基于數(shù)據(jù)挖掘探討魯科達治療腎性蛋白尿的用藥規(guī)律

洪慧婕 程天陽 魯科達，2

1.浙江中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院 杭州 310053 2.浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第三醫(yī)院

全球成人慢性腎臟?。╟hronic kidney disease，CKD）的患病率逐年增加，截至2017年全球約有6.975億CKD患者，占世界人口總數(shù)的9.1%，我國約有1.323億CKD患者；僅2017年全球就有120萬例患者死于CKD，較1990年增加41.5%，預(yù)計到2040年CKD將成為導(dǎo)致人類死亡的五大原因之一[1]。腎性蛋白尿是腎小球、腎小管結(jié)構(gòu)和功能受損所致，各種原因?qū)е碌腃KD如糖尿病腎病、IgA腎病等均可表現(xiàn)為蛋白尿。在臨床上腎性蛋白尿既是CKD早期主要的表現(xiàn)之一，也是導(dǎo)致CKD進展至終末期腎臟病的獨立危險因素[2]，故控制好尿蛋白水平對于延緩CKD進展具有重要意義。以腎性蛋白尿為切入點，也符合中醫(yī)“異病同治”的原則。魯科達教授師從第二、三、四批全國老中醫(yī)藥專家學(xué)術(shù)經(jīng)驗繼承工作指導(dǎo)老師，第二批國家級名中醫(yī)，葉氏內(nèi)科傳人李學(xué)銘教授，從事腎臟病臨床和科研工作二十余載，擅長運用中醫(yī)經(jīng)方治療各類腎臟疾病。本研究基于數(shù)據(jù)挖掘方法，通過分析高頻藥物、藥物四氣五味歸經(jīng)、高頻藥對及核心組方，探討魯科達教授治療腎性蛋白尿的用藥規(guī)律，為其學(xué)術(shù)思想提供數(shù)據(jù)支持，以更好地繼承和發(fā)揚名老中醫(yī)的診療經(jīng)驗。

1 資料和方法

1.1 資料來源 選取2018年1月至2020年12月于浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院魯科達教授門診就診的腎性蛋白尿患者的病歷資料，共691例患者，就診3 750診次，平均每位患者診療5次以上。

1.2 納入標(biāo)準 （1）符合《臨床診療指南腎臟病學(xué)分冊》[3]腎性蛋白尿的診斷：常規(guī)尿蛋白定性持續(xù)出現(xiàn)3次陽性反應(yīng)；24 h尿蛋白定量＞150 mg或＞4 mg/（m2·h）；尿蛋白/肌酐＞200 mg/g，排除腎臟以外原因?qū)е碌牡鞍啄颍唬?）年齡18～75歲，性別不限；（3）病例資料完整、依從性較好的患者。

1.3 排除標(biāo)準 （1）同時服用其他中藥或中成藥的患者；（2）通過尿培養(yǎng)證實有泌尿系統(tǒng)感染的患者；（3）心、肝、肺等其他臟器嚴重受損，或者合并惡性腫瘤、活動性結(jié)核等消耗性疾病的患者；（4）因胡桃夾綜合征、藥物中毒、尿路腫瘤、急性腎盂腎炎、急性腎小球腎炎、血液系統(tǒng)疾病等導(dǎo)致蛋白尿的患者。

1.4 數(shù)據(jù)庫的建立 將符合標(biāo)準的處方錄入Microsoft Excel 2019，參照《中國藥典（2020年版）》對中藥名稱進行規(guī)范化命名，未被《中國藥典》收錄的中藥參照《中華本草》進行規(guī)范化命名。刪除重復(fù)值后，共保留261味中藥，由此將處方信息轉(zhuǎn)化為可分析的結(jié)構(gòu)化數(shù)據(jù)，建立魯科達教授治療腎性蛋白尿的處方數(shù)據(jù)庫。

1.5 分析方法

1.5.1 藥物頻次分析 使用Microsoft Excel 2019軟件“數(shù)據(jù)透視表”功能，以261味中藥名作為行標(biāo)簽，以3 750首處方作為列標(biāo)簽，將處方中包含的中藥標(biāo)注為“1”，未包含的中藥為空格，建立中藥頻次分布表，統(tǒng)計得出各中藥的使用頻次，將使用頻次前34味的中藥作為高頻藥物，并以中藥在總頻次中的比例計算頻率，用上述方法對高頻藥物進行性味歸經(jīng)頻次分析。

1.5.2 關(guān)聯(lián)規(guī)則分析 將上述得到的中藥頻次分布表中的數(shù)字1（即列標(biāo)簽對應(yīng)的中藥處方中包含行標(biāo)簽對應(yīng)的中藥）標(biāo)注為“Y”，空格（即列標(biāo)簽對應(yīng)的中藥處方中不包含行標(biāo)簽對應(yīng)的中藥）標(biāo)注為“N”，作為中藥關(guān)聯(lián)規(guī)則，導(dǎo)入SPSS Modeler 18.0軟件并建立工作流，進行網(wǎng)絡(luò)可視化分析。選擇所有中藥字段，顯示所有鏈接，輸出結(jié)果提示預(yù)設(shè)最大鏈接數(shù)為2 620；丟棄低于最大鏈接數(shù)10%（即262）的值，繪制基于關(guān)聯(lián)規(guī)則的組方規(guī)律網(wǎng)絡(luò)圖。藥物之間的線條顏色深淺、粗細表示藥物間的關(guān)聯(lián)程度，與藥物相連的線條數(shù)量表示用藥頻次。

使用“Apriori關(guān)聯(lián)建?！惫δ埽O(shè)置最低支持度為20，最小規(guī)則置信度為90%，最大前項數(shù)為5，共得到353條結(jié)果，即353條中藥配伍方案出現(xiàn)在至少20%的處方中，由于結(jié)果過多故未完全列出，僅以支持度從高到低排列，篩選得到高頻藥對20組。

1.5.3 聚類分析 根據(jù)關(guān)聯(lián)規(guī)則結(jié)果剔除知母、白芍，以高頻、高關(guān)聯(lián)的32味中藥名稱作為行標(biāo)簽，以3 750首處方作為列標(biāo)簽，將處方中包含的中藥標(biāo)注為“1”，未包含的中藥標(biāo)注為“0”，建立聚類分析表，導(dǎo)入SPSS Statistics 25.0軟件進行系統(tǒng)聚類分析，顯示聚類譜系圖。

1.5.4 核心組方分析 通過聚類分析總結(jié)出4個核心組方，依次篩選用藥頻次及藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則數(shù)據(jù)，導(dǎo)入CiteSpace 3.8.2軟件進行可視化分析，以圖形大小、顏色深淺、透明度高低表示用藥頻次，以連線粗細表示藥物間關(guān)聯(lián)程度。

2 結(jié)果

2.1 用藥頻次統(tǒng)計 261味中藥中使用頻次＞2 000的有黃芪、黨參、白術(shù)、山藥、茯苓、山茱萸，以補腎健脾為主。使用頻次1 000～2 000的中藥有甘草、薏苡仁、地黃、川牛膝、青風(fēng)藤、地龍、石見穿、白茅根、益智仁、大黃、防風(fēng)、金櫻子、芡實、桃仁，以化瘀泄?jié)釣橹?。使用頻次前34味的中藥分布見表1。

表1 高頻藥物分析（前34味）

2.2 高頻藥物性味歸經(jīng)分析 平性藥物頻次為15 402次，寒涼類（寒性、微寒性、涼性）藥物頻次為11 990次，溫?zé)犷悾ㄎ匦?、溫性）藥物頻次為13 848次。五味中甘類藥物頻次最高，約占五味總頻次的45.6%。歸經(jīng)中頻次最高的是歸脾腎經(jīng)的藥物。見表2。

表2 高頻藥物性味歸經(jīng)分析

2.3 關(guān)聯(lián)規(guī)則分析 黃芪、黨參、山藥、白術(shù)、茯苓使用頻次最高，其次頻次較高的有大黃、地龍、山茱萸、川牛膝、桃仁、薏苡仁、車前草、甘草、金櫻子、防風(fēng)、青風(fēng)藤、獨活、地黃等，關(guān)聯(lián)程度較高的藥對有黃芪-白術(shù)、黨參-白術(shù)、黃芪-茯苓、黨參-茯苓、黃芪-山藥、黨參-山藥、白術(shù)-茯苓等。見圖1。

圖1 基于關(guān)聯(lián)規(guī)則的組方規(guī)律網(wǎng)絡(luò)圖

2.4 高頻藥對分析 共得到高頻藥對20組，其中出現(xiàn)頻率最高的藥對是黃芪-黨參，功效以益氣為主，大補肺、脾、腎三臟之氣。頻率較高的藥對還有黃芪-白術(shù)、山藥-山茱萸、山藥-地黃、黃芪-青風(fēng)藤、黃芪-地龍、益智仁-石見穿等。見表3。

表3 高頻藥對分析

2.5 聚類分析 以分組距離＞20為界，得出4組高頻、高關(guān)聯(lián)中藥聚類結(jié)果。第一組：黃芪、黨參、白術(shù)、茯苓、甘草、青風(fēng)藤、防風(fēng)、獨活；第二組：山藥、山茱萸、地黃、石見穿、益智仁、白茅根、芡實、金櫻子、澤瀉、牡丹皮、茜草、鹿銜草；第三組：薏苡仁、川牛膝、地龍、大黃、桃仁、車前草、黃柏、蒼術(shù)；第四組：熟地黃、當(dāng)歸、杜仲、淫羊藿。見圖2。

圖2 高頻、高關(guān)聯(lián)中藥聚類譜系圖

2.6 核心組方分析 核心組方共四組：（1）黃芪、黨參、白術(shù)、茯苓、甘草、青風(fēng)藤、防風(fēng)、獨活。黃芪、黨參使用頻次最高，黃芪、黨參、白術(shù)、茯苓構(gòu)成的組方關(guān)聯(lián)程度最高。（2）山藥、山茱萸、地黃、石見穿、益智仁、白茅根、芡實、金櫻子、澤瀉、牡丹皮、茜草、鹿銜草。山藥、山茱萸、地黃使用頻次及關(guān)聯(lián)程度最高。（3）薏苡仁、川牛膝、地龍、大黃、桃仁、車前草、黃柏、蒼術(shù)。薏苡仁使用頻次最高，薏苡仁、川牛膝、桃仁、地龍、大黃、車前草構(gòu)成的組方關(guān)聯(lián)程度最高。（4）熟地黃、當(dāng)歸、杜仲、淫羊藿。熟地、當(dāng)歸使用頻次及關(guān)聯(lián)程度最高。見圖3。

圖3 核心組方配伍

3 討論

3.1 蛋白尿的中醫(yī)病機 中醫(yī)典籍中并無蛋白尿的稱謂，結(jié)合臨床表現(xiàn)多屬“水腫”范疇，亦有“精氣下泄”“尿濁”“腎風(fēng)”“虛勞”“腰痛”之說[4]。 蛋白質(zhì)屬人體精微物質(zhì)，主由脾腎二臟維系，脾主運化，腎主封藏。若脾虛不能升清，腎虛封藏不固，精微物質(zhì)失于統(tǒng)攝而出下竅，便形成蛋白尿。又或外邪侵襲導(dǎo)致肺氣郁閉，既不能宣發(fā)脾氣上乘之津液，又不能攝納腎氣蒸化之水液，上輸精微下迫膀胱，從而形成蛋白尿。加之水液運化失司，水液停聚為痰飲，痰瘀互阻，使蛋白尿更加纏綿難愈。肺、脾、腎及氣、血、痰與蛋白尿的病理生理關(guān)系見圖4。魯教授認為，腎性蛋白尿的病機多為本虛標(biāo)實，以脾腎虧虛為本，濕熱、瘀濁等實邪參與疾病的發(fā)生發(fā)展，臨床治法以補腎健脾為主，兼以清熱利濕、消瘀泄?jié)醄5]。

圖4 肺脾腎及氣、血、痰與蛋白尿的病理生理關(guān)系

3.2 高頻中藥頻次、性味歸經(jīng)分析 結(jié)果顯示，使用頻次最高的前6味中藥為黃芪、黨參、白術(shù)、山藥、茯苓、山茱萸。甘類藥物使用頻次最高，大多性平、溫?zé)幔瑲w于脾腎二經(jīng)，取其健脾益腎之功；寒涼類藥物次之，多奏清熱祛濕、化瘀泄?jié)嶂Α｜S芪為“補氣第一要藥”，其藥性和緩，一可補養(yǎng)腎元，以充根本；二可補脾氣、升清陽以統(tǒng)攝精微。黨參補脾益氣、養(yǎng)血生津，健脾運而不燥，養(yǎng)胃陰不釀濕。茯苓利水滲濕，白術(shù)健脾益氣，兩者合用互增健脾祛濕之力。山藥“氣輕性緩，非堪專任”，可助黨參、白術(shù)健脾益氣。諸藥取自李學(xué)銘教授“加味四君子湯”，可補氣升清、培土生金，是李學(xué)銘教授治療CKD的常用組方配伍[6]。魯教授進一步提出，腎性蛋白尿產(chǎn)生的本質(zhì)是脾腎虧虛，臨床上常以補腎健脾法，并針對濕熱瘀濁等實邪隨證加減，如用川牛膝、桃仁、地龍、大黃、制軍、車前草化瘀泄?jié)?，薏苡仁、石見穿、白茅根清利濕熱等?/p>

3.3 核心組方分析 聚類分析共得到四張核心組方，第一張核心組方是黃芪、黨參、白術(shù)、茯苓、甘草、青風(fēng)藤、防風(fēng)、獨活。方中黃芪、黨參甘溫，能大補脾腎之氣，故為君藥。白術(shù)健脾燥濕，與參芪相須，益氣補脾之力更強；防風(fēng)、獨活祛風(fēng)勝濕，風(fēng)去而氣自壯，可助君藥生氣，三藥合用，共為臣藥。又以茯苓健脾滲濕，合白術(shù)互增健脾祛濕之力，為佐藥。青風(fēng)藤既可祛風(fēng)通絡(luò)，又可引諸藥入腎絡(luò)；炙甘草益氣和中，調(diào)和諸藥，二者共為使藥。

李學(xué)銘教授治療蛋白尿具有豐富的臨床經(jīng)驗，提出了從風(fēng)論治蛋白尿的理論，黃芪與防風(fēng)、獨活等風(fēng)藥同用，在扶正的同時鼓邪外出，補而不壅遏氣機[7]。魯教授繼承了李學(xué)銘教授的經(jīng)驗，尤其強調(diào)風(fēng)邪對腎性蛋白尿的影響，臨床上常運用青風(fēng)藤、防風(fēng)、獨活等風(fēng)藥，取“風(fēng)藥壯氣”[8]之意。風(fēng)藥有宣通之性，能宣暢氣機使補而不滯，又能祛邪使“邪去氣自壯”，從而提高固攝之功，減少尿蛋白的產(chǎn)生。防風(fēng)通行十二經(jīng)，擅祛內(nèi)外濕邪；獨活性善下行，擅搜少陰之伏風(fēng)；青風(fēng)藤通經(jīng)絡(luò)、利小便，具有抗炎作用，還能引諸藥入腎絡(luò)，三藥合用能加大祛濕濁之力。服用青風(fēng)藤易出現(xiàn)皮疹、瘙癢等不良反應(yīng)，可從12 g開始緩慢加量，一般不超過30 g。

第二張核心組方是山藥、山茱萸、地黃、石見穿、益智仁、白茅根、芡實、金櫻子、澤瀉、牡丹皮、茜草、鹿銜草，該方針對臨床上以蛋白尿、血尿為主的陰虛證患者。方中重用地黃、山藥、山茱萸，取六味地黃丸“三補”之意。地黃養(yǎng)陰生津、清熱止血；山萸肉補養(yǎng)肝腎，并能澀精；山藥補益脾腎，亦能固精；牡丹皮清泄相火，制山萸肉之溫澀；澤瀉利濕泄?jié)?，泄腎經(jīng)之虛火；金櫻子、芡實、益智仁補腎健脾；茜草、鹿銜草、白茅根、石見穿涼血止血。

第三張核心組方是薏苡仁、川牛膝、地龍、大黃、桃仁、車前草、黃柏、蒼術(shù)，針對病程日久，肌酐出現(xiàn)明顯異常者。方中大黃逐瘀通經(jīng)、蕩滌腸腑、推陳致新；桃仁、牛膝活血祛瘀，又可下引濁毒；地龍功擅搜經(jīng)通絡(luò)；車前草利水通淋、導(dǎo)濁下行；另合黃柏、蒼術(shù)、薏苡仁，取四妙散之意，加強清熱利濕之功。諸藥合用，以祛瘀通絡(luò)、利水泄?jié)醄9]。

第四張核心組方是熟地黃、當(dāng)歸、杜仲、淫羊藿，針對素體陽虛患者，臨床多見于四末不溫，微惡風(fēng)寒，尺脈無力者，久病則腎陽虛更甚，當(dāng)增入淫羊藿、杜仲等壯陽之品。另合熟地黃益精填髓，以陰中求陽；當(dāng)歸養(yǎng)血和血，以同調(diào)肝腎。

4 結(jié)語

綜上所述，魯教授認為腎性蛋白尿以脾腎虧虛為本，濕熱瘀濁為標(biāo)，治以補腎健脾、清熱利濕、消瘀泄?jié)釣橹?。本研究通過數(shù)據(jù)挖掘方法對魯教授治療腎性蛋白尿的用藥規(guī)律進行分析，歸納其臨證加減化裁的配伍規(guī)律，為其學(xué)術(shù)思想提供數(shù)據(jù)支持，以供臨床參考。