連續(xù)流動條件下硝酮的光化學(xué)合成在本科實驗教學(xué)中的應(yīng)用探索

宣俊，金偉偉，李磊，廉笑，張瓊，劉晨江,＊

1安徽大學(xué)化學(xué)化工學(xué)院，合肥 230601

2新疆大學(xué)化學(xué)學(xué)院，烏魯木齊 830046

利用可見光作為綠色能源引發(fā)的有機化學(xué)轉(zhuǎn)化已成為合成化學(xué)中的前沿研究領(lǐng)域之一[1]。由于該類反應(yīng)具有反應(yīng)條件溫和、化學(xué)選擇性優(yōu)異等優(yōu)點，使其在現(xiàn)代合成有機化學(xué)及化學(xué)生物學(xué)等研究中具有良好的應(yīng)用前景。但隨著反應(yīng)規(guī)模的擴大，光無法有效地穿透溶液至反應(yīng)中心而導(dǎo)致反應(yīng)效率下降明顯。提高光照強度又可能會導(dǎo)致反應(yīng)物過度照射而引發(fā)副產(chǎn)物的產(chǎn)生。近年來，流動化學(xué)的出現(xiàn)為解決光反應(yīng)中的這些問題提供了一條有效的途徑[2]。流動化學(xué)，也稱作連續(xù)流化學(xué)，它的主要特征是在連續(xù)流動的流相中完成化學(xué)反應(yīng)的發(fā)生。與在燒瓶等容器中進行的傳統(tǒng)反應(yīng)相比，流動化學(xué)通過對混合、加熱和停留時間等關(guān)鍵反應(yīng)參數(shù)的調(diào)控，可以更好地控制反應(yīng)，從而提高反應(yīng)效率。另外對于放熱量大的反應(yīng)，使用流動化學(xué)反應(yīng)裝置可以增強實驗的安全性。

另一方面，硝酮是有機合成中最重要的合成子之一，常被用作1,3-偶極子參與環(huán)加成反應(yīng)來構(gòu)建具有重要生理、藥理活性的雜環(huán)化合物[3]。近年來化學(xué)家們相繼開發(fā)出了多種合成硝酮的方法，其中N-單取代羥胺與醛或酮的縮合反應(yīng)是制備硝酮最有效的方法之一，但這些反應(yīng)往往需要使用脫水試劑或在高溫條件下才能進行[4]。仲胺、亞胺以及N,N-二取代羥胺的氧化是合成硝酮的另一有效方法，但通常需要消耗化學(xué)計量的氧化劑，產(chǎn)生的廢棄物較多，不符合綠色化學(xué)理念[5]。

隨著有機化學(xué)新反應(yīng)、新方法和新合成技術(shù)的不斷涌現(xiàn)，針對本科生的有機化學(xué)實驗教學(xué)不能只滿足于傳統(tǒng)的知識傳授和常規(guī)有機實驗技能的培養(yǎng)，如蒸餾、分餾、重結(jié)晶等[6]。通過設(shè)計操作簡便的有機合成新實驗，將學(xué)科前沿研究熱點有效融合于本科生實驗教學(xué)中，不僅可以讓學(xué)生接觸到有機合成新方法，還可以拓寬他們的學(xué)術(shù)視野和知識面，激發(fā)本科生學(xué)習(xí)有機化學(xué)的興趣。

1 實驗?zāi)康?/h2>

本實驗將流動化學(xué)與有機光化學(xué)結(jié)合，實現(xiàn)硝酮化合物的綠色合成。與已知文獻報道的硝酮合成方法相比，該反應(yīng)具有反應(yīng)條件綠色溫和、無需催化劑及添加劑以及副產(chǎn)物少等優(yōu)勢。同時我們希望用本實驗設(shè)計實現(xiàn)：(1) 讓本科生熟悉硝酮類化合物的合成方法，拓展現(xiàn)階段本科有機化學(xué)教學(xué)實驗開設(shè)的范圍；(2) 掌握微量有機反應(yīng)中薄層分析法、柱層析及相關(guān)儀器的操作，并將所學(xué)的核磁共振氫譜/碳譜的理論知識運用到實際分析中；(3) 通過讓學(xué)生搭建簡易流動光化學(xué)反應(yīng)裝置，從本質(zhì)上理解流動化學(xué)的特點和優(yōu)勢，鍛煉動手能力；(4) 讓學(xué)生了解學(xué)科前沿研究熱點，對有機光化學(xué)和連續(xù)流動化學(xué)有初步認識，了解綠色化學(xué)的原理及核心概念，提高環(huán)保意識[7]。

2 實驗原理

如圖1所示，苯基重氮酸酯1在藍色LED燈照射下可以產(chǎn)生卡賓中間體[8]，隨后亞硝基苯中親核性氮原子對卡賓加成得到兩性離子中間體4，進而異構(gòu)為結(jié)構(gòu)更加穩(wěn)定的硝酮產(chǎn)物3。用TLC監(jiān)測反應(yīng)過程，反應(yīng)結(jié)束后柱層析提純目標化合物。

圖1 硝酮3的光化學(xué)合成路線

3 儀器與試劑

3.1 實驗儀器

磁力攪拌器(IKA)、旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀(IKA)、電子天平(梅特勒)、核磁共振波譜儀(德國Bruck公司)、ZF-1型三用紫外燈、藍色LED燈(武漢格奧化學(xué)技術(shù)有限公司)、自組裝的簡易流動光化學(xué)反應(yīng)器(配件：藍色LED燈帶、風(fēng)扇、循環(huán)泵和流動軟管均為網(wǎng)上購買)。

3.2 主要試劑

苯乙酸甲酯(薩恩化學(xué)技術(shù)有限公司)、對甲苯磺酰疊氮(薩恩化學(xué)技術(shù)有限公司)、1,8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)(畢得醫(yī)藥)、亞硝基苯(畢佳索)、乙腈(上海麥克林生化科技有限公司)、四氫呋喃(天津市大茂化學(xué)試劑廠)、無水硫酸鈉(天津市大茂化學(xué)試劑廠)、氯化銨溶液(10%) (國藥基團化學(xué)試劑有限公司)、飽和氯化鈉溶液(天津市大茂化學(xué)試劑廠)、石油醚(成都市科隆化學(xué)品有限公司)、乙酸乙酯(成都市科隆化學(xué)品有限公司)，均為國產(chǎn)分析純試劑。

4 實驗步驟

4.1 反應(yīng)底物苯基重氮酸酯1的制備

苯基重氮酸酯1可由實驗教師預(yù)先制備，其合成路線如圖2所示。該反應(yīng)為文獻已知過程，產(chǎn)物為供體-受體型重氮化合物，性質(zhì)穩(wěn)定，使用安全，低溫下可較長時間存放。向50 mL圓底燒瓶中依次加入苯乙酸甲酯(10 mmol，1.5 g)，TsN3(12 mmol，2.4 g)和20 mL CH3CN。待溶解均勻后向溶液中逐滴滴加DBU (14 mmol，2.3 g)，將所得溶液于室溫下攪拌，通過TLC點板監(jiān)測反應(yīng)。反應(yīng)結(jié)束后(約3 h)，加入水淬滅反應(yīng)，并用乙酸乙酯進行萃取(10 mL × 3次)。合并的有機相分別用配制好的10% NH4Cl溶液和飽和氯化鈉溶液洗滌，最后用無水硫酸鈉進行干燥。用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀除去溶劑，通過快速柱層析獲得目標產(chǎn)物1 (洗脫劑：石油醚:乙酸乙酯 = 60 : 1-30 : 1 (體積比)；紅色油狀物，1.6 g，產(chǎn)率：91%)。

圖2 苯基重氮酸酯1的合成路線

4.2 硝酮3的光化學(xué)合成：微量反應(yīng)

如圖3所示，在室溫下向兩個10 mL Schlenk反應(yīng)管中分別加入苯基重氮酸酯1 (0.2 mmol，35.2 mg)、亞硝基苯2 (0.1 mmol，10.7 mg)、1.0 mL無水四氫呋喃以及攪拌子。將其中一個Schlenk反應(yīng)管放置在24 W藍色LED燈照射下攪拌1 h，另一個Schlenk反應(yīng)管用錫箔紙包裹完全后置于黑暗條件下攪拌1 h。反應(yīng)結(jié)束后，通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀除去溶劑，粗產(chǎn)品通過柱層析分離純化(洗脫劑：石油醚:乙酸乙酯 = 20 : 1-5 : 1)。

圖3 硝酮3的微量光化學(xué)合成路線

4.3 硝酮3的光化學(xué)合成：放大量反應(yīng)

4.3.1 常規(guī)玻璃瓶中硝酮的放大量合成

如圖4所示，室溫下向50 mL圓底燒瓶中分別加入苯基重氮酸酯1 (2.0 mmol, 352 mg)、亞硝基苯2 (1.0 mmol，107 mg)、10 mL無水四氫呋喃以及攪拌子。隨后將圓底燒瓶放置在藍色LED下照射下攪拌4 h。反應(yīng)停止后，通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀除去溶劑，將所得的粗產(chǎn)品進行柱層析分離純化(洗脫劑：石油醚:乙酸乙酯 = 20 : 1-5 : 1)。

圖4 圓底燒瓶中硝酮3的放大量光化學(xué)合成路線

4.3.2 連續(xù)流動條件下硝酮的放大量合成

搭建流動光化學(xué)反應(yīng)器所需的零部件主要有：藍色LED燈帶、風(fēng)扇、循環(huán)泵和流動軟管，如圖5所示。這些主要零部件均可以通過網(wǎng)上購買，價格也合適于本科實驗開展(注：搭建一套簡易流動光化學(xué)反應(yīng)器大約需人民幣300元，具體購買信息及價格見本論文的補充材料部分)。

圖5 簡易流動光化學(xué)反應(yīng)器主要部件

室溫下向50 mL圓底燒瓶中分別加入苯基重氮酸酯1 (2.0 mmol，352 mg)、亞硝基苯2 (1.0 mmol，107 mg)、10 mL無水四氫呋喃以及攪拌子。隨后將反應(yīng)體系放置于流動光化學(xué)反應(yīng)器中反應(yīng)4 h (流速約2.5 mL·min?1)。反應(yīng)停止后，通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀除去溶劑，將所得的粗產(chǎn)品進行柱層析分離純化(洗脫劑：石油醚:乙酸乙酯 = 20 : 1-5 : 1)。

5 結(jié)果與討論

5.1 對微量反應(yīng)

如表1所示，對硝酮的微量光化學(xué)合成反應(yīng)，藍光照射下反應(yīng)1 h后的體系顏色呈亮黃色，TLC點板顯示有明顯新產(chǎn)物生成，經(jīng)柱層析分離純化得硝酮產(chǎn)物3 (黃色固體，收率：79%)。黑暗條件下攪拌1 h后的反應(yīng)體系顏色為淺綠色，TLC點板顯示無新產(chǎn)物生成，黑暗條件下反應(yīng)并未發(fā)生。由此可以得出實驗設(shè)計的硝酮光化學(xué)合成方案可行，且藍色LED燈照射是本實驗必不可少的條件。

表1 微量反應(yīng)結(jié)果

5.2 對放大量反應(yīng)

如表2所示，對于放大量反應(yīng)而言，在普通圓底燒瓶中光照下攪拌4 h后的反應(yīng)體系顏色為淺綠色，TLC點板顯示有新產(chǎn)物生成，但新產(chǎn)物點較淺，經(jīng)柱層析分離純化得硝酮產(chǎn)物3 (黃色固體，收率：23%)。而在流動光化學(xué)反應(yīng)器中反應(yīng)4 h后的體系顏色呈亮黃色，TLC點板顯示有明顯新產(chǎn)物生成，經(jīng)柱層析分離純化得硝酮產(chǎn)物3 (黃色固體，收率：70%)。兩組數(shù)據(jù)對比可知，對于放大量的光化學(xué)合成反應(yīng)，由于使用的溶劑量增多，直接在圓底燒瓶中光照反應(yīng)時，光吸收效果差導(dǎo)致反應(yīng)產(chǎn)率下降明顯。而在流動光化學(xué)反應(yīng)器中的放大量反應(yīng)，基本維持了和微量反應(yīng)差不多的反應(yīng)效果，僅有略微的產(chǎn)率下降。反應(yīng)效果明顯優(yōu)于普通圓底燒瓶中光照下攪拌。

表2 放大量反應(yīng)結(jié)果

5.3 產(chǎn)物分析與表征

如圖6所示，產(chǎn)物硝酮3的結(jié)構(gòu)通過核磁共振氫譜(1H NMR)以及核磁共振碳譜(13C NMR)表征確定。核磁譜圖的出峰位置、相對峰積分面積和峰裂分均與文獻報道一致。并且譜圖上基本沒有雜質(zhì)峰，表明通過柱層析方法分離得到的硝酮產(chǎn)物具有很高的純度。

圖6 硝酮3的核磁譜圖

1H NMR (400 MHz, CDCl3, 300 K)：δ= 8.17-8.11 (m, 2H), 7.49 (m, 2H), 7.46-7.39 (m, 6H), 3.52 (s,3H)；13C NMR (100 MHz, CDCl3, 300 K)：δ= 164.1, 148.1, 140.2, 130.6, 129.9, 128.9, 128.8, 128.3,128.2, 122.8, 52.6。

6 實驗組織

本實驗總時長大約6-8 h，無需使用無水無氧等特殊實驗操作，適合本科生在基礎(chǔ)實驗室中操作完成。建議以綜合設(shè)計實驗形式，面向大學(xué)三年級下學(xué)期或四年級上學(xué)期學(xué)生開設(shè)。目前，本設(shè)計實驗已組織我校本科生在實驗室進行了多輪重復(fù)，數(shù)據(jù)重復(fù)性好，具有在本科生基礎(chǔ)有機實驗室中開展的潛力。

7 結(jié)語

本實驗將流動化學(xué)與有機光化學(xué)結(jié)合，實現(xiàn)硝酮化合物的綠色合成。通過將連續(xù)流動化學(xué)和光化學(xué)合成融合運用于本科實驗教學(xué)，拓展現(xiàn)階段本科有機化學(xué)教學(xué)實驗的開設(shè)范圍。通過本實驗可以讓學(xué)生掌握微量有機反應(yīng)中薄層分析法、柱層析及相關(guān)儀器的操作，并將所學(xué)的核磁共振氫譜/碳譜的理論知識運用到實際分析中。另外，還可以讓學(xué)生了解學(xué)科前沿研究熱點，對有機光化學(xué)和連續(xù)流動化學(xué)有初步認識，了解綠色化學(xué)的原理及核心概念，提高環(huán)保意識。自實驗開設(shè)以來，教研相長，教師和學(xué)生均對有機光合成和流動化學(xué)產(chǎn)生了濃厚的學(xué)習(xí)興趣。