8.51a 6.567＊＊組別單純OSA組OSA合并ORSH組OSA合并OHS組F p（CO2）（mmHg）39.86±2.89 41.57±2.34a 50.60±10.24ab 59.296＊＊HCO3-（mmol/L）24.53±1.87 25.60±1.67a 31.86±12.42ab 23.261＊＊

2.4 3組患者PSG指標(biāo)的比較 與單純OSA組比較，OSA合并OHS組ESS升高，OSA合并ORSH組和OSA合并OHS組的ODI、AHI、MAI、AI、MAT、LAT、T90和BI-PAP模式呼吸機(jī)治療比例均升高，而minSpO2和meanSpO2均降低（P＜0.05）。與OSA合并ORSH組比較，OSA合并OHS組CPAP模式治療比例降低，BI-PAP模式治療比例升高（P＜0.05），見表4。

Tab.3 Comparison of lung function between the three groups of patients表3 3組患者肺功能比較 （±s）

Tab.3 Comparison of lung function between the three groups of patients表3 3組患者肺功能比較 （±s）

＊＊P＜0.01；a與單純OSA組相比，b與OSA合并ORSH組相比，P＜0.05。

n 組別單純OSA組OSA合并ORSH組OSA合并OHS組F 109 46 30 FVC%95.9±14.5 93.4±13.2 80.3±18.4ab 12.915＊＊FEV1%93.8±13.9 91.5±13.8 79.7±21.0ab 10.085＊＊

2.5 OSA合并ORSH的影響因素分析 以O(shè)SA是否合并ORSH為因變量（不合并ORSH單純OSA=0，合 并ORSH=1），臨 床 較 為 常 用 的AHI、LAT、meanSpO2和HCO3-為自變量，Logistic回歸分析顯示LAT延長(zhǎng)和HCO3-升高是OSA合并ORSH的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，見表5。

2.6 LAT、HCO3-水平對(duì)OSA合并ORSH的預(yù)測(cè)效能 Logistic回歸建立的LAT、HCO3-聯(lián)合預(yù)測(cè)模型為logit（P）=-9.897+0.028×LAT+0.267×HCO3-。LAT和HCO3-聯(lián)合檢測(cè)時(shí)ROC曲線下面積（AUC）最大為0.784，見表6，圖1。

Tab.4 Comparison of PSG indexes between the three groups of patients表4 3組PSG指標(biāo)比較

Tab.5 Multiple-factor Logistic regression analysis of factors affecting ORSH in patients with OSA表5 OSA合并ORSH危險(xiǎn)因素的多因素Logistic回歸分析

Tab.6 The predictive efficiency of LAT and HCO3-levels analyzed by ROC for OSA patients combined with ORSH表6 ROC分析LAT和HCO3-水平對(duì)OSA合并ORSH的預(yù)測(cè)效能

Fig.1 ROC curves of LAT and HCO3-levels for predicting OSA combined with ORSH圖1 LAT和HCO3-預(yù)測(cè)OSA合并ORSH的ROC曲線

3 討論

肥胖已成為全球性公共健康問(wèn)題，我國(guó)約46%的成人和15%的兒童存在肥胖或超重［10］。肥胖導(dǎo)致上氣道阻力升高，呼吸系統(tǒng)負(fù)荷增加，呼吸中樞驅(qū)動(dòng)減弱，容易出現(xiàn)SH［11］。OHS是病態(tài)肥胖的常見并發(fā)癥之一，其危害性大，致病率和致死率高，在未治療的患者中，18個(gè)月的病死率高達(dá)23%，所以早期診治極為重要［12］。

根據(jù)ERS提出的關(guān)于肥胖低通氣疾病的新分類標(biāo)準(zhǔn)，本研究將受試者分為單純OSA組、OSA合并ORSH組和OSA合并OHS組3組，占比分別為58.9%、24.9%和16.2%。既往有3項(xiàng)研究使用了此分類標(biāo)準(zhǔn)，澳大利亞的一項(xiàng)肥胖人群研究（BMI＞40 kg/m2）顯示單純OSA、OSA合并ORSH和OSA合并OHS的比例分別為61%、19%和17%［13］；印度的一項(xiàng)針對(duì)肥胖人群（BMI＞30 kg/m2）研究發(fā)現(xiàn)單純OSA、OSA合并ORSH和OSA合并OHS的比例分別為64.8%、23.4%和11.8%［11］；法國(guó)的一項(xiàng)研究顯示29.2%的肥胖（BMI≥40 kg/m2）人群罹患ORSH［14］。由于納入標(biāo)準(zhǔn)和研究人群的不同，患病比例雖略有差異，但不能忽視的是根據(jù)現(xiàn)有診斷標(biāo)準(zhǔn)，確有部分OHS高風(fēng)險(xiǎn)人群即日間p（CO2）正常而存在夜間睡眠低通氣者被忽略。在本研究中，3組間性別比例、年齡、頸圍、吸煙、飲酒史等一般臨床指標(biāo)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；OSA合并OHS組的FVC%和FEV1%低于單純OSA和OSA合并ORSH組；OSA合并ORSH和OSA合并OHS組PSG指標(biāo)如ODI、AHI、AI、MAT、LAT、T90均高于單純OSA組，minSpO2和meanSpO2低于單純OSA組，而OSA合并ORSH組和OSA合并OHS組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，與既往研究［11，13］結(jié)果一致。此外，本研究中10.8%的ORSH組患者CPAP呼吸機(jī)治療失敗，需要使用BI-PAP呼吸機(jī)，這一比例在單純OSA組和OSA合并OHS組分別為4.5%和33.3%。既往研究發(fā)現(xiàn)單純OSA、OSA合并ORSH和OSA合并OHS患者CPAP呼吸機(jī)治療失敗并使用BI-PAP呼吸機(jī)的比率分別為9%、53.3%和66.6%［11］。OHS合并癥多、危害性大，甚至在明確診斷前即出現(xiàn)多種嚴(yán)重的并發(fā)癥［6］。本研究中OSA合并OHS組并發(fā)腦卒中的比例明顯高于單純OSA組和OSA合并ORSH組，而3組間高血壓、糖尿病、冠心病比例差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Goyal等［11］發(fā)現(xiàn)單純OSA、OSA合并ORSH和OSA合并OHS組間心腦血管疾病和糖尿病比例差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。這可能是研究中OSA合并ORSH組和OSA合并OHS組樣本量偏小所致。上述研究結(jié)果表明OSA合并ORSH的病情較單純OSA嚴(yán)重，應(yīng)該得到足夠的重視。

Tc CO2監(jiān)測(cè)是反映患者睡眠中p（CO2）變化最直接的方法，但其監(jiān)測(cè)過(guò)程中需要頻繁校準(zhǔn)且價(jià)格昂貴［11］。為探究能預(yù)測(cè)OSA合并ORSH的簡(jiǎn)易指標(biāo)，本研究采用Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)LAT延長(zhǎng)和HCO3-升高是OSA合并ORSH的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。OSA患者夜間睡眠時(shí)反復(fù)出現(xiàn)間斷的呼吸暫停和（或）低通氣，呼吸暫停時(shí)間越長(zhǎng)，肺活量降低和功能殘氣量減少越明顯，肺通氣/血流比例失調(diào)越嚴(yán)重，導(dǎo)致CO2潴留，引起高碳酸血癥。既往多項(xiàng)研究表明OSA患者睡眠中p（CO2）變化與AHI無(wú)相關(guān)性，而與呼吸暫停時(shí)間、呼吸暫停間隔時(shí)間和呼吸暫停與間隔時(shí)間的比值明顯相關(guān)［15-17］。日常動(dòng)脈血?dú)獠裳獧z測(cè)p（CO2）過(guò)程中，患者可能因疼痛而過(guò)度換氣，造成假性p（CO2）正常。而HCO3-因p（CO2）升高而代償性升高，且腎臟調(diào)節(jié)HCO3-所需的時(shí)間較肺臟調(diào)節(jié)CO2的時(shí)間長(zhǎng)，所以可出現(xiàn)p（CO2）在正常范圍而HCO3-升高的現(xiàn)象。故部分研究提出HCO3-＞27 mmol/L對(duì)于預(yù)測(cè)OHS有較高的敏感度和特異度［18-19］。本研究結(jié)果表明LAT和HCO3-對(duì)OSA合并ORSH有較好的預(yù)測(cè)效能，且2項(xiàng)指標(biāo)聯(lián)合檢測(cè)的預(yù)測(cè)價(jià)值優(yōu)于其單獨(dú)預(yù)測(cè)。本研究存在一定局限性，一是由于夜間TcCO2監(jiān)測(cè)不是常規(guī)檢查，排除臨床資料不全的患者后，樣本量偏小，在今后的研究中尚需進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量；二是本研究為單中心回顧性研究，今后需進(jìn)行多中心人群驗(yàn)證。

綜上所述，OSA合并ORSH的病情較單純OSA嚴(yán)重，LAT延長(zhǎng)和HCO3-升高對(duì)OSA合并ORSH人群有較好的預(yù)測(cè)價(jià)值，根據(jù)預(yù)測(cè)模型，當(dāng)LAT和HCO3-的聯(lián)合指標(biāo)≥-2.176時(shí)，建議行夜間TcCO2監(jiān)測(cè)，盡早診治可逆轉(zhuǎn)ORSH向OHS轉(zhuǎn)變，延緩病程，提高患者生活質(zhì)量，降低病死率。