急性顱內(nèi)前循環(huán)大血管閉塞血管內(nèi)治療再通后早期神經(jīng)功能惡化的影響因素分析

陳松 王馳 王偉 邱玉發(fā) 呂楠 楊鵬飛 肖國(guó)棟 舒張

卒中是導(dǎo)致我國(guó)患者死亡和殘疾的主要原因之一,其中大血管閉塞與卒中的不良預(yù)后密切相關(guān)[1-2]。近些年逐步發(fā)展的血管內(nèi)治療被證實(shí)對(duì)大血管閉塞有更好的開通效果，相比靜脈溶栓也具有更長(zhǎng)的時(shí)間窗[3-7]。早期神經(jīng)功能惡化(early neurological deterioration,END)指患者血管內(nèi)取栓開通治療后在短期內(nèi)神經(jīng)功能突然惡化或者呈漸進(jìn)性、階梯型惡化，不僅使取栓的有益效果完全喪失，甚至還會(huì)加劇神經(jīng)功能惡化，嚴(yán)重影響了急性顱內(nèi)前循環(huán)大血管閉塞患者的長(zhǎng)期預(yù)后。目前應(yīng)用較為廣泛的END定義是患者取栓術(shù)后72 h內(nèi)觀察到美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表(NIHSS)評(píng)分相比術(shù)前升高≥4分[8-9]。目前的研究中廣泛討論了靜脈溶栓后發(fā)生END的相關(guān)危險(xiǎn)因素，但少有對(duì)取栓術(shù)后血管再通患者發(fā)生END情況的探討[10-11]。因此，本研究旨在探索經(jīng)支架聯(lián)合中間導(dǎo)管血管內(nèi)治療成功開通閉塞血管患者發(fā)生END的危險(xiǎn)因素，為臨床決策提供參考依據(jù)。

1 對(duì)象與方法

1.1 對(duì)象

回顧性連續(xù)納入2018年3月1日至2020年12月31日江蘇省太倉(cāng)市第一人民醫(yī)院神經(jīng)外科(31例)、海軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院(61例)及蘇州大學(xué)附屬第二醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科(35例)卒中中心住院的急性顱內(nèi)前循環(huán)大血管閉塞患者的臨床資料。

納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡≥18歲；(2)發(fā)病時(shí)間至股動(dòng)脈穿刺時(shí)間≤6 h或超時(shí)間窗患者符合應(yīng)用擴(kuò)散加權(quán)成像或CT灌注成像聯(lián)合臨床不匹配對(duì)醒后卒中和晚就診卒中患者使用Trevo裝置行神經(jīng)介入治療(diffusion-weighted imaging or CT perfusion assessment with clinical mismatch in the triage of wake up and late presenting strokes undergoing neurointervention with Trevo，DAWN)或缺血性卒中影像學(xué)評(píng)估后血管內(nèi)治療3(endovascular therapy following imaging evaluation for ischemic stroke，DEFUSE3)研究6～24 h內(nèi)存在核心梗死或低灌注不匹配的患者[12-14]；(3)符合《中國(guó)缺血性腦卒中診治指南2019》中診斷標(biāo)準(zhǔn)的急性缺血性卒中且經(jīng)頭部血管成像[CT血管成像(CTA)、MR血管成像(MRA)或DSA，以DSA為“金標(biāo)準(zhǔn)”]證實(shí)為前循環(huán)大血管閉塞[15]；(4)接受支架聯(lián)合中間導(dǎo)管血管內(nèi)治療。

排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)臨床信息不全；(2)既往卒中史；(3)顱內(nèi)出血性疾??；(4)入院時(shí)NIHSS評(píng)分>35分；(5)嚴(yán)重肝腎功能不全；(6)存在泌尿系統(tǒng)感染或其他部位感染等嚴(yán)重應(yīng)激情況；(7)合并重要器官功能衰竭、惡性腫瘤；(8)采用局部麻醉手術(shù)方式。

倫理及知情同意：本研究方案符合赫爾辛基宣言(Helsinki guidelines)[16]。研究方案經(jīng)江蘇省太倉(cāng)市第一人民醫(yī)院和海軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院及蘇州大學(xué)附屬第二醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)?；颊呋蚱浼覍倬炇鹪\療知情同意書。

1.2 臨床資料收集及分組

收集患者臨床病歷信息，包括年齡、性別、糖尿病史[17]、高血壓病史[18]、飲酒史(每天飲酒含乙醇量≥15 g，連續(xù)時(shí)間≥3個(gè)月)[19]、吸煙史(每天吸煙≥1支，連續(xù)時(shí)間≥6個(gè)月)[20]、心房顫動(dòng)史、抗血小板聚集藥物服用史、抗凝藥物服用史、他汀類藥物服用史、發(fā)病至入院時(shí)間、藥物溶栓、發(fā)病至穿刺時(shí)間、術(shù)前NIHSS評(píng)分、閉塞部位(大腦中動(dòng)脈、頸內(nèi)動(dòng)脈)及各中心手術(shù)量(根據(jù)國(guó)家卒中中心建設(shè)標(biāo)準(zhǔn)，低手術(shù)量中心定義為機(jī)械取栓<20例/年，高手術(shù)量中心定義為機(jī)械取栓≥20例/年)[21]。

取栓后72 h對(duì)患者進(jìn)行NIHSS評(píng)分，END定義為與術(shù)前比較，術(shù)后NIHSS評(píng)分升高≥4分[8-9]。根據(jù)患者支架聯(lián)合中間導(dǎo)管血管內(nèi)治療血管開通后患者是否發(fā)生END分為END組和非END組。NIHSS評(píng)分及介入取栓術(shù)均由擁有獨(dú)立取栓經(jīng)驗(yàn)3年以上的醫(yī)師完成。

1.3 治療方法

經(jīng)診斷明確為急性顱內(nèi)前循環(huán)大血管閉塞的患者，以Seldinger技術(shù)穿刺右側(cè)股動(dòng)脈后置入8 F動(dòng)脈鞘。導(dǎo)引導(dǎo)管到位后將中間導(dǎo)管輸送到梗死部血栓近端，盡量靠近梗死處。微導(dǎo)管在微導(dǎo)絲輔助下緩慢通過(guò)梗死血管段，微導(dǎo)管造影明確血栓遠(yuǎn)端位置。將Solitaire支架(Medtronic公司，美國(guó))經(jīng)微導(dǎo)管于梗死處釋放，支架停留約5 min，關(guān)閉沖洗等滲鹽水，50 ml注射器連接于中間導(dǎo)管末端“Y”型閥處進(jìn)行負(fù)壓抽吸，同時(shí)將支架與微導(dǎo)管一并拉入中間導(dǎo)管內(nèi)，隨后拉出體外。過(guò)程中50 ml注射器在導(dǎo)引導(dǎo)管末端進(jìn)行持續(xù)負(fù)壓抽吸。復(fù)查造影，評(píng)估顱內(nèi)血管開通情況，若血管開通情況不滿意，則重復(fù)上述操作過(guò)程。根據(jù)術(shù)者評(píng)估患者耐受及獲益程度決定實(shí)施取栓次數(shù)，當(dāng)取栓次數(shù)≥5次仍無(wú)法開通血管時(shí)結(jié)束操作，以盡量、盡快開通血管為目標(biāo)，術(shù)后即刻、術(shù)后24 h復(fù)查頭部CT判斷有無(wú)顱內(nèi)出血。

1.4 血管再通評(píng)價(jià)

采用改良腦梗死溶栓(modified thrombolysis in cerebral infarction,mTICI)分級(jí)評(píng)價(jià)術(shù)后即刻閉塞血管開通情況，其中mTICI 0～2a級(jí)為閉塞血管未開通，2b～3級(jí)為閉塞血管成功開通[22]。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 一般資料

本研究共納入患者127例，其中男67例(52.8%)，女60例(47.2%)；年齡24～91歲，平均(68±12)歲；高血壓病72例，糖尿病22例，心房顫動(dòng)58例；吸煙18例，飲酒17例；低手術(shù)量中心31例，高手術(shù)量中心96例；基線NIHSS評(píng)分2～35分，中位數(shù)評(píng)分16.00(13.00，20.00)分；用藥情況：抗血小板聚集藥物16例，他汀類藥物7例，抗凝藥物17例；頸內(nèi)動(dòng)脈閉塞33例(26.0%)，大腦中動(dòng)脈閉塞94例(74.0%)。

2.2 單因素分析結(jié)果

127例中，發(fā)生END患者29例(22.8%)。END組患者男18例，女11例；年齡36～88歲，平均(67±13)歲。非END組患者98例中，男49例，女49例；年齡24～91歲，平均(68±12)歲。低手術(shù)量中心發(fā)生END 17例(54.8%)，高手術(shù)量中心發(fā)生END 12例(12.5%)。低手術(shù)量中心END發(fā)生率明顯高于高手術(shù)量中心(χ2=23.839，P<0.05)。

單因素分析結(jié)果顯示，梗死部位位于頸內(nèi)動(dòng)脈、取栓次數(shù)≥3次及低手術(shù)量中心兩組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)，其他因素兩組間差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。見表1。

表1 非END組與END組急性顱內(nèi)前循環(huán)大血管閉塞患者一般及臨床資料比較結(jié)果

2.3 多因素分析結(jié)果

將發(fā)病至入院時(shí)間、取栓次數(shù)≥3次、低手術(shù)量中心及頸內(nèi)動(dòng)脈閉塞納入多因素Logistic回歸分析中，結(jié)果顯示，取栓次數(shù)≥3次及低手術(shù)量中心均為患者發(fā)生END的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(均P<0.05)。見表2。

表2 聯(lián)合中間導(dǎo)管血管內(nèi)治療后顱內(nèi)前循環(huán)大血管閉塞患者早期神經(jīng)功能惡化影響因素的Logistic回歸分析結(jié)果

3 討論

目前END研究更多關(guān)注于靜脈溶栓患者，關(guān)于END的定義尚無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，Tei等[23]的一項(xiàng)多中心研究將 END 定義為7 d內(nèi)加拿大神經(jīng)量表(Canadian neurological scale,CNS) 評(píng)分較基線下降至少1分。更多研究以NIHSS評(píng)分作為神經(jīng)功能評(píng)價(jià)量表，如Awadh等[9]的研究將END定義為72 h NIHSS評(píng)分較基線增加4分或以上。盡管由于END定義不同其發(fā)生率差異較大，但文獻(xiàn)報(bào)道行靜脈溶栓患者END發(fā)病率13%～38%，未行靜脈溶栓患者發(fā)生率5%～40%[24-26]，總體而言并不罕見。隨著患者血管內(nèi)治療比例的增加，術(shù)后血管再通患者中仍有部分患者發(fā)生END，應(yīng)該引起神經(jīng)介入醫(yī)師的重視。

本研究結(jié)果表明，取栓次數(shù)≥3次與發(fā)生END有關(guān)，目前關(guān)于取栓次數(shù)與患者獲益間的關(guān)系仍然具有爭(zhēng)議。取栓次數(shù)增加雖然能提高血管再通率，但取栓次數(shù)的增加也延長(zhǎng)了取栓手術(shù)的時(shí)間，同時(shí)重復(fù)取栓將加重對(duì)血管內(nèi)皮損傷的影響，相關(guān)研究結(jié)果顯示，血管內(nèi)治療可對(duì)血管內(nèi)膜造成線性薄層損傷，從而發(fā)生開通血管的再閉塞，或增加術(shù)后患者顱內(nèi)出血轉(zhuǎn)化的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[27-28]。Shi等[29]的研究表明，與3次以內(nèi)取栓患者相比，3次以上取栓患者良好預(yù)后發(fā)生率明顯降低[9.8%(6/61)比39.7%(29/73)，P=0.001]；超過(guò)3次的取栓是良好預(yù)后的不利因素(OR=0.284,95%CI：0.091～0.882,P=0.030)。Bai等[30]的研究結(jié)果表明，取栓超過(guò)3次的患者獲得良好結(jié)果的可能性隨著取栓次數(shù)的增加逐漸下降(3次、4次、5次或5次以上取栓患者的可能性分別為44.4%、26.3%、14.8%)。多項(xiàng)研究同樣顯示，機(jī)械取栓1次血管成功再通相較于多次取栓后血管成功再通有更好的臨床結(jié)果及更低的并發(fā)癥發(fā)生率[5,31-33]。若取栓超過(guò)5次仍無(wú)法成功開通血管，再欲挽救缺血半暗帶的可能性將下降，表明了過(guò)于多次的取栓操作可能是不必要的[32,34-36]。

不同中心之間的取栓效果差異應(yīng)該在卒中中心建設(shè)過(guò)程中引起重視。2015年發(fā)表的5項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究[37-41]以及后續(xù)2項(xiàng)超時(shí)間窗取栓研究[13-14]結(jié)果使卒中的血管內(nèi)治療迅速普及。但是最初機(jī)械取栓均在經(jīng)驗(yàn)豐富的卒中中心完成，這種模式可能因運(yùn)轉(zhuǎn)時(shí)間過(guò)長(zhǎng)而延長(zhǎng)患者血管再通時(shí)間。解決這一問題的辦法是增加取栓中心的數(shù)量，但中心的增加可能導(dǎo)致每個(gè)中心取栓數(shù)量減少。美國(guó)疾病預(yù)防控制中心支持的一項(xiàng)Paul Coverdell國(guó)家急性卒中項(xiàng)目(Paul Coverdell National Acute Stroke Program,PCNASP)收集了2008年至2018年入院?jiǎn)为?dú)行血管內(nèi)治療或聯(lián)合靜脈溶栓患者，研究將取栓中心分為低手術(shù)量中心(取栓<15例/年)、中手術(shù)量中心(取栓15～30例/年)以及高手術(shù)量中心(取栓>30例/年)。結(jié)果表明，以中手術(shù)量中心為參考，低手術(shù)量中心良好預(yù)后可能性明顯低于中手術(shù)量中心(校正OR=0.79，95%CI：0.60～0.82，P<0.01)，而癥狀性顱內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)更高(校正OR=1.32，95%CI：1.02～1,70，P=0.034)。而高手術(shù)量中心在癥狀性顱內(nèi)出血及院內(nèi)病死率方面與中手術(shù)量中心差異不大，但高手術(shù)量中心良好預(yù)后率明顯更高(校正OR=1.25，95%CI:1.13～1.39，P<0.01)。同時(shí)該研究分析了近11年美國(guó)在不同醫(yī)院接受卒中血管內(nèi)治療患者數(shù)量的變化趨勢(shì)。結(jié)果顯示，隨著取栓技術(shù)的普及，高取栓量(卒中血管內(nèi)治療數(shù)量>30例/年)的中心比例逐漸增加[42]。根據(jù)國(guó)家卒中中心建設(shè)標(biāo)準(zhǔn)，本研究將參與中心分為低手術(shù)量中心(取栓<20例/年)和高手術(shù)量中心(取栓≥20例/年)，本研究低手術(shù)量中心END發(fā)生率為54.8%，高手術(shù)量中心END發(fā)生率為12.5%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示我們?cè)谌∷ㄖ行脑黾拥倪^(guò)程中應(yīng)該重視不同中心間手術(shù)量的差異，只有大多數(shù)中心普遍達(dá)到高手術(shù)量中心標(biāo)準(zhǔn)，患者能夠就近快速得到治療才能進(jìn)一步廣泛提高救治效果。

本研究的局限性在于，研究中納入的中心較少，未將手術(shù)量中心分為低、中、高手術(shù)量中心，未進(jìn)一步分析中手術(shù)量中心與低、高手術(shù)量中心之間是否存在差異。此外，關(guān)于取栓手術(shù)最佳麻醉策略目前仍存在許多爭(zhēng)議，而基層醫(yī)院采用局部麻醉手術(shù)患者較少，為保證一致性，本研究排除了采用局部麻醉手術(shù)方案的病例，局部麻醉患者術(shù)后即可進(jìn)行NIHSS評(píng)分對(duì)比，因而本研究可能降低了對(duì)比意義。

綜上所述，本研究的結(jié)果顯示，在急性顱內(nèi)前循環(huán)大血管閉塞血管內(nèi)治療后血管再通患者中，取栓次數(shù)≥3次及低手術(shù)量中心是發(fā)生END的危險(xiǎn)因素。