高齡急性大血管閉塞性卒中患者取栓治療的特點及療效研究

杜娟 林甜 孔祥鍇 杜彬 段文博 吳錚 文婉玲 崔永強 蔡藝靈 劉麗

卒中是全球第二大死亡原因，卒中的發(fā)病率隨著年齡增長而增加。隨著平均壽命的延長，高齡缺血性卒中的總例數(shù)將持續(xù)增加[1]。高齡患者的急性缺血性卒中救治問題日益引起關注。近年來，五大試驗的陽性結果使得急性大血管閉塞性卒中(acute large vessel occlusion stroke,ALVOS)血管內治療(endovascular treatment，EVT)的有效性及安全性得到充分證實，但是其治療人群的中位年齡只有68歲，其中高齡(年齡≥80歲)患者比例僅為15%[2]。在高齡患者中，嚴重的動脈粥樣硬化和血管迂曲可能會導致更復雜的操作和更長的血管開通時間，同時基礎疾病較多也使其獲得良好預后的概率降低。因此，EVT在老年患者中的使用存在一些不確定性。本研究旨在分析高齡患者與低齡患者取栓治療的臨床特點和預后。

1 對象與方法

1.1 對象

回顧性連續(xù)納入2018年1月至2021年8月解放軍戰(zhàn)略支援部隊特色醫(yī)學中心神經(jīng)內科收治的接受EVT的符合納入與排除標準的前循環(huán)或后循環(huán)ALVOS患者。本研究方案經(jīng)解放軍戰(zhàn)略支援部隊特色醫(yī)學中心倫理委員會審核批準，患者或其家屬均簽署了診療知情同意書。

1.2 納入與排除標準

納入標準：年齡≥18歲；依據(jù)《中國急性缺血性腦卒中診治指南2014》[3]的標準診斷缺血性卒中；發(fā)病24 h內；經(jīng)DSA證實頸內動脈近端、末端或大腦中動脈M1 段、近端 M2段或大腦前動脈A1段或椎動脈、基底動脈閉塞；使用支架或抽吸導管進行機械取栓治療。

排除標準：顱內出血、大面積腦梗死(前循環(huán)梗死大于血管區(qū)域1/3；后循環(huán)梗死>2/3腦橋或中腦體積)；有明確對比劑過敏史；有活動性出血或已知有出血傾向史；既往嚴重殘疾[改良Rankin量表(mRS)評分[4]≥3分]；嚴重腎功能衰竭患者。

1.3 研究方法及評價標準

1.3.1研究方法：收集和記錄入組患者的一般資料及臨床資料：年齡、性別、既往史、發(fā)病前mRS評分[4]、基線美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(NIHSS)評分[5]、前循環(huán)基線Alberta卒中項目早期CT評分(Alberta stroke program early CT score，ASPECTS)[6]或基線后循環(huán)急性卒中預后早期CT評分(posterior circulation acute stroke prognosis early CT score，pc-ASPECTS)[7]、閉塞血管部位、急性卒中Org 10172治療試驗(trial of Org10172 in acute stroke treatment,TOAST)病因分型[8]、發(fā)病至到院時間、到院至穿刺時間、穿刺至再通時間、麻醉方式、側支循環(huán)情況[9]、術中是否球囊擴張或置入支架、取栓次數(shù)、術后改良腦梗死溶栓(modified thrombolysis in cerebral infarction,mTICI)分級[10]、癥狀性顱內出血[11]等。術后90 d電話或門診隨訪以獲取mRS評分[4]。

1.3.2評價標準及分組：參照文獻[12]方法，本研究給出以下定義：高血壓病定義為收縮壓≥140 mmHg和(或)舒張壓≥90 mmHg和(或)入院前已服用降壓藥；高脂血癥定義為低密度脂蛋白膽固醇≥2.6 mmol/L和(或)入院前已服用調脂藥物；糖尿病定義為空腹血糖>7.0 mmol/L和(或)餐后2 h血糖>11.1 mmol/L和(或)糖化血紅蛋白≥6.5%和(或)入院前已開始降糖治療；心房顫動為有心房顫動病史或入院心電圖檢查結果證實；既往卒中史為既往有明確卒中病史；吸煙定義為吸煙10支/d，且持續(xù)5年以上或現(xiàn)已戒煙；飲酒定義為男性飲酒的酒精含量>25.0 g/d、女性>12.5 g/d，且持續(xù)5年以上。

合并嚴重心肺疾病的評估依據(jù)為具備下列中的一種：曾經(jīng)明確診斷各種心臟疾病[風濕性心臟病或各種心肌病或冠狀動脈粥樣硬化性心臟病(急性冠狀動脈綜合征或冠狀動脈支架術后或冠狀動脈旁路移植術后)]，伴本次發(fā)病前美國紐約心臟病協(xié)會(New York Heart Association，NYHA)心功能分級為Ⅲ～Ⅳ級；曾經(jīng)明確診斷慢性阻塞性肺疾病或肺源性心臟病，伴本次發(fā)病前Ⅰ型或Ⅱ型呼吸衰竭。

血管閉塞部位的評估：將頸內動脈末端閉塞定義為頸內動脈T型(intracranial carotid artery terminus,ICA-T)閉塞[13]；將頸內動脈頸段至眼動脈段發(fā)生閉塞定義為頸內動脈閉塞(internal carotid artery occlusion,ICAO)。

串聯(lián)病變：頸內動脈頸段至眼動脈段發(fā)生閉塞或狹窄導致大腦中動脈栓塞(頸內動脈-大腦中動脈串聯(lián)病變)；椎動脈任何部位、基底動脈下段狹窄或閉塞導致基底動脈頂端栓塞[13]。

側支循環(huán)評分：根據(jù)在延遲DSA時閉塞動脈流域內對比劑逆流使血管顯影的程度，對軟腦膜側支循環(huán)情況進行評估[9]：如果閉塞血管的范圍內很少或無明顯的血流重建，或者側支循環(huán)達到閉塞范圍的1/3以下，則為0級；如果側支循環(huán)達到閉塞范圍的1/3～<2/3，則為1級；如果側支循環(huán)達到閉塞范圍或近端主干的2/3或以上，則為2級。將0～1級定義為側支循環(huán)不良，2級定義為側支循環(huán)良好[14]。

閉塞血管的再通情況：mTICI分級2b～3級定義為血管成功再通[10]。

按年齡將患者分為高齡(≥80歲)組和低齡(<80歲)組。

1.4 治療策略

經(jīng)頭部CT和(或)CT血管成像檢查后，符合靜脈溶栓指征者按照《中國急性缺血性腦卒中診治指南2014》[3]進行溶栓治療，同時進入導管室橋接血管內治療，存在溶栓禁忌證者直接行取栓治療。在外院靜脈溶栓治療的患者被記錄為病程中進行了靜脈溶栓，復查頭部CT后進入導管室進行取栓治療。發(fā)病6～24 h者，進行CT 灌注掃描，按照指南要求評估是否有可挽救區(qū)域，符合標準者進行取栓治療。

取栓治療：麻醉方式視情況而定，麻醉后進行股動脈穿刺。腦血管造影后確認閉塞血管，由神經(jīng)介入醫(yī)師酌情決定使用支架取栓或直接進行血栓抽吸治療。擬使用支架取栓者，采用Solitaire AB裝置(Solitaire AB 4 mm×20 mm或6 mm×20 mm或6 mm×30 mm，美敦力公司，美國)或Trevo ProVue裝置(4 mm×20 mm，史賽克公司，美國)進行血管內治療。如果取栓操作4次仍未使開放血管至少達mTICI 2b級水平，可進行球囊擴張或支架置入補救治療。如果補救治療后血管仍不通則認為治療失敗，取出支架。擬抽吸取栓者，使用遠端通路導管(AXS Catalyst 6，史賽克公司，美國；或Sofia Plus 6 F，MicroVention公司，美國；或Navien 5F-125 cm，EV3公司，美國)進行操作。支架與抽吸技術可結合進行。術后所有患者進入神經(jīng)重癥監(jiān)護病房至少72 h。

其余圍手術期藥物治療均按《中國急性缺血性卒中診治指南2014》[3]執(zhí)行。

1.5 預后及隨訪

有效性評價：術后90 d電話或門診隨訪，mRS評分≤2分定義為預后良好，3～6分定義為預后不良，其中6分為死亡[4]。

安全性評價：采用術后癥狀性顱內出血進行評價：取栓治療后24 h內復查CT，示腦實質、蛛網(wǎng)膜下腔或腦室內出血，并與NIHSS評分增加≥4分或死亡相關，被判定為神經(jīng)功能惡化的主要原因[11]。

1.6 統(tǒng)計學分析

應用SPSS 23.0軟件進行統(tǒng)計學分析。計量資料采用Kolmogorov-Smirnov方法進行正態(tài)性分布檢驗，不符合正態(tài)分布的計量資料以中位數(shù)和四分位數(shù)[M(P25，P75)]表示，組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗；計數(shù)資料以例數(shù)和百分比(%)表示，組間比較采用χ2檢驗或Fisher確切概率法。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 基線資料

本研究共納入151例接受EVT治療的ALVOS患者。年齡32～89歲，中位年齡為70.0(57.5,80.0)歲，其中94例(62.3%)為男性。年齡≥80歲患者共42例(27.8%)，中位年齡 83(81,86)歲；<80歲患者109例，中位年齡63(54,72)歲；高齡組男性比例較低齡組低(P<0.01)。

入院時整個隊列的NIHSS評分為0～40分，中位數(shù)評分為16(13,21)分。高齡組患者基線NIHSS評分、發(fā)病前mRS評分較低齡組患者均高(P值分別為0.025、0.003)。高齡組患者心房顫動比例較高(P<0.01)，更多合并嚴重心肺疾病(P=0.031)。

兩組患者病因分型分布差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01)，低齡組患者以心源性栓塞和大動脈粥樣硬化型為主要病因，高齡組患者以心源性栓塞病因為主。見表1。

表1 兩組急性大血管閉塞型卒中患者基線資料比較

2.2 臨床特征

兩組患者閉塞部位分布差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，兩組均以前循環(huán)閉塞為主，其中主要為大腦中動脈閉塞(46.4%)，除此之外，低齡組頸內動脈閉塞(22.0%)較多，高齡組ICA-T型閉塞(35.7%)較多。低齡組術中使用球囊擴張或支架置入的比例明顯高于高齡組(P=0.004)。與低齡組比較，高齡組穿刺至再通時間長(P=0.012)，取栓次數(shù)較多(P=0.026)。兩組間發(fā)病后是否接受了靜脈溶栓、取栓采用的麻醉方式、術中發(fā)現(xiàn)側支循環(huán)是否良好、發(fā)病至到院時間、到院至穿刺時間、發(fā)病至再通時間差異均無統(tǒng)計學意義(均P>0.05)。

手術結果：兩組間閉塞血管開通比例、取栓后24 h NIHSS評分差異均無統(tǒng)計學意義(均P>0.05)。見表2。

表2 兩組急性大血管閉塞型卒中患者臨床資料

2.3 預后及隨訪結果

高齡組與低齡組患者相比，癥狀性顱內出血比例差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。90 d mRS評分、90 d mRS評分0～2分比例、90 d死亡比例兩組間差異均無統(tǒng)計學意義(均P>0.05)。見表3。高齡組7例死亡患者中，5例死于腦疝或腦出血，1例死于心肌梗死，1例死于心力衰竭；低齡組17例死亡患者中，13例死于腦疝或腦出血，1例死于消化道出血，1例死于肺栓塞，1例死于心肌梗死，1例死于肺部感染。

表3 兩組急性大血管閉塞型卒中患者血管內治療后預后及隨訪結果

3 討論

本研究分析了高齡患者取栓治療的特點和預后?；€資料中發(fā)現(xiàn)，高齡組患者初始NIHSS評分較低齡組患者高，發(fā)病前mRS評分較高，更多合并嚴重心肺疾病，表明高齡患者發(fā)病時神經(jīng)功能缺損較重，既往神經(jīng)系統(tǒng)殘疾和系統(tǒng)性殘疾均較重?；€NIHSS評分、發(fā)病前mRS評分對高齡患者預后的影響與缺血性卒中血管內治療(endovascular treatment in ischemic stroke，ETIS) 注冊研究[15]和多項血管內治療卒中試驗高效再灌注評價(the highly effective reperfusion evaluated in multiple endovascular stroke trials，HERMES)[2]研究結果一致。但是，少有試驗對患者是否合并基礎疾病進行研究，這種人群大多被排除在試驗之外。因此，雖然高齡組總體預后與低齡組相似，在臨床決策時仍然需要考慮上述因素。

同時，高齡組較低齡組患者心房顫動、心源性栓塞比例高，閉塞部位以心源性栓塞常見累及責任動脈如大腦中動脈和ICA-T為主。相反，低齡組患者動脈粥樣硬化型比例高于高齡組，閉塞部位以動脈硬化常累及的責任動脈如頸內動脈-大腦中動脈串聯(lián)病變?yōu)橹?。既往研究結果表明，相較于大動脈粥樣硬化型閉塞，心源性栓塞因其未提前建立良好的側支循環(huán)，預后更差[16]。但是本研究結果表明，兩年齡組患者側支循環(huán)良好率相似。這可能與高齡組仍然有較高比例的動脈粥樣硬化危險因素有關，兩組患者的高血壓病、糖尿病、高脂血癥、吸煙、飲酒等動脈粥樣硬化危險因素差異均無統(tǒng)計學意義。因此，推測高齡患者也建立了一定的動脈粥樣硬化—狹窄—側支循環(huán)代償基礎，因而并未導致更差的預后。

研究表明，再灌注每延遲1 h與較差的殘疾程度(以良好的殘疾程度為應變量；cOR=0.84，95%CI：0.76～0.93)和較低的功能獨立性(OR=0.81，95%CI：0.71～0.92)相關，說明再灌注時間對預后至關重要[17]。本研究高齡組穿刺至再通時間較長(中位時間81.0 min比54.5 min，P=0.012)，取栓次數(shù)多于低齡組，說明高齡組患者比低齡組取栓困難，可能與高齡患者血管路徑較為迂曲、解剖結構復雜有關。

隨著介入材料的不斷改進，血管開通率不斷提高。對于高齡患者的取栓再通率，文獻報道異質性較大，為24%～87.9%[18-19]。2016年HERMES研究表明，5項隨機對照試驗中的整體血管再通率為 71%(402/570)[2]。荷蘭急性缺血性卒中血管內治療的多中心隨機對照研究(multicenter randomized clinical trial of endovascular treament for acute ischemic stroke in the Netherlands，MR CLEAN)結果顯示，與年輕(<80歲)患者相比，高齡(≥80歲)患者的再灌注成功與向良好功能結局轉移的相關性更強(高齡患者：acOR=3.22，95%CI：2.04～5.10；年輕患者：acOR=2.00，95%CI：1.56～2.57)，說明高齡患者的成功再灌注與預后高度相關[20]。本研究高齡、低齡兩組閉塞血管開通比例均較高，歸因于使用了多模式再通技術，較高的再灌注成功率使得患者獲得良好預后。

本研究表明，高齡患者對成功EVT的反應顯示出與80歲以下患者一致的預后。高齡組與低齡組患者相比，90 d mRS評分、90 d良好預后比例差異均無統(tǒng)計學意義。HERMES研究顯示，年齡≥80歲前循環(huán)患者取栓90 d良好預后率為29.8%(59/198)，與對照組相比，動脈內治療能夠增加年齡≥80歲患者90 d預后良好率(acOR=3.68，95%CI：1.95～6.92)[2]。本研究結果與HERMES結果一致。但是，SEER研究對前循環(huán)四大取栓試驗進行Meta分析的結果顯示，80歲以上取栓患者90 d mRS評分0～2分的比例為37.8%(28/74)，80歲以下為58.0%(189/326)[21]。Groot等[20]對MR CLEAN這一前循環(huán)取栓研究的亞組分析顯示，高齡患者90 d預后良好率僅為20.3%(71/350)。另一項研究結果表明，80歲以上患者取栓預后良好率可以達到51.6%(16/31)[22]。一篇Meta分析總結了17項研究共860例年齡≥80歲取栓患者，結果顯示， 90 d良好預后率為27.0%(232/860；95%CI：21%～32%)[23]。

本組患者總體病死率為15.9%，高齡組與低齡組患者相比，90 d死亡比例差異無統(tǒng)計學意義。HERMES研究的取栓組總體病死率為 15.3%(97/633)[2]，其中80歲以上患者病死率為28.0%(30/107)。既往關于老年患者 EVT 的文獻報道病死率為34.0%(292/860；95%CI：23%～44%)[23]。多數(shù)文獻并未闡明死亡原因，推測可能是由于較高的既往卒中率、較高的卒中后并發(fā)癥發(fā)生率和神經(jīng)元反應能力下降所致[24]。本研究兩組患者中的死亡病例均以卒中發(fā)病直接導致的死亡為主，而因并發(fā)癥導致的死亡較少。因此本研究中的病死率低于上述研究，可能與本組患者術后均進入神經(jīng)重癥監(jiān)護室，進行了較好的術后監(jiān)護有關。

本研究的局限性主要在于：(1)本研究為單中心小樣本回顧性研究，存在抽樣偏倚。(2)所使用的血運重建技術不統(tǒng)一，較為分散。(3)基線資料不平衡，兩組病例中包含不同的解剖閉塞部位，臨床特點不同，預后可能也不同。因此，需要更多的多中心隨機對照研究進一步驗證。

總之，本研究表明，≥80歲患者可以從ALVOS的EVT中獲益，具有與<80歲患者相同的技術再通成功率和類似的90 d預后。