基于數(shù)據(jù)挖掘分析王會(huì)仍治療支氣管哮喘慢性持續(xù)期用藥規(guī)律

孫歡歡 陳偉瓊 李曉娟 駱仙芳

1.阜陽(yáng)市第六人民醫(yī)院 安徽，阜陽(yáng) 236000 2.浙江省天臺(tái)縣人民醫(yī)院 3.浙江省中醫(yī)院 4.浙江中醫(yī)藥大學(xué)

支氣管哮喘（以下簡(jiǎn)稱(chēng)哮喘）是由多種細(xì)胞和細(xì)胞組分參與的慢性氣道炎癥性疾病[1]。2019年中國(guó)肺健康研究顯示，我國(guó)20歲以上的哮喘患者達(dá)到4 570萬(wàn)，患病率高達(dá)4.2%，并呈逐年上升趨勢(shì)，嚴(yán)重危害國(guó)人健康[2]。目前西醫(yī)治療主要以控制炎癥為主，臨床上常用的吸入性糖皮質(zhì)激素雖能有效抑制炎癥細(xì)胞在氣道黏膜的聚集和遷移，控制哮喘癥狀，但長(zhǎng)期使用極易導(dǎo)致呼吸道黏膜屏障破壞[3]，引起哮喘的急性發(fā)作，而哮喘急性加重正是哮喘治療失敗的主要原因。中醫(yī)藥在治療哮喘方面有其得天獨(dú)厚的優(yōu)勢(shì)，在減輕癥狀、減少發(fā)作、延緩進(jìn)展、改善生活等方面具有重要的臨床意義和價(jià)值。

國(guó)家級(jí)名老中醫(yī)王會(huì)仍教授致力于肺系疾病的臨床、教學(xué)、科研工作已60余年，治療哮喘時(shí)注重發(fā)揮中西醫(yī)各自的優(yōu)勢(shì)，根據(jù)病情、病期的不同而各有側(cè)重。急性發(fā)作期，王教授認(rèn)為需以西醫(yī)治療為主，以求快速緩解癥狀，輔以中藥溫肺散寒、清瀉肺熱、化痰定喘以提高療效；慢性持續(xù)期，則著重發(fā)揮中醫(yī)扶正固本的長(zhǎng)處，運(yùn)用清肺化痰、止咳平喘，益氣健脾、活血祛風(fēng)等中藥，能有效縮短西藥使用時(shí)間，減少其不良反應(yīng)，亦能增強(qiáng)抵抗力，以防復(fù)發(fā)，在臨床上治療哮喘療效顯著[4-6]。為了進(jìn)一步全面、準(zhǔn)確地總結(jié)傳承王教授診治哮喘慢性持續(xù)期的臨床經(jīng)驗(yàn)及用藥規(guī)律，本研究借助數(shù)據(jù)挖掘的方法，對(duì)其臨床經(jīng)驗(yàn)、用藥特色進(jìn)行總結(jié)分析。

1 資料和方法

1.1 資料來(lái)源 選擇2018年1月1日至2020年12月31日浙江省中醫(yī)院王教授門(mén)診診治的哮喘病例，從醫(yī)院信息管理系統(tǒng)中導(dǎo)出患者的基本信息、輔助檢查、診斷、中藥處方等，篩選出診斷為哮喘慢性持續(xù)期，并有一次及以上就診記錄的患者信息。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) （1）符合 《支氣管哮喘防治指南（2016年版）》[7]中哮喘慢性持續(xù)期的診斷標(biāo)準(zhǔn)；（2）服用中藥湯劑或顆粒劑治療者；（3）病案信息基本完整，至少包括基本信息、癥狀、方藥等內(nèi)容；（4）有一次及以上就診記錄；（5）年滿(mǎn)18周歲，性別不限。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) （1）合并哮喘以外嚴(yán)重影響肺功能的疾病及其他系統(tǒng)嚴(yán)重疾病的患者；（2）哺乳期及妊娠期患者；（3）臨床資料嚴(yán)重缺失者。

1.4 數(shù)據(jù)規(guī)范化及數(shù)據(jù)庫(kù)建立 根據(jù)《中藥學(xué)》進(jìn)行藥物名稱(chēng)規(guī)范化處理。利用Microsoft Office Excel 2007軟件建立醫(yī)案數(shù)據(jù)信息庫(kù)，方藥使用二值量化處理，“0”代表未使用該中藥，“1”代表使用。

1.5 數(shù)據(jù)分析 利用中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院 “古今醫(yī)案云平臺(tái)”統(tǒng)計(jì)藥物的使用頻次，并對(duì)高頻藥物進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析和聚類(lèi)分析；利用Liquorice軟件對(duì)所有藥物進(jìn)行復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析。

2 結(jié)果

2.1 用藥頻次分析 通過(guò)對(duì)295例病例處方中的中藥進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，發(fā)現(xiàn)共用中藥155味，總的藥物使用頻次為5 733，其中使用頻次較高的藥物有苦杏仁、金蕎麥、甘草、浙貝母、三葉青、前胡、蜜麻黃、黃芩等。見(jiàn)表1。

2.2 高頻藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則分析 利用古今醫(yī)案云平臺(tái)，對(duì)使用頻次最高的40味藥進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，關(guān)聯(lián)規(guī)則分析中提升度越高，表明兩者正相關(guān)性越高，在中藥中即是兩者配對(duì)使用的概率越高，本研究設(shè)置最小支持度為0.50，最小置信度為0.70，提升度大于1，根據(jù)提升度高低排序，可提取到正相關(guān)性最強(qiáng)的三對(duì)常用藥對(duì)：徐長(zhǎng)卿和蟬蛻、黃芩和蜜麻黃、魚(yú)腥草和肺形草。見(jiàn)表2。

表2 高頻藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則分析表（前10組）

2.3 高頻藥物聚類(lèi)分析 利用古今醫(yī)案云平臺(tái)，對(duì)用藥頻次最高的40味中藥進(jìn)行聚類(lèi)分析。見(jiàn)圖1。當(dāng)類(lèi)間距取280時(shí)，40味高頻藥物可得到6組聚類(lèi)方，分別是：A類(lèi)：黨參、蒼術(shù)、陳皮、茯苓、姜半夏；B類(lèi)：薏苡仁、百合、合歡花、燈芯草、合歡皮、小麥；C類(lèi)：辛夷、白芷、鎖陽(yáng)、白術(shù)、黃芪；D類(lèi)：碧桃干、桑葉；E類(lèi)：金銀花、蜜枇杷葉、南沙參；F類(lèi)：紅景天、淫羊藿、鼠曲草、白芍、桔梗、佛手、魚(yú)腥草、肺形草、蟬蛻、徐長(zhǎng)卿、太子參、蜜麻黃、黃芩、前胡、三葉青、浙貝母、甘草、苦杏仁、金蕎麥。

圖1 高頻藥物聚類(lèi)分析

2.4 藥物復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析 利用Liquorice軟件，對(duì)155味中藥進(jìn)行復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析，利用“Hierarchical Networks”算法，將網(wǎng)絡(luò)劃分為3層，度系數(shù)取1.3，分析藥物之間的聯(lián)系。節(jié)點(diǎn)度取50后，篩選出核心處方藥物：苦杏仁、蜜麻黃、黃芩、甘草、浙貝母、前胡、佛手、太子參、蟬蛻、徐長(zhǎng)卿、肺形草、金蕎麥、魚(yú)腥草、三葉青。見(jiàn)圖2。

圖2 藥物核心處方網(wǎng)絡(luò)圖

3 討論

本研究共納入了295例哮喘慢性持續(xù)期有效病例，通過(guò)數(shù)據(jù)挖掘分析，得到較為豐富的王教授治療哮喘慢性持續(xù)期的臨床數(shù)據(jù)，現(xiàn)結(jié)合數(shù)據(jù)挖掘、深度訪(fǎng)談及跟診心得，討論如下。

從中藥使用頻次來(lái)看，王教授善用苦杏仁、浙貝母、前胡、黃芩、蜜枇杷葉、鼠曲草等化痰止咳平喘藥，以宣肅肺氣、祛痰止咳；金蕎麥、三葉青、魚(yú)腥草、肺形草、金銀花等清熱藥，以清瀉肺熱；甘草、太子參、白芍、白術(shù)、南沙參、黨參、百合、鎖陽(yáng)、黃芪、淫羊藿等補(bǔ)虛藥，以補(bǔ)氣養(yǎng)陰助陽(yáng)；蜜麻黃、蟬蛻、辛夷、白芷、桑葉等藥，以宣肺解表、祛風(fēng)開(kāi)竅。根據(jù)統(tǒng)計(jì)結(jié)果及王教授平時(shí)用藥習(xí)慣可以看出，王教授治療哮喘慢性持續(xù)期注重扶正與祛邪并用。王教授認(rèn)為，哮喘本虛標(biāo)實(shí)，內(nèi)有伏痰遇感而發(fā)，肺、脾、腎三臟的不足是其發(fā)病的根源，外邪侵襲、飲食不當(dāng)、病后體虛三者聯(lián)合構(gòu)成了哮喘的病因。外邪侵襲，肺失宣肅，輸布不利；飲食不當(dāng)，脾失健運(yùn)，濕邪困脾；勞欲體虛，腎氣不足，水失通調(diào)，水濕泛濫于內(nèi)，聚而成痰，伏于體內(nèi)，待外邪侵襲，或飲食不當(dāng)，或情志不暢，或勞累體虛，引觸伏痰，痰隨氣升，氣因痰阻，至此發(fā)作。治療上，王教授推崇朱丹溪[8]提出的“未發(fā)以扶正氣為主，既發(fā)以攻邪氣為急”的治療原則，并強(qiáng)調(diào)在“發(fā)時(shí)治標(biāo)，緩時(shí)治本”的同時(shí)，也當(dāng)“治標(biāo)不離本，治本不離標(biāo)”。王教授認(rèn)為當(dāng)用化痰止咳平喘藥化痰暢氣以祛邪，同時(shí)應(yīng)用補(bǔ)虛藥補(bǔ)益氣血以扶正，扶正祛邪并進(jìn)，發(fā)時(shí)以驅(qū)邪化痰宣暢氣機(jī)為主，輔以補(bǔ)氣益血助陽(yáng)；緩時(shí)以補(bǔ)益肺脾腎為主，兼驅(qū)邪化痰暢氣，在臨床用藥中亦會(huì)視標(biāo)本緩急孰輕孰重，而以攻邪為主或兼顧攻邪。

關(guān)聯(lián)規(guī)則分析提示了王教授常用的3組藥對(duì)：（1）黃芩和蜜麻黃：此為王會(huì)仍教授最常用藥對(duì)，麻黃乃治喘第一要藥，王教授認(rèn)為無(wú)論寒哮、熱哮、久哮，但隨癥配伍，皆可用之；黃芩苦寒清泄，能清熱瀉火、燥濕祛痰，黃芩之苦寒，能制麻黃之溫?zé)?，二者合用升降相因，寒溫兼用，表里同治，平喘化痰。?）徐長(zhǎng)卿和蟬蛻：徐長(zhǎng)卿、蟬蛻均可祛風(fēng)止癢，用于治療哮喘合并雙目瘙癢、鼻癢、咽癢、流涕、噴嚏等風(fēng)邪外襲之癥的患者，而徐長(zhǎng)卿性溫，蟬蛻性寒，再次體現(xiàn)了王教授“寒溫并用、平調(diào)陰陽(yáng)”的理念。（3）肺形草和魚(yú)腥草：肺形草味辛、甘、苦，性寒，歸肺、腎經(jīng)，功可清熱解毒、消癰腫；魚(yú)腥草味辛，性微寒，歸肺經(jīng)，可清肺止咳、解毒利尿、涼血止血。兩者共用，辛開(kāi)苦降，調(diào)理氣機(jī)，共奏清熱解毒、化痰消癰之效。

聚類(lèi)分析發(fā)掘出6組聚類(lèi)方。A類(lèi)：黨參、蒼術(shù)、陳皮、茯苓、姜半夏。五味藥有六君子湯之意，皆可入脾經(jīng)，為健脾益氣、燥濕化痰的常用藥，是王教授治療哮喘慢性持續(xù)期的基礎(chǔ)方。王教授認(rèn)為痰為哮喘的致病因素，同時(shí)也是哮喘的病理產(chǎn)物，化痰應(yīng)貫穿哮喘治療的始終，而“氣滯則痰凝，氣行則痰消”，故臨證中注重行氣化痰，主張?jiān)趹?yīng)用各種祛痰、化濕、利水滲濕藥的同時(shí)，有機(jī)結(jié)合理氣藥的運(yùn)用，以加強(qiáng)化痰之功。B類(lèi)：薏苡仁、百合、合歡花、燈芯草、合歡皮、小麥。此類(lèi)藥物多歸心經(jīng)，作養(yǎng)心安神之用。王教授根據(jù)多年臨床經(jīng)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，哮喘患者多在夜間或晨間癥狀比較明顯，嚴(yán)重時(shí)夜不得臥，且部分哮喘患者有打鼾癥狀，存在睡眠呼吸暫停低通氣綜合征，睡眠質(zhì)量差；且哮喘患者更容易出現(xiàn)焦慮、抑郁等消極情緒，哮喘控制水平越差，焦慮、抑郁情緒越嚴(yán)重[9]。因此，王教授在治療哮喘慢性持續(xù)期時(shí)多會(huì)酌加養(yǎng)心安神藥物。C類(lèi)：辛夷、白芷、鎖陽(yáng)、白術(shù)、黃芪。辛夷、白芷辛溫開(kāi)竅，鎖陽(yáng)、白術(shù)、黃芪溫陽(yáng)補(bǔ)氣，此為王教授常用的益氣溫陽(yáng)類(lèi)藥。王教授認(rèn)為，哮喘慢性持續(xù)期多在虛證的基礎(chǔ)上夾雜實(shí)證，本虛以肺脾腎三臟虛損為主，根據(jù)臨床經(jīng)驗(yàn)將證型分為肺脾氣虛證、肺腎兩虛證、外寒內(nèi)飲證、痰熱壅肺證及寒熱性質(zhì)不明顯的風(fēng)痰阻肺證，臨證中以肺脾氣虛證、風(fēng)痰阻肺證多見(jiàn)。對(duì)于偏于肺、脾、腎虛損之候，善用益氣溫陽(yáng)類(lèi)藥治療其之本虛。D類(lèi)：碧桃干、桑葉。取二者斂汗之用，為收斂固澀之藥。王教授認(rèn)為肺主宣發(fā)，外合皮毛，為水之上源，控制和調(diào)節(jié)汗液排泄?；颊叻螝馐?，亦常伴隨易感、汗出等癥狀，因此臨證酌用收斂固澀之藥，以固表止汗、斂肺止咳。E類(lèi)：金銀花、蜜枇杷葉、南沙參。此類(lèi)藥作清熱養(yǎng)陰之用。王教授認(rèn)為，現(xiàn)代人喜食肥甘厚味，宿痰內(nèi)伏，病邪更易從熱而化，肺為嬌臟，喜潤(rùn)惡燥，熱易傷肺，灼傷陰液，因此臨證用藥時(shí)喜清熱養(yǎng)陰并舉。F類(lèi)：紅景天、淫羊藿、鼠曲草、白芍、桔梗、佛手、魚(yú)腥草、肺形草、蟬蛻、徐長(zhǎng)卿、太子參、蜜麻黃、黃芩、前胡、三葉青、浙貝母、甘草、苦杏仁、金蕎麥。蜜麻黃、苦杏仁、黃芩、甘草為麻杏石甘湯去石膏、加黃芩變化而來(lái)，石膏苦寒礙胃，故改用黃芩，既能瀉上焦肺火，又能清腸中濕熱?？嘈尤?、浙貝母、桔梗等止咳化痰平喘，鼠曲草、肺形草、金蕎麥、魚(yú)腥草等為清肺化痰要藥，此類(lèi)藥物為王教授清熱化痰、止咳平喘常用藥。王教授提倡治哮不離治痰，認(rèn)為哮喘慢性持續(xù)期雖以肺脾腎三臟虛損為本，但主要病機(jī)為伏痰遇外邪引發(fā)，且多年臨證發(fā)現(xiàn)熱痰居多，故重視清熱化痰、止咳平喘藥的應(yīng)用。

從藥物復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析來(lái)看，王教授治療哮喘所用藥物核心處方由苦杏仁、蜜麻黃、黃芩、甘草、浙貝母、前胡、佛手、太子參、蟬蛻、徐長(zhǎng)卿、肺形草、金蕎麥、魚(yú)腥草、三葉青共14味藥組成。核心處方中以三拗湯為基礎(chǔ)，蜜麻黃宣肺平喘，苦杏仁降氣祛痰，一宣一降，調(diào)暢氣機(jī)，與哮喘痰氣交阻、肺氣上逆之病機(jī)相符，共為君藥?！跋?zhuān)主于痰”，王教授取麻杏石甘湯之意，認(rèn)為石膏苦寒礙胃，煎服又黏膩難服，故用黃芩代替以清熱化痰，浙貝母清熱散結(jié)化痰，前胡疏風(fēng)散熱、降氣化痰；又加入肺形草、金蕎麥、魚(yú)腥草、三葉青清熱解毒化痰，化痰平喘之功尤著，共為臣藥，三葉青又有活血之效，佐以治瘀。太子參清補(bǔ)，在邪未盡去之時(shí)仍可使用，益氣以化痰；佛手雖辛苦而溫，卻無(wú)燥烈之弊，兼理肺脾肝三經(jīng)之氣滯，行氣以化痰；蟬蛻、徐長(zhǎng)卿祛風(fēng)止癢，可以抗過(guò)敏，改善氣道痙攣；甘草味甘平、性溫，具有抗炎、鎮(zhèn)咳、祛痰及抗過(guò)敏等作用[10]，可祛痰止咳，補(bǔ)脾益氣，又調(diào)和諸藥，為佐使藥。本核心處方升降相因，寒熱并用，既能止咳平喘、清肺化痰，又能健脾益氣、活血行氣、祛風(fēng)止癢，對(duì)于哮喘慢性持續(xù)期，氣、痰、瘀并治，不論寒熱均可使用，尤其適合熱哮。

綜上所述，本研究通過(guò)數(shù)據(jù)挖掘顯示，王教授治療哮喘慢性持續(xù)期用藥扶正祛邪并進(jìn)，扶正以補(bǔ)益肺脾腎三臟為主，但有主次不同，祛邪則首重行氣化痰，兼以祛風(fēng)通竅、解郁安神、活血祛瘀等。通過(guò)數(shù)據(jù)挖掘，可以更直接地學(xué)習(xí)和體會(huì)名老中醫(yī)的臨證經(jīng)驗(yàn)和用藥特色，有助于名醫(yī)經(jīng)驗(yàn)的傳承和推廣應(yīng)用。