某三甲綜合醫(yī)院2020年鉑類抗腫瘤藥物不良反應(yīng)分析

張曉明，夏銀川，楊俊，彭霞，楊建

636000四川 巴中，巴中市中心醫(yī)院 藥學(xué)部(張曉明、彭霞、楊建)，腫瘤科(夏銀川、楊俊)

鉑類抗腫瘤藥物是目前臨床化療的常用藥，其具有抗腫瘤譜廣、有效性高、療效可靠等優(yōu)點[1-2]。統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，在我國腫瘤化療方案中，以鉑類為主或鉑類參與配伍的方案占所有化療方案的80%以上[3-4]。目前臨床上常用的鉑類抗腫瘤藥物主要包括順鉑(cisplatin)、卡鉑(carboplatin)、奈達鉑(nidaplatin)、奧沙利鉑(oxaliplatin)、洛鉑(lobaplatin)等[5]。鉑類抗腫瘤藥物在作用于腫瘤細胞的同時也會對正常細胞、組織造成破壞和影響，進而產(chǎn)生不良反應(yīng)(adverse drug reaction,ADR)，主要包括胃腸道消化系統(tǒng)損害、腎臟肝臟損害、神經(jīng)毒性、血液毒性反應(yīng)等[6-7]。鉑類抗腫瘤藥物的ADR在影響療效的同時也影響患者的生活質(zhì)量，還給患者帶來較大的心理負擔，影響治療依從性[8-9]。因此，了解鉑類抗腫瘤藥物ADR的發(fā)生率，分析不同鉑類藥物ADR的特點和差異，并合理選擇鉑類抗腫瘤藥物，可以為促進臨床合理用藥、安全用藥提供相關(guān)參考依據(jù)，現(xiàn)將相關(guān)結(jié)果報道如下。

1 資料與方法

1.1 資料來源

資料來源于我院2020年1月1日至12月31日期間使用鉑類抗腫瘤藥物的全部患者的病程記錄，同時收集2020年全年上報至國家ADR監(jiān)測系統(tǒng)關(guān)于鉑類抗腫瘤藥物致ADR的報告病例，剔除重復(fù)記錄(使用同一化療方案的重復(fù)住院患者)及重要信息記錄不全病例。

1.2 研究方法

回顧性收集國家ADR監(jiān)測系統(tǒng)中鉑類ADR報告中的相關(guān)信息，按照國家ADR監(jiān)測中心發(fā)布的《藥品ADR報告和監(jiān)測工作手冊》[10]，結(jié)合藥品說明書對鉑類藥品與ADR的關(guān)聯(lián)性進行評價，結(jié)果分為肯定、很可能、可能、可能無關(guān)、待評價、無法評價6個等級。

再通過醫(yī)院病歷管理信息系統(tǒng)收集鉑類抗腫瘤藥物使用患者的一般資料(性別、年齡等)、藥物種類[包括：順鉑(cisplatin，齊魯制藥海南有限公司)、卡鉑(carboplatin，齊魯制藥有限公司) 、奈達鉑(nidaplatin，齊魯制藥有限公司)、奧沙利鉑(oxaliplatin，齊魯制藥有限公司)、洛鉑(lobaplatin，海南長安國際制藥有限公司)]、原患疾病(肺癌、胃癌、食管癌、結(jié)直腸癌、乳腺癌、宮頸癌、卵巢癌)、ADR發(fā)生時間、ADR累及器官或系統(tǒng)、ADR的嚴重程度及臨床轉(zhuǎn)歸情況等。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 22.0統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計學(xué)處理。對計量資料采用均數(shù)±標準差進行統(tǒng)計描述，組間比較采用t檢驗；計數(shù)資料采用率或百分比進行統(tǒng)計描述，組間比較采用χ2檢驗。檢驗水準α為0.05。

2 結(jié) 果

2.1 ADR發(fā)生情況

2020年1月至12月期間，我院共有1 344例患者使用了鉑類抗腫瘤藥物，其中發(fā)生ADR患者558例，ADR發(fā)生率為41.52%。鉑類抗腫瘤藥物與患者ADR的關(guān)聯(lián)性為：肯定10例(1.79%)、很可能421例(75.45%)、可能127例(22.76%)。不同藥物種類ADR發(fā)生率之間存在統(tǒng)計學(xué)差異(χ2=100.746,P<0.001)，其中奈達鉑和順鉑類藥物的ADR發(fā)生率最高(57.81%、45.77%)、其次為奧沙利鉑和卡鉑(36.14%、36.52%)、洛鉑的ADR發(fā)生率最低(18.67%;表1)。

表1 不同鉑類藥物種ADR發(fā)生情況Table 1. Occurrence of ADR Caused by Different Platinum Drugs

2.2 ADR患者基本情況

558例發(fā)生ADR的化療患者中，男性236例，女性322例，男女性別比例為0.73∶1；各年齡段分布中，發(fā)生ADR最多的為40～49歲組(195例，34.95%)，<40歲組發(fā)生ADR最少(25例，4.48%)，男性ADR高發(fā)年齡段為40～69歲(合計478例，85.66%)，女性ADR高發(fā)年齡段40～49歲(131例，40.68%)、其次為50～59歲(93例，28.88%;表2)。

2.3 ADR患者原發(fā)疾病分布

發(fā)生ADR的558例患者中，以肺癌患者最多(168例，30.11%)，其次為宮頸癌(113例，20.25%)、胃癌(86例，15.41%)、結(jié)直腸癌(73例，13.08%)、乳腺癌(47例，8.42%)、卵巢癌(43例，7.71%)、食管癌(28例，5.02%)。

2.4 ADR發(fā)生的時間分布

558例發(fā)生ADR的患者中，多數(shù)患者發(fā)生在用藥后2～7 d，有257例(46.06%)，其次為發(fā)生在>1～24 h有86例(15.41%;表3)。

表2 ADR患者不同性別年齡分布Table 2. Number of ADR Patients by Sex and Age

表3 ADR發(fā)生時間分布Table 3. Time at Which ADR Occurs

2.5 ADR累及器官或系統(tǒng)及臨床表現(xiàn)

鉑類抗腫瘤藥物ADR的主要累及器官或系統(tǒng)包括：胃腸道系統(tǒng)202例(36.2%)、血液系統(tǒng)173例(31.0%)、肝腎系統(tǒng)77例(13.8%)。其中，順鉑、奈達鉑的胃腸道毒性發(fā)生率最高，分別為41.1%和49.1%；卡鉑、洛鉑的血液系統(tǒng)毒性發(fā)生率最高，分別為52.4%和64.4%；奧沙利鉑的神經(jīng)系統(tǒng)毒性發(fā)生率最高為35.9%。主要臨床表現(xiàn)見表4。

2.6 ADR的嚴重程度及轉(zhuǎn)歸

按照《藥品ADR報告和監(jiān)測工作手冊》[10]對患者的ADR嚴重程度進行評估，其中有120例(20.51%)為嚴重ADR，經(jīng)藥物減量、降低藥物滴注速度、停藥后或?qū)ΠY治療后，有110例逐漸好轉(zhuǎn)、有10例仍然無法耐受ADR而被迫中斷化療；其余438例(78.49%)的ADR嚴重程度為一般，通過干預(yù)后全部好轉(zhuǎn)。

表4 ADR累積器官或系統(tǒng)及臨床表現(xiàn)Table 4. Organs or Systems Affected by ADR and Their Clinical Manifestations

3 討 論

3.1 鉑類抗腫瘤藥物使用情況及ADR發(fā)生情況

本研究中藥物與ADR關(guān)聯(lián)性評價為“肯定”和“很可能”者占77.24%，且關(guān)聯(lián)性無否定的評價結(jié)果，說明鉑類抗腫瘤藥物致ADR的數(shù)據(jù)可靠性和可信度高。本研究在國家ADR監(jiān)測系統(tǒng)中提取我院2020年全年鉑類致ADR及病程記錄的報告共558例，ADR發(fā)生率為41.52%。與文獻報道的鉑類藥物ADR發(fā)生率接近[11]。本組患者中使用奧沙利鉑和順鉑化療方案占比最多，而這其中順鉑的ADR發(fā)生率最高(45.77%)、洛鉑的ADR發(fā)生率最低(18.67%)，這可能與順鉑作為第一代鉑類抗腫瘤藥物由于其藥物本身的原因ADR相對較多也較重有關(guān)[12]，而洛鉑作為第三代鉑類藥其ADR的癥狀也相對最輕[13]。

3.2 鉑類抗腫瘤藥物ADR發(fā)生的人口學(xué)特征及時間分布

在性別分布上，女性患者發(fā)生ADR的比例更大，男女性別比例為0.73∶1，這可能與女性的身體激素水平、對鉑類藥物的耐受性及敏感性等有關(guān)[14-15]，性別對ADR發(fā)生的機制方面仍需進一步研究。本組ADR患者的年齡分布中，以中老年病例為主，<40歲的病例僅4.48%，這與中老年腫瘤的發(fā)病率更高直接相關(guān)，ADR發(fā)生率不論男女均以40～69歲中老年人群最高，這可能與中老年群體身體機能下降，對鉑類藥物的耐受性降低等原因相關(guān)[16]，但值得注意的是在70歲以上高齡老人中ADR的發(fā)生率反而更低，這可能與在選擇化療方案時對于高齡老人更為慎重，以及身體狀況更差的高齡老人可能直接放棄化療等原因有關(guān)。ADR患者的疾病分布中，肺癌患者最多(30.11%)，這可能與肺癌作為中國發(fā)病率最高的癌種使得肺癌患者的基數(shù)最大有關(guān)[17]，而宮頸癌、胃癌、結(jié)直腸癌患者的化療方案中鉑類抗腫瘤藥物的使用量較大。ADR患者的時間分布中，有近一半(46.06%)的患者發(fā)生在用藥后2～7 d，鉑類藥物的血液系統(tǒng)毒性、消化系統(tǒng)毒性等隨著藥物的作用慢慢發(fā)生，而過敏反應(yīng)、應(yīng)激反應(yīng)等全身性毒性則主要發(fā)生在用藥后10 min以內(nèi)，因此，ADR的發(fā)生時間可能與不同的系統(tǒng)損害有關(guān)[18]。

3.3 鉑類抗腫瘤藥物ADR累及系統(tǒng)的表現(xiàn)特點

本研究中統(tǒng)計的鉑類藥物ADR累及器官或系統(tǒng)主要包括胃腸道系統(tǒng)、血液系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)、肝腎系統(tǒng)等，這與藥品說明書提及的常見不良事件及文獻報道的結(jié)果基本一致[19]。同時，不同種類鉑類藥物的ADR累及系統(tǒng)或器官之間存在明顯差異。順鉑的胃腸道毒性最高、其次為血液系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)和肝腎系統(tǒng)也有部分累及；卡鉑主要集中在血液系統(tǒng)、其次為肝腎系統(tǒng)；奧沙利鉑主要集中在神經(jīng)系統(tǒng)、血液系統(tǒng)和胃腸道系統(tǒng)；奈達鉑主要集中在胃腸道系統(tǒng)和肝腎系統(tǒng)；洛鉑主要集中在血液系統(tǒng)和胃腸道系統(tǒng)。在用藥監(jiān)護時，應(yīng)當注意患者是否合并有相應(yīng)系統(tǒng)的合并癥或基礎(chǔ)疾病，在用藥過程中需要密切關(guān)注該系統(tǒng)或器官相應(yīng)ADR的發(fā)生[20]，及時干預(yù)，避免出現(xiàn)嚴重ADR病例甚至死亡病例。

綜上所述，隨著鉑類抗腫瘤藥物的更新?lián)Q代與研發(fā)應(yīng)用，鉑類藥物正在向高效低毒的方向發(fā)展，鉑類藥物致ADR以女性和40～69歲中老年人群居多，不同種類鉑類藥物發(fā)生ADR所累及的主要系統(tǒng)存在差異。提示臨床藥師應(yīng)當密切關(guān)注用藥過程中鉑類藥物ADR的發(fā)生，同時醫(yī)護人員在臨床中也應(yīng)當重視ADR的整理上報工作，醫(yī)護藥通力合作以減少ADR的發(fā)生，提高臨床用藥安全性。

作者聲明：本文全部作者對于研究和撰寫的論文出現(xiàn)的不端行為承擔相應(yīng)責任；并承諾論文中涉及的原始圖片、數(shù)據(jù)資料等已按照有關(guān)規(guī)定保存，可接受核查。

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