藥食同源中藥調(diào)控氧化應(yīng)激防治冠心病的研究進(jìn)展

陳俁禎，陳 芳，朱建平*，向 茗

藥食同源中藥調(diào)控氧化應(yīng)激防治冠心病的研究進(jìn)展

陳俁禎1, 2, 3，陳 芳1, 2, 3，朱建平1, 2, 3*，向 茗1, 2, 3

1. 湖南中醫(yī)藥大學(xué)，湖南 長(zhǎng)沙 410208 2. 湖南省藥食同源功能性食品工程技術(shù)研究中心，湖南 長(zhǎng)沙 410208 3. 中醫(yī)心肺病證辨證與藥膳食療重點(diǎn)研究室，湖南 長(zhǎng)沙 410208

冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的形成與氧化應(yīng)激密不可分，過量的活性氧（reactive oxygen species，ROS）損害內(nèi)皮細(xì)胞、血管，進(jìn)而引起氧化和抗氧化功能的失衡，造成心肌缺氧、缺血等癥狀。在過去數(shù)十年中，中藥中抗氧化成分已廣泛應(yīng)用于包括冠心病和高血壓在內(nèi)的心血管疾病的治療，藥食同源中藥因其具有天然、健康、運(yùn)用廣泛等特點(diǎn)在醫(yī)藥和功能食品領(lǐng)域備受關(guān)注。綜述了藥食同源中藥通過調(diào)節(jié)氧化應(yīng)激相關(guān)指標(biāo)及信號(hào)通路預(yù)防冠心病的作用機(jī)制，以期為冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的預(yù)防研究和研制具有預(yù)防冠心病的藥食同源產(chǎn)品提供參考和借鑒。

藥食同源；冠心病；中藥；氧化應(yīng)激；活性氧；作用機(jī)制

動(dòng)脈粥樣硬化（atherosclerosis，AS）是由慢性炎癥引起的疾病，由過量活性氧（reactive oxygen species，ROS）引起的氧化應(yīng)激是AS的關(guān)鍵病因之一[1]。冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟?。╟oronary heart disease，CHD）[2]是一類危害人類身心健康的常見慢性疾病，心血管疾已成為世界首位的致死疾病，其危害性遠(yuǎn)大于惡性腫瘤[3]。冠狀動(dòng)脈血管動(dòng)脈粥樣硬化病變后伴隨著動(dòng)脈壁增厚，管腔逐漸狹窄后而導(dǎo)致出現(xiàn)心臟供血不足或粥樣斑塊的破裂等現(xiàn)象，其發(fā)病率和死亡率更是逐年上升[4]。據(jù)WHO統(tǒng)計(jì)，心血管疾病是導(dǎo)致非傳染性疾病死亡（noninfectious chronic disease，NCD）的主要原因。硝酸酯類、抗血栓、調(diào)脂類等藥物為心血管疾病主要治療藥物，但長(zhǎng)時(shí)間服用易造成肝腎功能損傷或產(chǎn)生頭疼、頭暈、消化道出血等不良反應(yīng)[5]。隨著現(xiàn)代社會(huì)醫(yī)學(xué)模式從傳統(tǒng)診斷型向預(yù)防保健型的過渡，人們對(duì)功能性食品的需求也不斷增加[6-7]。藥食同源理論根植于傳統(tǒng)中醫(yī)藥理論，藥食同源中藥中含有的黃酮類、皂苷類、酚類等成分抗氧化活性強(qiáng)，可通過調(diào)節(jié)氧化應(yīng)激反應(yīng)和消除自由基來防治疾病，不僅安全性高，還適于長(zhǎng)期食用[8-9]。氧化應(yīng)激窗口期與中醫(yī)理論中“治未病”理念相符，氧化、抗氧化平衡與“陰平陽(yáng)秘，精神乃治”相互對(duì)應(yīng)，因此在中醫(yī)整體觀、辨證論治下，使用藥食同源中藥維持機(jī)體陰陽(yáng)平衡-氧化應(yīng)激狀態(tài)平衡對(duì)冠心病進(jìn)行防治具有一定優(yōu)勢(shì)。本文以2021年1月2日國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)、國(guó)家市場(chǎng)管理監(jiān)督總局頒布的“按照傳統(tǒng)既是食品又是中藥材的物質(zhì)”目錄名單共收錄藥食同源藥材110種，其中包括丁香、茴香、八角、龍眼肉等被大眾廣泛使用的物質(zhì)。通過系統(tǒng)查閱中國(guó)知網(wǎng)和PubMed，本文從實(shí)驗(yàn)研究和臨床研究等方面綜述具有防治冠心病作用的藥食同源中藥對(duì)心血管疾病的影響，及其通過氧化應(yīng)激對(duì)心血管疾病的作用機(jī)制。

1 氧化應(yīng)激與冠心病的關(guān)系

氧化應(yīng)激是指體內(nèi)氧化與抗氧化作用失衡的一種狀態(tài)，傾向于氧化，導(dǎo)致中性粒細(xì)胞炎性浸潤(rùn)、蛋白酶分泌增加，產(chǎn)生大量氧化中間產(chǎn)物[10-11]。機(jī)體在遭受各種有害刺激時(shí)，體內(nèi)高活性分子如活性氧自由基（reactive oxygen species，ROS）和活性氮自由基（reactive nitrogen species，RNS）產(chǎn)生過多，機(jī)體代謝紊亂，氧化系統(tǒng)和抗氧化系統(tǒng)失衡，從而導(dǎo)致組織損傷[12]。

這種失衡會(huì)引起脂質(zhì)過氧化、蛋白質(zhì)和酶變性、DNA損傷，還會(huì)使心肌細(xì)胞膜或心血管上皮細(xì)胞惡性改變[13-14]。血管內(nèi)皮細(xì)胞（vascular endothelial cells，VECs）是一類具有調(diào)節(jié)血管緊張度、流利度，維持血管內(nèi)平衡、抗凝平衡等功能的單層扁平上皮細(xì)胞[15-16]。當(dāng)氧化與抗氧化失衡后導(dǎo)致血管內(nèi)皮功能障礙，從而使富含過量膽固醇的低密度脂蛋白（low density lipoprotein，LDL）氧化成氧化型低密度脂蛋白（ox-LDL）[17-18]。在病理狀態(tài)下，ox-LDL激活VECs后使得單核細(xì)胞與巨噬細(xì)胞等在單核細(xì)胞趨化蛋白-1（human macrophage chemoattractant protein-1，MCP-1）、人嗜酸性粒細(xì)胞趨化因子（Eotaxin）和γ干擾素（interferon-γ，INF-γ）的引導(dǎo)下進(jìn)入內(nèi)膜中[19-20]。吞噬ox-LDL的巨噬細(xì)胞也被稱為泡沫細(xì)胞，泡沫細(xì)胞是動(dòng)脈粥樣硬化的典型特征之一，與此同時(shí)，泡沫細(xì)胞與T淋巴細(xì)胞在內(nèi)膜內(nèi)釋放多種細(xì)胞因子，促進(jìn)ROS及炎癥因子的產(chǎn)生，引起粥樣斑塊的形成，從而加速冠心病的產(chǎn)生（圖1）。

圖1 氧化應(yīng)激致冠狀動(dòng)脈粥樣硬化作用圖

現(xiàn)代藥理研究表明，各種中藥提取物中含有多種活性成分，可通過多靶點(diǎn)、多環(huán)節(jié)的直接或間接終止自由基配對(duì)、提高抗氧化酶活性來調(diào)控氧化應(yīng)激[21]，且安全有效，為冠心病的臨床治療提供新的方向。

2 藥食同源中藥通過調(diào)控氧化應(yīng)激對(duì)冠心病的防護(hù)作用

冠心病屬于中醫(yī)“胸痹”“心痛”等范疇，“胸痹”一詞首見于東漢張仲景《金匱要略》，以胸部悶痛、甚則胸痛徹背，喘息不得臥為主要表現(xiàn)[22]，病因病機(jī)多數(shù)以氣血陰陽(yáng)失調(diào)所致心脈瘀滯。藥食同源中藥中的活性成分能多靶點(diǎn)、多途徑調(diào)節(jié)氧化應(yīng)激通路，消除自由基及炎癥因子，維持血管通暢。

2.1 人參

人參作為傳統(tǒng)的名貴補(bǔ)益藥材，因具有大補(bǔ)元?dú)?、安神益智、補(bǔ)脾益肺、生津養(yǎng)血、復(fù)脈固脫等功效，在治療心血管系統(tǒng)疾病上具有廣泛的應(yīng)用前景。人參主要化學(xué)成分包括人參皂苷、人參多糖、揮發(fā)油、有機(jī)酸、生物堿、黃酮及多肽等[23]，以上成分對(duì)于抗氧化、清除自由基、改善心肌缺血和缺氧及雙向調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)系統(tǒng)都有重要作用[24]。

2.1.1 人參皂苷 磷脂酰肌醇-3-激酶（phosphatidylinositol-3-kinase，PI3K）/蛋白激酶B（protein kinase B，Akt）是一類常見信號(hào)通路，不僅具有調(diào)控細(xì)胞自噬、凋亡等功能，更在調(diào)控氧化應(yīng)激反應(yīng)中發(fā)揮著顯著作用[25]。人參皂苷Rb1作為人參中含量最為豐富的活性成分，可通過調(diào)控PI3K/Akt信號(hào)通路來增強(qiáng)抗氧化酶活性，減輕ROS對(duì)心肌的損傷及脂質(zhì)物質(zhì)堆積，以此保護(hù)血管內(nèi)皮。人參皂苷Rb1抑制氧化應(yīng)激反應(yīng)同時(shí)還可調(diào)控Collage I、Collage II型膠原及基質(zhì)金屬蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMP）和轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β（transforming growth factor-β，TGF-β）/細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子2/3（mothers against decapentaplegic homolog 2/3，Smad 2/3）的表達(dá)來緩解血管動(dòng)脈硬化[26]。

核因子E2相關(guān)因子（nuclear factor erythroid 2-related factor 2，Nrf2）-抗氧化反應(yīng)元件（anti-oxidant responsive element，ARE）信號(hào)通路（Nrf2-ARE）是最為重要的內(nèi)源性抗氧化防御通路。而Nrf2作為調(diào)控細(xì)胞對(duì)抗外來異物和氧化損傷的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子，人參皂苷Rb1通過調(diào)控Nrf2激活該通路，誘導(dǎo)抗氧化蛋白抑制動(dòng)脈粥樣硬化的形成。研究表明，MMP-9與白細(xì)胞數(shù)呈顯著正相關(guān)，MMP-9與炎癥發(fā)生密切相關(guān)，MMP-2/9的激活對(duì)動(dòng)脈血管中彈性纖維僵硬、鈣化及血管運(yùn)動(dòng)功能障礙產(chǎn)生直接影響。而人參皂苷Rb1可清除ROS和降低MMP-2/9基質(zhì)水平，以此增加細(xì)胞的抗氧化活性、緩解動(dòng)脈硬化，推測(cè)與轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1（transformation growth factor-β1，TGF-β1）-Smads信號(hào)通路相關(guān)[27-28]。Chang等[29]研究表明，人參皂苷Rg2可通過調(diào)節(jié)大鼠血清肌酸激酶（creatine kinase，CK）、超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）、乳酸脫氫酶（lactate dehydrogenase，LDH）、過氧化脂質(zhì)（lipid peroxide，LPO）和谷胱甘肽過氧化物酶（glutathione peroxidase，GSH-Px）活力，降低氧化應(yīng)激損傷、穩(wěn)定細(xì)胞膜、保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞，改善心肌缺血缺氧的癥狀。此外，耿嘉男[30]發(fā)現(xiàn)人參皂苷Rg3與瑞舒伐他汀聯(lián)合使用，在血管內(nèi)皮細(xì)胞吞噬細(xì)胞浸潤(rùn)、損傷等方面比單獨(dú)使用人參皂苷Rg3或瑞舒伐他汀效果明顯。

2.1.2 人參多糖 人參多糖（ginseng polysaccharide，GPS）是一類具有免疫調(diào)節(jié)、抗氧化和抗癌等作用的多糖類生物活性成分[31]。萬(wàn)浩芳等[32]構(gòu)建了冠心病大鼠模型，GPS可改善模型大鼠心肌線粒體中丙二醛（malondialdehyde，MDA）、一氧化氮（nitric oxide，NO）水平，提高機(jī)體的抗氧化水平，使冠心病大鼠的心肌組織纖維、明暗帶結(jié)構(gòu)整齊排列且逐漸清晰。隨著研究的不斷深入，人參多糖AP1在維持缺氧再灌注心肌細(xì)胞的線粒體功能方面成效顯著，主要機(jī)制：（1）保護(hù)心肌線粒體膜電位平衡，控制細(xì)胞色素C的釋放，可增加心肌細(xì)胞中腺嘌呤核苷三磷酸（adenosine triphosphate，ATP）、耗氧量（oxygen consumption rate，OCR），提升線粒體功能，進(jìn)一步抑制凋亡蛋白Caspase-3和Caspase-9的裂解，抑制細(xì)胞凋亡。（2）誘導(dǎo)糖皮質(zhì)激素受體（glucocorticoid receptor，GR）和雌激素受體（estrogen receptor，ER）的表達(dá)，進(jìn)一步調(diào)控再灌注損傷補(bǔ)救激酶通路（reperfusion injury salvage kinase，RISK）通路。（3）在RISK通路激活后，AP1刺激內(nèi)皮型NO合酶（endothelial nitric oxide synthases，eNOS）磷酸化產(chǎn)生NO，保持血管張力，達(dá)到血管穩(wěn)態(tài)[33-35]。目前的研究證實(shí)人參多糖對(duì)心臟的保護(hù)作用與調(diào)節(jié)缺氧再灌注心肌細(xì)胞線粒體代謝與激活RISK通路密切相關(guān)，但是否有其他機(jī)制參與保護(hù)作用，需要進(jìn)一步研究。這也從側(cè)面反映人參多糖可作為天然活性成分防治冠心病，值得深入研究，以期為臨床應(yīng)用提供幫助。

人參活性成分防治冠心病的作用機(jī)制見圖2。

圖2 人參活性成分介導(dǎo)信號(hào)通路防治冠心病的作用機(jī)制

2.2 黃芪

黃芪味甘，微溫，歸肺、脾經(jīng)，具有補(bǔ)氣升陽(yáng)、固表止汗、利水消腫、生津養(yǎng)血、行滯通痹、托毒排膿、斂瘡生肌等功效，已在心血管疾病中被廣泛應(yīng)用。黃芪化學(xué)成分主要包括多糖、氨基酸、皂苷及微量元素等，具有抗肥胖、抗炎、抗氧化、神經(jīng)和心臟保護(hù)等功能。

黃芪甲苷（astragaloside Ⅳ，AS-Ⅳ）是從黃芪提取出來的高純度活性成分，有“超級(jí)黃芪多糖”之稱。相關(guān)研究表明，AS-Ⅳ有抑制氧化應(yīng)激、細(xì)胞凋亡及減少炎癥產(chǎn)生等作用，在ig黃芪煎煮液的大鼠血漿中可檢測(cè)到AS-Ⅳ[36]。Qiu等[37]研究發(fā)現(xiàn)AS-Ⅳ可通過調(diào)節(jié)能量代謝及抑制Bcl-2相關(guān)X蛋白（Bcl-2 associated X protein，Bax）/B淋巴細(xì)胞瘤-2（B-cell lymphoma-2，Bcl-2）凋亡信號(hào)通路改善心肌功能，其作用機(jī)制可能與降低LDH和CK活性，升高SOD活性和GSH/谷胱甘肽二硫（glutathione disulfide，GSSG）值，提高心肌抗氧化酶活性，抑制自由基過氧化有關(guān)[38]。AS-IV還可調(diào)控紅細(xì)胞衍生核因子蛋白2（recombinant nuclear factor，NFE2L2）-ARE信號(hào)通路，促使NFE2L2轉(zhuǎn)移到核內(nèi)，加速促進(jìn)抗氧化酶的轉(zhuǎn)錄，增強(qiáng)小腸上皮細(xì)胞清除ROS的能力，以達(dá)到抗氧化的作用[39]。另一項(xiàng)研究也證實(shí)AS-Ⅳ可上調(diào)過氧化物酶體增殖物激活受體γ輔激活因子-1α（peroxlsome proliferator activated receptor γ coactlvator-1α，PGC-1α）和線粒體轉(zhuǎn)錄因子A（recombinant transcription factor A mitochondrial，TFAM）表達(dá)，抑制ROS和還原型輔酶II（nicotinamide adenine dinucleotide phosphate，NADPH）的產(chǎn)生，促進(jìn)線粒體自噬和合成，利用其抗氧化能力來保護(hù)受損的線粒體。不僅如此，AS-Ⅳ還可增加eNOS和NO水平，其潛在機(jī)制可能與JAK（Janus激酶，Janus kinase）/信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子3（signal transducer and activator of transcription 3，STAT3）通路相關(guān)。AS-Ⅳ防治冠心病的作用機(jī)制見圖3。

2.3 姜黃

姜黃為姜科植物姜黃L.的干燥根莖，《本草經(jīng)解》中記載其氣大寒，味辛、苦，有著破血通經(jīng)、行氣止痛之功。姜黃素是從姜黃根中提取的主要天然成分，現(xiàn)代藥理研究證明，姜黃素具有抗炎、抗氧化、防癌和維護(hù)心血管健康的作用。國(guó)外學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，姜黃素具有抑制脂質(zhì)過氧化、抗炎等作用，具有治療多種疾病的優(yōu)勢(shì)。Venkatesan[40]研究表明，姜黃素可通過降低脂質(zhì)過氧化減輕阿霉素引起的大鼠心臟毒性，姜黃素被證明通過抑制細(xì)胞核、線粒體、溶酶體和微粒體中β-葡萄糖醛酸酶（β-glucuronidase，β-G）的釋放而起到膜穩(wěn)定作用[41-42]。另外，姜黃素可降低CK、肌酸激酶同工酶（creatine kinase isoenzymes，CK-MB）、LDH、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（aspartate aminotransferase，AST）的含量，并減少過氧化氫（H2O2）誘導(dǎo)的脂質(zhì)過氧化，減少NO含量而抑制NOS的活性。姜黃素對(duì)心臟的保護(hù)機(jī)制還與減輕氧化應(yīng)激和降低MMP-2、MMP-9水平相關(guān)[43]，MMP是參與梗死和非梗死心肌細(xì)胞外基質(zhì)降解和心肌細(xì)胞結(jié)構(gòu)改變的重要蛋白水解酶，MMP抑制心臟成纖維細(xì)胞的分化，維持膠原降解和合成之間的平衡[44]。有學(xué)者認(rèn)為姜黃素化學(xué)結(jié)構(gòu)中的酚基團(tuán)是清除氧自由基的基礎(chǔ)[45]。姜黃素還能清除羥基自由基、超氧自由基、二氧化氮、一氧化氮等。由此可見，姜黃素的抗氧化能力不容小覷，在慢性心血管疾病的臨床治療中能夠發(fā)揮巨大的潛力[46]。

圖3 黃芪甲苷防治冠心病的作用機(jī)制

2.4 麥冬

麥冬味甘、微苦，微寒，歸心、肺、胃經(jīng)，具有養(yǎng)陰生津、清心除煩之功，主心腹結(jié)氣，解枯燥之結(jié)氣，在心血管疾病治療中已應(yīng)用多年。多項(xiàng)研究已證實(shí)，麥冬及其活性成分對(duì)于心腦血管疾病具有顯著的預(yù)防作用，按照中醫(yī)傳統(tǒng)氣血同源理論，與其養(yǎng)陰生津及增加心肌血流量等藥理作用有關(guān)[47]。

2.4.1 麥冬皂苷 甾體皂苷是麥冬的主要活性成分，具有抑制氧化應(yīng)激、炎癥因子及抗凋亡的功能。研究表明，通過注射，該模型誘導(dǎo)氧化應(yīng)激、產(chǎn)生過量的自由基而導(dǎo)致心臟毒性，麥冬甾體皂苷可通過降低阿霉素致充血性心力衰竭模型大鼠血清MDA、CK-MB、AST、LDH、腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、白細(xì)胞介素-6（interleukin-6，IL-6）和IL-1β水平，抑制p38酪氨酸激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）活化，提高抗氧化酶活性從而起到保護(hù)心肌作用[48-49]。

2.4.2 麥冬多糖 麥冬多糖（polysaccharide of ophiopogonjaponicus，OJP1）是以葡萄糖和果糖所構(gòu)成的多聚糖?，F(xiàn)代藥理研究表明，麥冬多糖具有改善心血管功能、調(diào)控血糖、提高耐缺氧能力、調(diào)節(jié)免疫力等作用。MDA被認(rèn)為是細(xì)胞損傷和細(xì)胞毒性顯著指標(biāo)，Zhang等[50]通過研究提出OJP1（100、200、300 mg/kg）可以顯著提高細(xì)胞對(duì)氧化應(yīng)激的抗氧化防御能力，通過增強(qiáng)抗氧化酶（SOD、GPX和CAT）的含量及抑制心肌組織中MDA含量上升，保護(hù)心臟以及改善由氧化應(yīng)激導(dǎo)致的糖尿病性心肌病。同時(shí)，OJP1能顯著提高糖尿病大鼠血漿NO水平，降低內(nèi)皮素-1（endothelin-1，ET-1）水平，維持血管舒縮平衡，從而保護(hù)大鼠的心血管功能。

2.5 當(dāng)歸

當(dāng)歸藥用歷史悠久，使用頻率高、效果顯著?！度杖A子本草》中記載，當(dāng)歸可治一切風(fēng)、一切血、補(bǔ)一切勞?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，當(dāng)歸不僅有造血和治療貧血之功效，亦可以抑制血小板聚集和血栓，在防治AS方面效果顯著[51]。

2.5.1 當(dāng)歸多糖 當(dāng)歸多糖（angelica sinensis polysaccharide，ASP）在當(dāng)歸中含量較高，且具有水溶性，有突出的補(bǔ)血活血、抗輻射、提高免疫、抗氧化等功效[52]。近來有研究報(bào)道，miR-125b-5p與心血管疾病的發(fā)展密切相關(guān)，可以通過抑制心肌細(xì)胞中促凋亡因子來保護(hù)心臟免受心肌梗死的影響。Pan等[53]通過建立體外細(xì)胞離體缺氧模型，發(fā)現(xiàn)ASP可通過調(diào)節(jié)缺氧處理細(xì)胞基因的表達(dá)，以此激活PI3K/Akt和JAK/STAT通路，以上通路是參與細(xì)胞增殖和凋亡的重要信號(hào)通路[54]。造成血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷主要是由ox-LDL所造成，而ASP可通過激活血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）-Akt信號(hào)通路，使得NO水平和HUVEC細(xì)胞中eNOS水平增加，從而減輕血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷。

2.5.2 阿魏酸 阿魏酸是當(dāng)歸活性成分中的有機(jī)酸，氧化應(yīng)激可促使血管平滑肌細(xì)胞成骨樣分化和鈣化。阿魏酸可通過下調(diào)損傷內(nèi)皮細(xì)胞中Toll樣受體4（Toll-like receptor 4，TLR4）蛋白水平表達(dá)，抑制下游信號(hào)通路核因子-κB（nuclear factor-κB，NF-κB）活化，并伴隨血管細(xì)胞黏附分子-1（vascular cell adhesion molecule-1，VCAM-1）、血凝素樣氧化低密度脂蛋白受體1（oxidized low density lipoprotein，LOX-1）、MCP-1、IL-6等表達(dá)水平下降[55]，減輕炎癥反應(yīng)，抑制脂質(zhì)介導(dǎo)的AS病理進(jìn)程。

2.6 石斛

石斛為2020年國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)、國(guó)家市場(chǎng)監(jiān)督管理總局新增試點(diǎn)藥食同源藥材，味甘、淡，列為上品，具有滋陰潤(rùn)燥、養(yǎng)陰生津之功效?，F(xiàn)代藥理研究表明，鐵皮石斛中的多糖、黃酮等成分表現(xiàn)出明顯的抗氧化、降血糖、提高免疫力、預(yù)防心血管疾病等功能。

2.6.1 石斛多糖 多糖含量對(duì)石斛藥用質(zhì)量起著決定作用，《中國(guó)藥典》2020年版中規(guī)定石斛多糖含量不得低于25.0%。鐵皮石斛多糖（polysaccharide，DOP-GY）是鐵皮石斛中關(guān)鍵成分之一，Zhang等[56]研究表明，不同劑量（6.25～50 μg/mL）的DOP-GY可顯著降低ROS生成，從而保護(hù)H2C2心肌細(xì)胞，并降低MDA含量，增加SOD、CAT、GSH-Px含量，具有顯著的內(nèi)源性抗氧化能力。DOP-GY可通過減少ROS含量降低線粒體膜電位，下調(diào)促凋亡蛋白Caspase-3、Caspase-9、Bax蛋白表達(dá)，上調(diào)抗凋亡蛋白Bcl-2表達(dá)，有效地維持了線粒體功能。Fan等[57]研究表明，1、10 mg/L霍山石斛多糖可顯著增加AS斑馬魚模型SOD、GSH活性，降低MDA和GSSG水平，并下調(diào)細(xì)胞間黏附分子-1（intercellular cell adhesion molecule-1，ICAM-1）和VCAM-1黏附分子水平，抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞炎癥產(chǎn)生。

2.6.2 槲皮素 槲皮素是一種黃酮類物質(zhì)，不僅可以清除ROS，還可抑制LDL氧化為ox-LDL，抑制炎癥因子的產(chǎn)生。Prince等[58]研究表明，槲皮素可降低脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物水平從而保護(hù)受損心肌。槲皮素（20 mg/kg）可顯著降低NO、MDA水平及髓體過氧化物酶（myeloperoxidase，MPO）、Caspase-3活性的升高，改善平滑肌的收縮功能障礙，提高GSH和SOD活性的同時(shí)保護(hù)組織免受氧化損傷[59]。此外，槲皮素還可通過抗氧化活性保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞，降低血壓[60]。

2.7 山楂

山楂味酸、甘，微溫，歸脾、胃、肝經(jīng)，有消食健胃、導(dǎo)氣化瘀、調(diào)脂消濁之功。據(jù)報(bào)道，山楂葉、花和果實(shí)有治療高脂血癥與心血管病的作用[61-62]，其作用機(jī)制可能與山楂中存在的抗氧化劑有關(guān)，減少了自由基的產(chǎn)生。Diane等[63]研究表明，使用山楂對(duì)JCR：LA-cp肥胖品系大鼠（該品系老鼠因長(zhǎng)期食用高水平脂肪和膽固醇的致AS飲食，出現(xiàn)高胰島素血癥、高脂血癥以及血管和心肌功能障礙等癥狀）進(jìn)行6周的治療，可使心臟質(zhì)量及LDL-C水平降低，NO表達(dá)減少，抑制了氧化應(yīng)激反應(yīng)中過氧亞硝酸鹽的形成，使心功能得到改善。Zorniak等[64]研究顯示，山楂提取物WS1442（活性成分為山楂黃酮）被用于治療心肌缺血再灌注心律失常大鼠，可顯著降低室性心律失常發(fā)生率及血清CK含量。山楂中所含有的花青素具有顯著血管舒張功能，可通過調(diào)控PI3k/Akt通路改善心肌缺血再灌注。

2.8 甘草

甘草因其味甘甜而得名，早在《神農(nóng)本草經(jīng)》中就將其列為“上品”。甘草酸是甘草提取物中的五環(huán)三萜皂苷類化合物，具有抗炎、抗氧化、抗腫瘤、抗病毒等生物活性[65]。氧化應(yīng)激損傷后大量ROS生成而損傷細(xì)胞膜及線粒體功能，以此啟動(dòng)線粒體介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡程序。有研究表明，甘草酸（10 μmol/L）可顯著降低ROS水平，降低凋亡蛋白（Bax、cleaved-Caspase-9等）的表達(dá)，通過抑制c-Jun氨基末端激酶（c-Jun-terminal kinase，JNK）和細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶（extracellular signal-regulated kinase，ERK）信號(hào)通路，減輕H2O2誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激損傷，來拮抗心肌細(xì)胞凋亡[66]。

2.9 蘆薈

蘆薈為常用的藥食兩用中藥，具有美容養(yǎng)顏、觀賞等功能。臨床研究顯示[67]，蘆薈汁可降低LDL水平，預(yù)防AS的形成，不僅如此，蘆薈苷還具有抗炎、抗菌、保肝護(hù)膚等功效。腺苷酸活化蛋白激酶（AMP-activated protein kinase，AMPK）是一種應(yīng)激反應(yīng)激酶，AMPK通路與炎癥反應(yīng)、細(xì)胞自噬、氧化應(yīng)激水平密切相關(guān)。蘆薈苷是蘆薈的主要藥用成分，具有良好的抗氧化性能，蘆薈苷可通過激活A(yù)MPK通路降低MDA水平，增加SOD活性，從而減少氧化應(yīng)激水平。研究發(fā)現(xiàn)，蘆薈苷可顯著降低心肌缺血/再灌注（myocardial ischmia/reperfusion injury，MI/RI）后TNF-α、MCP-1和IL-6炎性因子的水平，并增加抗炎因子IL-10的水平，有效抑制了其誘導(dǎo)的ROS和炎癥效應(yīng)，以此起到保護(hù)心肌的作用[68]。

2.10 靈芝

中國(guó)是世界最早使用并且藥用靈芝的國(guó)家，靈芝適合長(zhǎng)期食用，延年益壽。現(xiàn)代藥理研究表明，靈芝對(duì)多種疾病有廣泛的療效，包括心絞痛、高膽固醇血癥、AS、高血壓、肝炎、糖尿病等。靈芝酸是靈芝中分離得一種三萜類化合物，分離得到的靈芝酸A（ganoderic acid A，GAA）具有抗腫瘤、降血壓、保肝等多種藥理作用[69]。Zhu等[70]通過在低氧條件下培養(yǎng)大鼠H9c2心肌細(xì)胞，加入不同劑量的GAA進(jìn)行干預(yù)，發(fā)現(xiàn)GAA可上調(diào)部分miR-18的表達(dá)，進(jìn)而下調(diào)PTEN（gene of phosphate and tension homology deleted on chromosome ten），激活PI3K/Akt信號(hào)通路來保護(hù)H9c2細(xì)胞。

以上藥食同源中藥調(diào)控氧化應(yīng)激防治冠心病的作用機(jī)制見表1。

表1 藥食同源物質(zhì)通過調(diào)控氧化應(yīng)激防治冠心病的作用機(jī)制

Table 1 Mechanism of medicinal food homology traditional Chinese medicine in prevention and treatment of coronary heart disease e by regulating oxidative stress

中藥活性成分動(dòng)物/細(xì)胞模型藥物劑量作用機(jī)制文獻(xiàn) 人參 人參皂苷Rb1SD大鼠15 mg·kg?1通過激活PI3K/Akt/Nrf2通路而減輕缺血再灌注損傷，從而抑制炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激26 VSMCs/C57BL/610～60 mg·kg?1清除ROS和調(diào)控MMP 2/9水平，并激活TGFβ1/Smad2/3信號(hào)通路27 人參皂苷Rg2Wistar大鼠1.0、2.0 mg·kg?1對(duì)心肌缺血再灌注損傷的細(xì)胞凋亡有保護(hù)作用24 Wistar大鼠50、100 mg·kg?1增強(qiáng)eNOS mRNA表達(dá)，同時(shí)增強(qiáng)SOD活性，改善缺氧狀態(tài)，減少心肌梗死/缺血值29 人參多糖SD大鼠50、100、200 mg·kg?1GPS可顯著降低MDA、NO水平，增強(qiáng)抗氧化水平31 H9c2細(xì)胞200 μg·mL?1AP1可通過維持心肌線粒體功能，從而抑制心肌缺氧再灌注引起的細(xì)胞凋亡，增加GR和ER的表達(dá)，進(jìn)而介導(dǎo)RISK通路的激活32 黃芪黃芪甲苷SD大鼠血管環(huán)1×10?4、1×10?3、0.01 mmol·L?1顯著上調(diào)eNOS mRNA的表達(dá)，可通過PI3K/Akt/eNOS信號(hào)通路促進(jìn)eNOS釋放，顯著擴(kuò)張主動(dòng)脈環(huán)，導(dǎo)致血管擴(kuò)張反應(yīng)37 H9c2細(xì)胞10 μg·mL?1激活PI3K/Akt和MAPK/ERK信號(hào)通路保護(hù)心肌細(xì)胞免受缺氧損傷39 姜黃姜黃素Wister Bratislava大鼠200 mg·kg?1顯著降低MDA、NO水平及炎癥因子（TNF-α、IL-1β和IL-6）水平，清除氧化自由基41 麥冬麥冬皂苷SD大鼠100 mg·kg?1降低MDA、CK-MB、AST、LDH、TNF-α、IL-6和IL-1β水平，抑制p38 MAPK活化49 麥冬多糖SD大鼠100、200、300 mg·kg?1提高抗氧化水平，增加血漿NO水平，降低ET-1水平，保護(hù)心血管功能50 當(dāng)歸當(dāng)歸多糖ASPH9c2細(xì)胞50、100、150、200 μg·mL?1通過下調(diào)缺氧處理的H9c2細(xì)胞miR-22表達(dá)，提高PI3K、Akt、JAK1和STAT3的磷酸化水平52 人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞HUVEC10、20、40 μmol·L?1通過提升NO的水平，提高HUVEC中eNOS的活性，從而降低血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，其機(jī)制與VEGF-Akt信號(hào)通路有關(guān)53 阿魏酸SD大鼠30、60、120 mg·kg?1通過升高SOD清除自由基，減少內(nèi)膜損傷54 HUVECs 20、40、80 μmol·L?1下調(diào)TLR4表達(dá)，抑制NF-κB活化，使LOX-1、VCAM-1、MCP-1、IL-6 表達(dá)下降55 石斛石斛多糖H9c2心肌細(xì)胞6.25～50 μg·mL?1減少ROS生成，抑制凋亡蛋白表達(dá)56 山楂山楂黃酮SD大鼠25、50、100或100＋50、100＋100 mg·kg?1）直接降低CK活性，并顯著降低炎癥介質(zhì)環(huán)氧合酶-2（cyclooxygenase-2，COX-2）、TNF-α和IL-1β、IL-6的活性63 甘草甘草酸H9c2心肌細(xì)胞0、0.01、0.03、0.1、0.3、1、3、10、30 μmol·L?1通過降低p38、JNK和ERK信號(hào)通路減輕H2O2誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激損傷65 靈芝靈芝酸H9c2細(xì)胞2、20、100 mol·L?1 上調(diào)部分miR-18的表達(dá)，下調(diào)PTEN，激活PI3K/Akt信號(hào)通路，保護(hù)H9c2細(xì)胞70

3 結(jié)語(yǔ)

隨著國(guó)民健康觀念逐漸提升、社會(huì)人口結(jié)構(gòu)高齡化，食品不僅滿足延續(xù)生命、供應(yīng)營(yíng)養(yǎng)和滿足感官的需求，還具有調(diào)節(jié)身體機(jī)能的功能。藥食同源中藥因其可有效改善患者癥狀而逐漸流行。氧化應(yīng)激是疾病產(chǎn)生的關(guān)鍵因子，隨著近年來研究人員認(rèn)識(shí)到ROS在冠心病發(fā)病機(jī)制的重要性，本文對(duì)藥食同源中藥中的活性成分通過調(diào)控氧化應(yīng)激防治冠心病的實(shí)驗(yàn)及臨床研究進(jìn)行闡述，以期為深入研究藥食同源中藥治療冠心病的機(jī)制提供參考，伴隨著HPLC、LC-MS、NMR等技術(shù)的不斷發(fā)展，對(duì)藥食同源中藥中功效成分的分離純化和結(jié)構(gòu)鑒定方法也日趨成熟。越來越多機(jī)制研究表明，PI3K/Akt和Nrf2通路有助于抑制ROS的產(chǎn)生，并在改善心臟功能方面發(fā)揮關(guān)鍵作用。人參皂苷Rg1、AS-IV可作用于多個(gè)靶點(diǎn)，在清除ROS的同時(shí)，還能誘導(dǎo)NO的產(chǎn)生，改善內(nèi)皮損失，維持血管穩(wěn)態(tài)。上述活性成分抗氧化性強(qiáng)，可通過減降低CK、LDH等酶活性，增強(qiáng)SOD水平達(dá)到減輕氧化應(yīng)激的損傷，為進(jìn)一步研發(fā)和推廣防治冠心病的藥食同源功能產(chǎn)品奠定基礎(chǔ)。

藥物與食物的相互融合已成為一大趨勢(shì)，在抗衰老和防治慢性疾病等方面做出了巨大貢獻(xiàn)。為了更全面闡釋藥食同源中藥調(diào)控氧化應(yīng)激對(duì)冠心病的作用機(jī)制，建議可在研究中引入代謝組學(xué)、蛋白組學(xué)或表觀遺傳學(xué)等技術(shù)探討其具體的作用機(jī)制。更重要的是，應(yīng)不局限于闡明作用機(jī)制，應(yīng)考慮如何利用藥物形式、藥物作用靶點(diǎn)等使其發(fā)揮出最佳效果，將藥食結(jié)合運(yùn)用到臨床，開發(fā)更加有效的藥食同源產(chǎn)品和合理的治療策略。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突

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Research progress on medicinal food homology traditional Chinese medicine in prevention and treatment of coronary heart disease through regulation of oxidative stress

CHEN Yu-zhen1, 2, 3, CHEN Fang1, 2, 3, ZHU Jian-ping1, 2, 3, XIANG Ming1, 2, 3

1. Hunan University of Chinese Medicine, Changsha 410208, China 2. Hunan Provincial Medicine & Food Homologous Functional Food Engineering and Technology Research Center, Changsha 410208, China 3. Key Laboratory of TCM Cardiopulmonary Disease Syndrome Differentiation and Medicine Diet Therapy, Changsha 410208, China

The formation of coronary atherosclerosis is inextricably linked to oxidative stress. Excess reactive oxygen species (ROS) damage endothelial cells and blood vessels, which in turn causes an imbalance of oxidative and anti-oxidant functions, resulting in symptoms such as myocardial hypoxia and ischemia. In the past decades, anti-oxidant components in traditional Chinese medicines (TCMs) have been widely used in the treatment of cardiovascular diseases including coronary heart disease and hypertension, and medicinal food homology TCMs have attracted much attention in the field of medicine and functional foods because of their natural, healthy and widely used characteristics. In this paper, we review the mechanism of medicinal food homology TCMs in the prevention and treatment of coronary heart disease by regulating oxidative stress-related indicators and signaling pathways, with the aim of providing reference for the further development of coronary atherosclerosis prevention research and the development of homologous products with coronary heart disease prevention.

medicine and food homology; coronary heart disease; traditional Chinese medicine; oxidative stress; reactive oxygen species; mechanism

R285

A

0253 - 2670(2022)17 - 5582 - 11

10.7501/j.issn.0253-2670.2022.17.035

2022-03-21

湖南省自然科學(xué)基金項(xiàng)目（2021JJ40411）；湖南省教育廳資助科研項(xiàng)目（18B241）；湖南中醫(yī)藥大學(xué)藥食同源工程中心開放基金資助（YSTY08）

陳俁禎（1997—），女，碩士，研究方向?yàn)樗幨惩磁c功能性食品。E-mail: 1278276324@qq.com

朱建平（1988—），男，碩士，講師，研究方向?yàn)樗幨惩磁c功能性食品。E-mail: 570675111@qq.com

[責(zé)任編輯 潘明佳]