基于數(shù)據(jù)挖掘探討王真教授治療支氣管哮喘的用藥經(jīng)驗(yàn)

王雅琴 王真 鐘佳燕 陳瑞琳

1.浙江中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院 杭州 310053 2.浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院

支氣管哮喘是一種慢性氣道炎癥性疾病，臨床表現(xiàn)為反復(fù)發(fā)作的喘息、氣急，伴或不伴胸悶或咳嗽等癥狀。根據(jù)2012至2015年“中國(guó)肺健康研究”調(diào)查顯示，我國(guó)20歲及以上人群的哮喘患病率為4.2%，按照2015年的全國(guó)人口普查數(shù)據(jù)推算，我國(guó)20歲及以上人群中大約有4 570萬(wàn)哮喘患者[1]。因此，控制哮喘癥狀、預(yù)防哮喘再發(fā)是一個(gè)持久的命題。

王真教授系浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科主任醫(yī)師、浙江省名中醫(yī)、國(guó)家中醫(yī)藥管理局重點(diǎn)學(xué)科（中醫(yī)肺?。W(xué)科帶頭人、國(guó)家臨床重點(diǎn)專(zhuān)科（中醫(yī)專(zhuān)業(yè)）專(zhuān)科帶頭人、中華中醫(yī)藥學(xué)會(huì)肺系病分會(huì)常務(wù)委員，師從晁恩祥教授，從事臨床工作30余年，在治療支氣管哮喘方面積累了豐富的臨床經(jīng)驗(yàn)?？偨Y(jié)其臨床用藥經(jīng)驗(yàn)，對(duì)支氣管哮喘的臨床防治和中醫(yī)經(jīng)驗(yàn)傳承具有重要意義。

1 資料和方法

1.1 數(shù)據(jù)來(lái)源 選取2018年1月至2022年1月于浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院湖濱院區(qū)王真教授門(mén)診就診的支氣管哮喘患者278例，其中男性91例、女性187例，共1 348診次，其中男性370診次、女性978診次，患者年齡3～90歲。納入的患者均診斷明確，且具備完整的病史、處方等資料，并服用中藥湯劑治療。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) （1）參考《支氣管哮喘防治指南（2020版）》[2]中的診斷標(biāo)準(zhǔn)，支氣管哮喘診斷明確；（2）服用中藥湯劑；（3）就診次數(shù)不少于3次。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) （1）妊娠、哺乳期女性，精神病患者；（2）合并其他疾病引起喘息、氣促、胸悶及咳嗽的患者；（3）資料不完整者。

1.4 數(shù)據(jù)整理和分析

1.4.1 中藥規(guī)范化 為了減少藥物重復(fù)便于分析，所有藥名參照2020版《中華人民共和國(guó)藥典》進(jìn)行規(guī)范化，如“仙靈脾”更正為“淫羊藿”，“藏青果”更正為“西青果”，“蟬衣”更正為“蟬蛻”，“空沙參”更正為“北沙參”等。此外，炮制方法對(duì)功效無(wú)明顯影響的中藥也統(tǒng)一名稱(chēng)，如“炒白術(shù)”更正為“白術(shù)”等。并根據(jù)藥典錄入藥物性味和功效。

1.4.2 數(shù)據(jù)分析 將所有數(shù)據(jù)錄入Microsoft Office Excel 2013軟件，建立醫(yī)案基礎(chǔ)數(shù)據(jù)庫(kù)，包括姓名、性別、年齡、門(mén)診號(hào)、就診日期、中醫(yī)證型、中藥組成、藥物劑量。在此基礎(chǔ)上建立藥物的藥味、藥性、歸經(jīng)、功效4個(gè)子數(shù)據(jù)庫(kù)并運(yùn)用SPSS Statistics 22.0軟件進(jìn)行頻次分析。另建關(guān)聯(lián)分析和聚類(lèi)分析數(shù)據(jù)庫(kù)，分別運(yùn)用SPSS Modeler 18.0和SPSS Statistics 22.0軟件進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析和聚類(lèi)分析。

2 結(jié)果

2.1 中藥性味及歸經(jīng)分析 中藥性味包括四氣和五味。本研究共獲得有效藥性頻次53 601次，其中藥性頻次最高的為溫性（21 163次）。見(jiàn)圖1。共獲有效藥味頻次85 643次，其中藥味頻次最高的為苦味（25 490次）。見(jiàn)圖2。共獲有效藥物歸經(jīng)頻次85 383次，其中歸經(jīng)頻次最高的是肺經(jīng)（34 010次）。見(jiàn)圖3。共獲有效功效頻次31 661次，其中功效頻次最高的為清熱解毒藥（4 816次）。 見(jiàn)圖4。

圖1 中藥藥性頻次

圖2 中藥藥味頻次

圖3 中藥歸經(jīng)頻次

圖4 中藥功效頻次

2.2 中藥頻次分析 共記錄使用中藥278味，累積用藥頻次81 536次。其中用藥頻次最高者為白芍，共使用2 712次，占比一為3.33%（單藥頻次/累積用藥頻次），占比二為63.63%（單藥頻次/總診次）。將占比二＞20.00%的26味藥物歸為高頻藥物，占總中藥頻次的51.96%。高頻中藥以補(bǔ)虛藥、祛風(fēng)藥、清熱解毒藥、化痰止咳平喘藥為主。見(jiàn)表1。

表1 中藥頻次分析（降序排列）

2.3 高頻中藥的關(guān)聯(lián)規(guī)則分析 運(yùn)用SPSS Modeler 18.0軟件，采用Apriori算法，設(shè)置最小置信度為98.00%，選取26味高頻中藥進(jìn)行關(guān)聯(lián)分析，得到置信度＞98.00%的藥物組合共12項(xiàng)。見(jiàn)表2。

表2 高頻中藥關(guān)聯(lián)規(guī)則分析（置信度＞98%）

2.4 高頻藥物聚類(lèi)分析 運(yùn)用SPSS Statistics 22.0軟件對(duì)26味高頻藥物進(jìn)行系統(tǒng)聚類(lèi)分析，采用組間連接法，度量標(biāo)準(zhǔn)選擇Pearson相關(guān)性，輸出樹(shù)狀圖。見(jiàn)圖5。根據(jù)樹(shù)狀圖及臨床實(shí)踐，在聚3類(lèi)時(shí)達(dá)到相對(duì)較優(yōu)分類(lèi)。見(jiàn)表3。第1類(lèi)為枇杷葉、紫菀、款冬花、肺形草、桔梗、射干、蟬蛻、紫蘇葉、西青果、葶藶子、旋復(fù)花、紫蘇子、地龍、僵蠶、穿山龍、白芍、麻黃、甘草、前胡、地膚子、細(xì)辛，以化痰止咳平喘和清熱解毒為主；第2類(lèi)為蘆根、玄參，以清熱降火為主；第3類(lèi)為白術(shù)、茯苓、當(dāng)歸，以補(bǔ)虛和健脾為主。見(jiàn)表3。

表3 聚類(lèi)結(jié)果分析

圖5 高頻中藥聚類(lèi)分析圖

3 討論

結(jié)合以上數(shù)據(jù)挖掘，將王真教授治療支氣管哮喘的用藥經(jīng)驗(yàn)總結(jié)如下。

3.1 辛開(kāi)苦降，以溫為期 從王真教授治療哮喘總體用藥分析可見(jiàn)，所用藥物以“苦”“辛”為多，藥性以“溫”為主。正如《癥因脈治·哮病》所言：“哮病之因，痰飲留伏，結(jié)成窠臼，潛伏于內(nèi)，偶有七情之犯，飲食之傷，或外有時(shí)令之風(fēng)寒束其肌表，則哮喘之癥作?！盵3]王真教授認(rèn)為，哮喘可歸屬為中醫(yī)“哮病”“咳嗽”的范疇，蓋因宿痰伏肺，每因情志、飲食、外感及特殊氣味等因素誘發(fā)，痰飲阻滯氣機(jī)，升降失調(diào)，從而產(chǎn)生喘鳴，治療哮喘時(shí)重視肺氣的宣降，善用辛開(kāi)苦降，常用枇杷葉、桔梗、射干、西青果、細(xì)辛等“苦”味藥和紫菀、款冬花、紫蘇葉、肺形草等“辛”味藥配伍，開(kāi)中焦痰實(shí)，降肺氣之逆[4]。藥性頻次分析提示，王真教授用藥以“溫”“寒”“平”“涼”為主，針對(duì)哮喘“痰”“虛”“瘀”“風(fēng)寒”“內(nèi)熱”的病機(jī)，體現(xiàn)其“消”“補(bǔ)”“溫”“清”四大治療大法。

藥物歸經(jīng)頻次分析提示，王真教授臨證時(shí)多選擇歸肺、脾、胃經(jīng)的藥物，最常用清熱解毒藥、化痰止咳平喘藥和補(bǔ)虛藥。哮病病位在肺，稟賦不足、情志刺激、飲食不當(dāng)均可誘發(fā)，故與脾、肝、胃關(guān)系密切。中醫(yī)素有“左肝右肺”的理論，左升右降，共同調(diào)控氣機(jī)和津液輸布。若肝疏泄不利，一則氣機(jī)升降失調(diào)，二則肝郁化火，灼傷肺津，化成痰液，引發(fā)哮喘再次發(fā)作?！端貑?wèn)·平人氣象論》曰“胃之大絡(luò)，名曰虛里，貫膈絡(luò)肺”，久咳“聚于胃，關(guān)于肺”，可見(jiàn)脾胃對(duì)肺系疾病的重要性，故王真教授臨證常用白術(shù)、茯苓等健脾，減少痰液生成。近年來(lái)，腸道微生物與哮喘的關(guān)系不斷被揭示，研究表明哮喘患者尿液中某些腸道菌群代謝產(chǎn)物的含量顯著增高[5]，因此保持腑氣通暢亦為王真教授治療哮喘的方法之一，蘇子、當(dāng)歸、杏仁在降氣平喘之外，又能潤(rùn)腸通便?！兜は姆ā匪裕骸拔窗l(fā)以扶正氣為主，既發(fā)以攻邪氣為主?！盵6]68王真教授認(rèn)為，哮喘發(fā)作的主要誘因?yàn)橥庑扒忠u，致痰阻氣道，肺氣上逆，氣道攣急，痰鳴如吼，故常用清熱解毒藥以攻邪，佐以化痰止咳平喘。緩解期時(shí)則注重補(bǔ)虛，常用玉屏風(fēng)散或化裁六君子湯補(bǔ)益肺脾，尤重以大劑量黃芪補(bǔ)氣益衛(wèi)。

在所有藥物中，白芍的用藥頻次最高。白芍味苦、酸，治療哮喘時(shí)常與甘草配伍，酸甘化陰，緩急止痙，也可濕化氣道，促進(jìn)痰液排出[7]。研究發(fā)現(xiàn)，芍藥苷可以抑制哮喘模型小鼠的炎癥水平[8]。芍藥甘草湯具有明顯的抗炎解痙、抑制氣道重構(gòu)的作用[9]。

3.2 善用角藥、藥對(duì)，病證結(jié)合 本研究采用關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，總結(jié)了王真教授常用的藥對(duì)。（1）枇杷葉、款冬花、紫菀：紫菀和款冬花是臨床常用止咳藥對(duì)，且有化痰潤(rùn)肺之效，二者藥性平和，無(wú)論病程長(zhǎng)短均可使用；再加枇杷葉之味“苦”，三者合用，辛開(kāi)苦降，化痰止咳[10]。（2）穿山龍、地龍和肺形草：王真教授常用此3味治療哮喘發(fā)作期的熱證，地龍和肺形草均為寒性之品，具有清肺止咳平喘的功效，尤其適合肺熱喘咳，肺形草還可涼血解毒；再加以穿山龍，增強(qiáng)止咳化痰平喘的功效。此外，哮喘久病易瘀，穿山龍還具有活血化瘀的功效。王真教授團(tuán)隊(duì)前期研究發(fā)現(xiàn)，穿山龍總皂苷對(duì)慢性哮喘的氣道重塑有一定的預(yù)防作用[11]。（3）桔梗、射干和麻黃：《丹溪心法》有云：“善治痰者，不治痰而先治氣，氣順則一身之津液亦隨之而順矣?！盵6]203王真教授認(rèn)為，宿痰伏肺，當(dāng)重治氣。麻黃與射干，一升一降，溫肺化飲、降逆祛痰，再加少量桔梗載諸藥入肺。若咳嗽較重，則用大量桔梗鎮(zhèn)咳。（4）僵蠶、地龍和款冬花：咳嗽為哮喘常見(jiàn)癥狀，部分患者僅見(jiàn)咳嗽一癥，每發(fā)可遷延日久。王真教授認(rèn)為，此為“風(fēng)痰”引起的頑咳，桔梗、枇杷葉之品過(guò)于輕揚(yáng)，不能祛除深處“風(fēng)痰”，故常用蟲(chóng)類(lèi)藥僵蠶、地龍，循經(jīng)入絡(luò)，化深處伏痰。此外，僵蠶、地龍均可息風(fēng)止痙，祛喉中之風(fēng)，平氣道痙攣。

對(duì)常用藥物進(jìn)行聚類(lèi)分析發(fā)現(xiàn)，聚3類(lèi)為較優(yōu)分類(lèi)。第1類(lèi)：枇杷葉、紫菀、款冬花、肺形草、桔梗、射干、蟬蛻、紫蘇葉、西青果、葶藶子、旋復(fù)花、紫蘇子、地龍、僵蠶、穿山龍、白芍、麻黃、甘草、前胡、地膚子、細(xì)辛。以止嗽散合射干麻黃湯為基礎(chǔ)，配以大量平喘藥物，溫肺化飲、下氣祛痰，如伴有鼻咽瘙癢之癥，再加祛風(fēng)之品如地膚子、僵蠶、地龍止癢止咳。第2類(lèi)：蘆根、玄參。王真教授臨證時(shí)善用鮮蘆根，治療熱哮時(shí)劑量可達(dá)30～45 g，既取蘆根清輕散熱之意，又因鮮藥汁多，甘甜增液，可促進(jìn)痰液排出；玄參亦有清熱解毒之功。第3類(lèi)：白術(shù)、當(dāng)歸、茯苓。哮喘反復(fù)發(fā)作，日久易“虛”易“瘀”，王真教授認(rèn)為，脾為生痰之源，肺為儲(chǔ)痰之器，若要化痰，則需健脾。白術(shù)、當(dāng)歸均為補(bǔ)虛藥，再加茯苓，共奏補(bǔ)氣健脾、活血化瘀之功。亦有研究表明，由麻黃、紫蘇子、甘草等組成的平喘方具有誘導(dǎo)免疫耐受，緩解氣道炎癥，改善氣道重建的作用[12]。

本研究基于數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)對(duì)王真教授治療支氣管哮喘處方進(jìn)行了中藥歸經(jīng)、頻次及關(guān)聯(lián)規(guī)則和系統(tǒng)聚類(lèi)分析，初步得出了王真教授治療支氣管哮喘的用藥組方規(guī)律。根據(jù)數(shù)據(jù)挖掘結(jié)果，結(jié)合支氣管哮喘的病機(jī)特點(diǎn)，可以發(fā)現(xiàn)王真教授治療支氣管哮喘的組方原則特點(diǎn)：其一，辛開(kāi)苦降，以溫為期，用藥重視攻補(bǔ)兼施，既清熱解毒，又健脾益氣；其二，善用角藥、藥對(duì)，病證結(jié)合，以止咳化痰平喘為基礎(chǔ)，佐以化瘀、健脾、祛風(fēng)。