• <tr id="yyy80"></tr>
  • <sup id="yyy80"></sup>
  • <tfoot id="yyy80"><noscript id="yyy80"></noscript></tfoot>
  • 99热精品在线国产_美女午夜性视频免费_国产精品国产高清国产av_av欧美777_自拍偷自拍亚洲精品老妇_亚洲熟女精品中文字幕_www日本黄色视频网_国产精品野战在线观看 ?

    BMI1作為頭頸鱗癌干細(xì)胞標(biāo)志物的研究進(jìn)展*

    2022-11-23 12:53:22黃煬馬洪李超周可
    腫瘤預(yù)防與治療 2022年8期
    關(guān)鍵詞:頭頸鱗癌干細(xì)胞

    黃煬,馬洪,李超,周可

    550004 貴陽,貴州醫(yī)科大學(xué)附屬口腔醫(yī)院 口腔頜面外科(黃煬、馬洪、周可);610041 成都,四川省腫瘤醫(yī)院·研究所,四川省癌癥防治中心,電子科技大學(xué)醫(yī)學(xué)院 頭頸腫瘤外科(李超)

    頭頸癌是全球第六大最常見的惡性腫瘤,每年約有63萬例新確診病例,超過35萬人死亡,患者5年生存率約為50%[1-2]。頭頸癌中最常見的癌癥類型為頭頸部鱗狀細(xì)胞癌(head and neck squamous cell carcinoma,HNSCC),其起源于口腔、鼻腔及咽喉等部位。其中包括口腔鱗狀細(xì)胞癌(oral squamous cell carcinoma,OSCC)、鼻咽癌(nasopharyngeal carcinoma,NPC) 及喉癌(laryngeal cancer,LC)等[3]。癌癥干細(xì)胞(cancer stem cells,CSCs)是腫瘤內(nèi)具有干細(xì)胞特性的獨(dú)特群體,存在于多種癌癥中,在HNSCC中已發(fā)現(xiàn)該干細(xì)胞亞群,其具有較高的自我更新能力、分化能力、致瘤能力和放化療抗性[4-5]。頭頸鱗癌干細(xì)胞亞群僅是小部分頭頸鱗癌細(xì)胞,但它們在腫瘤向人體其他器官的轉(zhuǎn)移中起著關(guān)鍵作用。近年來研究發(fā)現(xiàn)B細(xì)胞特異莫洛尼鼠白血病病毒整合位點1(B cell-specific moloney murine leukemia virus insertion site 1,BMI1) 的表達(dá)與這些表型相關(guān),在原發(fā)腫瘤中BMI1陽性表達(dá)的CSCs自我更新和分化能力增強(qiáng),并可介導(dǎo)頭頸鱗癌 CSCs的侵襲性生長和頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移[5]。目前,HNSCC主要應(yīng)用多學(xué)科綜合序列治療,包含手術(shù)切除、化療和放療的聯(lián)合治療方法。由于CSCs耐藥性及輻射耐受的特性,伴隨而來的是疾病的不良預(yù)后。明確BMI1作為腫瘤干細(xì)胞生物標(biāo)志物并使之成為治療靶點,對于優(yōu)化HNSCC的治療策略具有重要意義。本文將對近年來有關(guān)BMI1作為生物標(biāo)志物對頭頸鱗癌CSCs的影響的相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行復(fù)習(xí),并基于國內(nèi)外最新共識對此作一綜述。

    1 BMI1的結(jié)構(gòu)與功能

    PcG蛋白-多梳家族蛋白是一類在染色質(zhì)水平抑制靶基因轉(zhuǎn)錄的蛋白,包含了多梳抑制復(fù)合體(polycomb repressive complex,PRC)1和PRC2兩個核心蛋白復(fù)合體,在胚胎發(fā)育、細(xì)胞記憶、細(xì)胞周期、細(xì)胞增殖和腫瘤形成等過程中起關(guān)鍵作用[6]。作為PRC1中的核心成分,BMI1是一種表觀遺傳調(diào)控因子,可通過介導(dǎo)轉(zhuǎn)錄沉默和組蛋白H2AK119Ub的沉積,促進(jìn)DNA末端切除,從而影響DNA雙鏈斷裂的同源重組修復(fù)進(jìn)程[7]。BMI1還可通過組蛋白的甲基化修飾過程來控制組織干細(xì)胞的細(xì)胞周期和自我更新[8]。人類BMI1基因位于10號染色體短臂1區(qū)3帶(10p13),長約10 kb,由10個外顯子和9個內(nèi)含子組成。該基因編碼3.4 kb的cDNA以及36 KDa的蛋白質(zhì),由326個氨基酸組成[8-9]。BMI1蛋白由三個重要區(qū)域構(gòu)成,包括:1)中心部分的螺旋—轉(zhuǎn)角—螺旋—轉(zhuǎn)角結(jié)構(gòu)域,此為DNA結(jié)合結(jié)構(gòu)域,是影響B(tài)MI1轉(zhuǎn)錄活性的重要核心區(qū)域;2)氨基末端保守的指環(huán)區(qū)域,可促進(jìn)DNA同源重組修復(fù),與細(xì)胞增殖和抑制蛋白表達(dá)有關(guān);3)羧基端的PEST樣區(qū)域,富含脯氨酸及絲氨酸殘基,與促進(jìn)細(xì)胞內(nèi)BMI1快速降解相關(guān)[7,10-11]。以上特征決定了BMI1作為腫瘤干細(xì)胞潛在生物標(biāo)志物發(fā)揮功能的基礎(chǔ)。

    2 頭頸鱗癌干細(xì)胞與BMI1

    BMI1作為一種關(guān)鍵的頭頸部腫瘤干細(xì)胞調(diào)節(jié)因子,通過H3-K27蛋白的三甲基化和H2A-K119蛋白的泛素化,與c-Myc蛋白協(xié)同抑制Ink4a/Arf位點,負(fù)調(diào)控下游效應(yīng)分子p16INK4a、p19Arf和p53等,控制細(xì)胞周期阻滯和細(xì)胞凋亡[6-7,12]。大量的轉(zhuǎn)錄和轉(zhuǎn)錄后調(diào)節(jié)因子也參與調(diào)節(jié)BMI1的表達(dá),其中包括N-Myc、八聚體結(jié)合轉(zhuǎn)錄因子4(octamer-binding transcription factor 4,OCT4)、Sp1、堿性螺旋-環(huán)-螺旋轉(zhuǎn)錄因子1(Twist1)、叉頭蛋白M1、E2家族轉(zhuǎn)錄因子1和婆羅雙樹樣基因4[9,13-14]。研究表明,癌細(xì)胞可通過OCT4誘導(dǎo)分化抑制因子1(inhibitor of DNA binding 1,ID1)和NF-κB協(xié)同觸發(fā)BMI1和CD44 mRNA高表達(dá),促進(jìn)頭頸部CSCs的生成[15]??缒さ鞍證D44作為頭頸部腫瘤干細(xì)胞特性最敏感的生物標(biāo)志物之一,對于維持腫瘤異質(zhì)性必不可少[16-17]。Prince等[17]經(jīng)免疫組織化學(xué)分析,發(fā)現(xiàn)CD44+HNSCC的CSCs中表達(dá)高水平的核BMI1,并呈膜高表達(dá)CD44與核高表達(dá)BMI1基因的特點分布排列在腫瘤微域中。同時證明了HNSCC的CSCs亞群在小鼠體內(nèi)有強(qiáng)致瘤性且表現(xiàn)出異質(zhì)性表達(dá)。有證據(jù)顯示,在HNSCC中BMI1+CSCs可選擇性地獲得共刺激分子CD80的高表達(dá)以抑制CD8+T淋巴細(xì)胞的活性,從而逃避免疫及化療藥物的殺傷,而當(dāng)抑制BMI1后觀察到DNA損傷的特異性標(biāo)志物pH2A.X在HNSCC中顯著升高,同時誘導(dǎo)了與CD8+T細(xì)胞募集相關(guān)的趨化因子(MIG、IP-10、I-TAC 和CCL5)的轉(zhuǎn)錄,促使其向腫瘤病灶區(qū)域的募集,殺傷腫瘤細(xì)胞[4-5,18]。乳腺癌相關(guān)研究表明BMI1、Wnt/β-catenin、Notch、PI3K-AKT-mTOR、和Hedgehog(Hh)等信號通路控制著乳腺癌干細(xì)胞在主要區(qū)域上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化(epithelial-mesenchymal transition,EMT)的激活以及腫瘤的發(fā)生與生長[19-20]。在NPC細(xì)胞中BMI1過表達(dá)可誘導(dǎo)EMT,激活NPC上皮細(xì)胞株與喉聲門下細(xì)胞(human subglottic,HSG)的端粒酶逆轉(zhuǎn)錄酶(human telomerase reverse transcriptase,HTERT ) ,促進(jìn)口腔上皮的異常增生[12,21-23]。而當(dāng)敲除BMI1或使用BMI1抑制劑時,可逆轉(zhuǎn)腫瘤細(xì)胞以上生物學(xué)進(jìn)程。隨著研究的深入,越來越多證據(jù)指向BMI1對頭頸鱗癌CSCs的發(fā)生發(fā)展關(guān)系密切,在頭頸鱗癌的疾病進(jìn)程起著重要作用。

    2.1 OSCC與BMI1

    OSCC是多發(fā)于舌、頰、牙齦及唇等部位的口腔惡性腫瘤[1],該病的主要危險因素與吸煙、飲酒和咀嚼檳郎等行為,以及由人乳頭瘤病毒(human papilloma virus,HPV)16和HPV18和EB病毒引起的感染密切相關(guān)[24]。OSCC中CSCs亞群的存在是其復(fù)發(fā)及不良預(yù)后的重要原因,也是其腫瘤異質(zhì)性的決定因素,調(diào)控正常干細(xì)胞分裂的信號通路(BMI1、Notch、Wnt和Hedgehog等)也參與了口腔癌的發(fā)生,細(xì)胞信號通路發(fā)生異常激活后,通路之間的串?dāng)_促使CSCs的生長,并調(diào)節(jié)OSCC細(xì)胞的活性[25]。Kalish等[26]通過4-硝基喹啉1-氧化物(4-nitro-quinoline 1-oxide,4-NQO)誘導(dǎo)舌上皮干細(xì)胞BMI1異位過表達(dá)小鼠口腔癌變模型,發(fā)現(xiàn)外源性BMI1的表達(dá)改變了正常舌上皮中蛋白質(zhì)翻譯和氧化還原的穩(wěn)態(tài),增加了小鼠對OSCC的易感性,加強(qiáng)了BMI1作為人類OSCC治療靶點的證據(jù)。Rao等[27]研究發(fā)現(xiàn)OSCC樣本中BMI1、OCT4和乙醛脫氫酶1(aldehyde dehydrogenase 1,ALDH1)三種細(xì)胞表面標(biāo)記物均陽性表達(dá)的病例生存率較單一BMI1表達(dá)病例生存率顯著降低,三者可作為一組有效標(biāo)志物預(yù)測患者的預(yù)后,提高OSCC的CSCs亞群識別準(zhǔn)確度。有趣的是,BMI1過表達(dá)還與口腔癌變過程中的上皮異常增生有關(guān),是口腔黏膜下纖維化[28]、口腔白斑[29]、口腔紅斑[23]、口腔扁平苔蘚[30]患者向OSCC發(fā)展的預(yù)測指標(biāo)之一。

    2.2 NPC與BMI1

    NPC是發(fā)生于鼻咽腔頂部和側(cè)壁的惡性腫瘤,在東南亞地區(qū)及我國華南地區(qū)高發(fā)[31]。其發(fā)病解剖位置隱蔽,早期癥狀與良性病變相似,早期確診患者比例不足20%[32]。鼻咽周圍毗鄰腦干等重要器官,且對放射治療高度敏感,因此放療是無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移NPC患者的重要治療手段[31,33]。NPC患者在接受放療后,由于輻射損傷導(dǎo)致口腔上皮細(xì)胞DNA雙鏈斷裂,BMI1被募集到DNA損傷位點以促進(jìn)輻射損傷后的修復(fù)。然而BMI1的持續(xù)過表達(dá),伴隨其下游靶基因p16、p14的下調(diào),促進(jìn)了第二原發(fā)口腔鱗癌的發(fā)生及進(jìn)展[34]。Deng等[35]研究發(fā)現(xiàn)干細(xì)胞標(biāo)志物CD44高表達(dá)的NPC干細(xì)胞樣細(xì)胞(cancer stem cell-like cells,CSC-LCs) 在抑制BMI1后可顯著提高其放療敏感性,促進(jìn)CSC-LCs的細(xì)胞殺傷作用。經(jīng)BMI1 shRNA慢病毒載體特異性下調(diào)BMI1后細(xì)胞周期進(jìn)程受抑制,然而DNA DSB修復(fù)具有強(qiáng)細(xì)胞周期依賴性。sh-BMI1 CD44+NPC-CSC-LCs接受放射刺激后 G1期延長,對輻射最敏感的G2/M期阻滯,導(dǎo)致DNA DSB修復(fù)率顯著降低,細(xì)胞凋亡增加。Xu等[36]通過裸鼠體內(nèi)成瘤實驗證實了sh-BMI1可削弱CD44+NPC-CSC-LCS的體內(nèi)致瘤性。BMI1也參與EMT過程,調(diào)控癌細(xì)胞的遷移與侵襲能力。E-鈣粘蛋白(E-cadherin)和Twist1作為EMT的標(biāo)志物,一方面Twist1可直接增強(qiáng)BMI1的轉(zhuǎn)錄。另一方面,在鋅指轉(zhuǎn)錄因子的介導(dǎo)下,BMI1能與E-cadherin啟動子結(jié)合,抑制E-cadherin的表達(dá)同時上調(diào)纖維連接蛋白及波形蛋白,進(jìn)而導(dǎo)致鼻咽上皮細(xì)胞遷移及侵襲力增強(qiáng)[12]。此外,BMI1還可與抑癌基因PTEN位點結(jié)合,下調(diào)PTEN的表達(dá)后激活PI3K-Akt通路,促使NPC復(fù)發(fā)[37]。由此可推測BMI1是激活PI3K-Akt通路、誘導(dǎo)EMT、促進(jìn)腫瘤發(fā)生發(fā)展的重要影響因子。

    2.3 LC與BMI1

    LC的發(fā)病率占頭頸部惡性腫瘤的13.9%,以鱗狀細(xì)胞癌最常見[38]。Fernandes等[39]使用干細(xì)胞表面標(biāo)記物CD44、CD133和CD117,將LC細(xì)胞區(qū)分為喉癌干細(xì)胞(laryngeal cancer stem cells,LCSCs)和喉癌非干細(xì)胞(non-LCSCs),證實了LC細(xì)胞株Hep-2的LCSCs亞群具有更強(qiáng)的致瘤潛能。LC常伴有低氧應(yīng)激,在低氧條件下,LC細(xì)胞株Hep-2和AMC-HN-8顯示出G0/G1期的擴(kuò)增細(xì)胞,并表現(xiàn)出缺氧誘導(dǎo)因子的上調(diào),以及干細(xì)胞基因OCT4、SOX2和NANOG表達(dá)增加和CD133的優(yōu)先表達(dá)[40]。CD133是廣泛認(rèn)可的LCSCs標(biāo)志物之一,Wei等[41]利用殼聚糖-甲氧基聚乙烯納米粒合成了沉默BMI1基因的CD133+Hep-2腫瘤細(xì)胞(mPEG-CS-BMI1RNAi-NPs),將其與紫杉醇共培養(yǎng)時,CD133+BMI1RNAi細(xì)胞對化療的敏感性較CD133+Hep-2腫瘤細(xì)胞增強(qiáng),侵襲能力降低,證明BMI1的表達(dá)是CD133+LCSCs致瘤性的核心。研究顯示BMI1過表達(dá)可顯著抑制喉癌細(xì)胞系Hep-2的放化療敏感性,促進(jìn)喉鱗狀細(xì)胞癌的進(jìn)展[42]。有趣的是,單獨(dú)BMI1基因的過表達(dá)并不能促使細(xì)胞癌變。Tan等[22]研究報道,單獨(dú)轉(zhuǎn)染BMI1的原代喉上皮細(xì)胞在裸鼠體內(nèi)不具有活體成瘤的特征。另一項實驗證明,未經(jīng)致癌物4-NQO誘導(dǎo)的BMI1異位過表達(dá)轉(zhuǎn)基因鼠不發(fā)生癌變[26]。證明了BMI1需要與其他影響因子互相作用,發(fā)揮致癌性。大多數(shù)癌癥通過DNA的逆轉(zhuǎn)錄合成來激活端粒酶并延長端粒,以避免細(xì)胞死亡和獲得無限增殖能力。而BMI1可通過特異性激活上皮來源細(xì)胞的端粒酶,誘導(dǎo)喉上皮細(xì)胞永生化。Tan等[22]研究人員將BMI1基因轉(zhuǎn)導(dǎo)入HSG,發(fā)現(xiàn)細(xì)胞中HTERT和磷酸化Rb的表達(dá)明顯增強(qiáng)并保持穩(wěn)定,HTERT表達(dá)上調(diào)是細(xì)胞無限復(fù)制的最常見途徑,由此克服穩(wěn)定傳代的壽命限制,衰老細(xì)胞減少,細(xì)胞增殖能力顯著上升。

    3 BMI1與頭頸鱗癌的治療

    3.1 BMI1靶向治療

    到目前為止,化療、放療和手術(shù)治療仍然是HNSCC的常規(guī)治療方法,由于CSCs存在化療耐藥和放射治療耐受性,使其能夠逃脫放化療的殺傷。已知頭頸癌干細(xì)胞對5-氟尿嘧啶、順鉑、多西紫杉醇、西妥昔單抗和PI3K抑制劑(ZSTK474和PX-866)有耐藥性[39]。目前,抗程序性死亡受體-1(programmed death-1,PD-1)的免疫檢查點抑制劑和化療藥物的聯(lián)合療法已被批準(zhǔn)用于復(fù)發(fā)性或轉(zhuǎn)移性頭頸癌的一線治療,對HNSCC的治療效果有所改善。但患者對該聯(lián)合療法的客觀應(yīng)答率不高,中位應(yīng)答持續(xù)時間相對較短[4]。此外,Jia等[4]發(fā)現(xiàn),在HNSCC中聯(lián)合應(yīng)用抗PD-1單抗和順鉑可以促使非干細(xì)胞腫瘤細(xì)胞的凋亡,卻不能有效針對可逃避CD8+T細(xì)胞殺傷作用的BMI1+CSCs,反而造成了病灶處BMI1+CSCs的富集,最后導(dǎo)致腫瘤復(fù)發(fā)機(jī)率上升。最近的一項研究表明,BMI1參與了RAD51依賴的復(fù)制應(yīng)激反應(yīng)(replication stress,RS),當(dāng)使用BMI1抑制劑時,乳腺癌干細(xì)胞(breast cancer stem cells,bCSCs)內(nèi)RS大量增加,這導(dǎo)致了bCSCs的化療敏感性上升,最終bCSCs比例降低[43]。因此,靶向破壞CSCs將成為治療的新方向。BMI1作為與CSCs密切相關(guān)的調(diào)節(jié)因子,靶向BMI1小分子是控制癌癥進(jìn)展的有效途徑。2014年,Kreso研究團(tuán)隊首次發(fā)現(xiàn)BMI1特異性抑制劑PTC-209可在腫瘤組織內(nèi)負(fù)調(diào)控BMI1、抑制結(jié)腸及直腸癌細(xì)胞的生長,可對大腸癌起始細(xì)胞造成長期且不可逆轉(zhuǎn)的損害[44]。PTC209現(xiàn)已逐漸應(yīng)用于膽道癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、慢性粒細(xì)胞白血病和多發(fā)性骨髓瘤等癌癥治療的研究中[43,45]。在HNSCC中使用PTC209或敲除BMI1基因后,聯(lián)合抗PD-1單抗或順鉑治療可募集和激活CD8+T細(xì)胞,誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的內(nèi)源性免疫反應(yīng),增強(qiáng)藥物對CSCs的殺傷作用。經(jīng)觀察發(fā)現(xiàn),使用該聯(lián)合治療方案的HNSCC細(xì)胞中BMI1+腫瘤細(xì)胞稀少存在或未能檢測到,細(xì)胞侵襲性降低,病灶面積更小甚至無法檢測到病灶,復(fù)發(fā)率更低[4,46]。由此,筆者認(rèn)為靶向BMI1+CSCs將成為癌癥臨床治療的重要探索方向。2018年,Dey等[47]首次報道了第二代BMI1特異性抑制劑PTC-028,其通過誘導(dǎo)BMI1過度磷酸化而逐漸耗竭,激活Caspase依賴的細(xì)胞凋亡,顯著影響卵巢癌細(xì)胞的克隆生長與活力。在卵巢原位癌小鼠模型中,口服PTC-028具有單藥抗腫瘤活性,與順鉑或紫杉醇腹腔注射療效相似。而PTC-596作為另一種常用小分子BMI1抑制劑,可特異性誘導(dǎo)BMI1蛋白在納米分子水平上降解,導(dǎo)致急性髓細(xì)胞性白血病細(xì)胞系和原代母細(xì)胞的線粒體凋亡且對正常造血細(xì)胞無影響。目前已進(jìn)入晚期實體腫瘤患者的第一階段臨床試驗(NCT02404480)[45]。

    3.2 放射治療

    放化療常作為晚期及復(fù)發(fā)性惡性腫瘤的重要治療手段,但電離輻射會引起口腔黏膜炎、口干、放射性骨壞死和第二原發(fā)腫瘤等一系列并發(fā)癥[34]。有研究報道,頭頸部CSCs細(xì)胞在接受2.5 Gy至高達(dá)10 Gy劑量的電離輻射處理后,評估CSCs的球體遷移及存活率,結(jié)果顯示球體遷移區(qū)域沒有顯著變化,且細(xì)胞活性測定觀察到CSCs的高存活率,證實其極強(qiáng)的抗輻射能力[48]。Hu等[34]采用體外培養(yǎng)的正常人角質(zhì)形成細(xì)胞系HaCaT進(jìn)行放療,經(jīng)照射后的HaCaT細(xì)胞中BMI1表達(dá)顯著上調(diào),且與X射線照射時間成正比。多項研究報道稱,當(dāng)敲除BMI1基因或靶向BMI1高表達(dá)的 CSCs時,頭頸癌[27]、乳腺癌[9]、直腸癌[49]、肝癌[50]等CSCs的放射敏感性顯著增加。因此,減少輻射抵抗的影響因子、增強(qiáng)腫瘤放療敏感性對于提高頭頸癌臨床療效至關(guān)重要。由此可認(rèn)為,BMI1是治療頭頸癌等實體瘤的可行靶點,具有較大的研究意義。

    4 總 結(jié)

    迄今為止,各研究報告顯示BMI1的異常表達(dá)可對CSCs的增殖、分化、腫瘤形成和對放化療的耐受性產(chǎn)生影響,導(dǎo)致患者治療效果不佳,其作為HNSCC CSCs標(biāo)志物的證據(jù)豐富。相比于使用單個基因作為生物標(biāo)志物,將BMI1結(jié)合CD44、CD133、ALDH1及OCT4等共表達(dá)組合可提高腫瘤干細(xì)胞識別精度[27]。筆者認(rèn)為,未來仍需深入研究BMI1在p16、p53、Twist1、Snail、PTEN、RAD51及Rb等上下游調(diào)控因子中的作用及引發(fā)的后續(xù)效應(yīng),進(jìn)一步探討B(tài)MI1與PTEN、低氧誘導(dǎo)因子-1α(HIF-1α)相互作用后激活的PI3K-Akt通路,以及BMI1誘導(dǎo)端粒酶活性和驅(qū)動EMT等過程對HNSCC病程發(fā)展的影響。此外,合理應(yīng)用BMI1的靶向藥物,可協(xié)同現(xiàn)有的腫瘤治療策略,優(yōu)化HNSCC治療方案,提高BMI1+CSCs細(xì)胞的殺傷率,降低疾病復(fù)發(fā)率。對于不同頭頸區(qū)域的鱗癌,其生理解剖特點及癌癥生物學(xué)特性存在差異,后續(xù)研究仍需關(guān)注BMI1對于各部位頭頸腫瘤干細(xì)胞的異質(zhì)性,以探索頭頸部鱗癌的差異化、精準(zhǔn)化治療。

    作者聲明:本文全部作者對于研究和撰寫的論文出現(xiàn)的不端行為承擔(dān)相應(yīng)責(zé)任;并承諾論文中涉及的原始圖片、數(shù)據(jù)資料等已按照有關(guān)規(guī)定保存,可接受核查。

    學(xué)術(shù)不端:本文在初審、返修及出版前均通過中國知網(wǎng)(CNKI)科技期刊學(xué)術(shù)不端文獻(xiàn)檢測系統(tǒng)的學(xué)術(shù)不端檢測。

    同行評議:經(jīng)同行專家雙盲外審,達(dá)到刊發(fā)要求。

    利益沖突:所有作者均聲明不存在利益沖突。

    文章版權(quán):本文出版前已與全體作者簽署了論文授權(quán)書等協(xié)議。

    猜你喜歡
    頭頸鱗癌干細(xì)胞
    干細(xì)胞:“小細(xì)胞”造就“大健康”
    惡性胸膜間皮瘤、肺鱗癌重復(fù)癌一例
    美國FDA:批準(zhǔn)HPV9價疫苗用于預(yù)防頭頸癌
    人人健康(2020年8期)2020-09-02 07:18:42
    造血干細(xì)胞移植與捐獻(xiàn)
    基于深度學(xué)習(xí)的宮頸鱗癌和腺鱗癌的識別分類
    干細(xì)胞產(chǎn)業(yè)的春天來了?
    STK15在頭頸鱗狀細(xì)胞癌組織中的表達(dá)及其對Hep-2細(xì)胞株生長的影響
    關(guān)于《頭頸腫瘤防治專欄》的征稿通知
    整合素αvβ6和JunB在口腔鱗癌組織中的表達(dá)及其臨床意義
    小兒頭頸外科手術(shù)的護(hù)理配合及體會
    在线亚洲精品国产二区图片欧美| 有码 亚洲区| 午夜免费男女啪啪视频观看| 久久精品国产亚洲av天美| 少妇 在线观看| 午夜老司机福利剧场| 日本爱情动作片www.在线观看| 中文字幕最新亚洲高清| 成人影院久久| 欧美另类一区| 成人漫画全彩无遮挡| 一级毛片电影观看| 男女高潮啪啪啪动态图| 五月天丁香电影| 欧美亚洲日本最大视频资源| 男女无遮挡免费网站观看| 国产不卡av网站在线观看| 欧美日韩一区二区视频在线观看视频在线| 国产熟女午夜一区二区三区| 国产熟女午夜一区二区三区| 亚洲av中文av极速乱| 国产免费福利视频在线观看| 久久久久久久久久久免费av| 精品国产露脸久久av麻豆| 中文字幕另类日韩欧美亚洲嫩草| 亚洲精品aⅴ在线观看| 大话2 男鬼变身卡| 一级片免费观看大全| 久久99一区二区三区| 亚洲av日韩在线播放| 欧美亚洲 丝袜 人妻 在线| 久久久久久伊人网av| 午夜福利视频精品| 亚洲国产成人一精品久久久| 人人妻人人澡人人爽人人夜夜| 欧美bdsm另类| 卡戴珊不雅视频在线播放| 韩国av在线不卡| 久久精品aⅴ一区二区三区四区 | 秋霞伦理黄片| 18在线观看网站| 夫妻午夜视频| 99热这里只有是精品在线观看| 久久毛片免费看一区二区三区| 午夜福利在线观看免费完整高清在| 女人精品久久久久毛片| 婷婷色综合www| 久久久a久久爽久久v久久| 国产高清不卡午夜福利| 日韩中文字幕视频在线看片| 国内精品宾馆在线| 久久久久久久大尺度免费视频| 亚洲伊人色综图| 亚洲av综合色区一区| a级毛色黄片| 一本大道久久a久久精品| 如日韩欧美国产精品一区二区三区| 国产永久视频网站| 国产极品天堂在线| 亚洲av欧美aⅴ国产| 亚洲精品乱码久久久久久按摩| 亚洲av中文av极速乱| 18在线观看网站| 69精品国产乱码久久久| 久久久久久伊人网av| av一本久久久久| 久久精品久久精品一区二区三区| 久久精品国产综合久久久 | 看免费成人av毛片| 中文字幕人妻丝袜制服| 国产精品偷伦视频观看了| 亚洲天堂av无毛| 日日撸夜夜添| 天堂8中文在线网| 丰满饥渴人妻一区二区三| 免费在线观看完整版高清| 亚洲精品,欧美精品| 久久人人爽av亚洲精品天堂| 三上悠亚av全集在线观看| 亚洲国产日韩一区二区| 亚洲一级一片aⅴ在线观看| 国产精品久久久久成人av| 亚洲欧美色中文字幕在线| 国产成人a∨麻豆精品| 婷婷成人精品国产| 99国产综合亚洲精品| 桃花免费在线播放| 2021少妇久久久久久久久久久| 亚洲国产毛片av蜜桃av| 永久网站在线| 黑人欧美特级aaaaaa片| 涩涩av久久男人的天堂| 亚洲精品乱码久久久久久按摩| 久久影院123| 久久久精品区二区三区| 亚洲在久久综合| 69精品国产乱码久久久| 高清不卡的av网站| 国产色爽女视频免费观看| 国产成人精品久久久久久| 又粗又硬又长又爽又黄的视频| 午夜激情av网站| 欧美变态另类bdsm刘玥| 婷婷色综合大香蕉| 性色avwww在线观看| 国产精品麻豆人妻色哟哟久久| 欧美激情极品国产一区二区三区 | 欧美国产精品va在线观看不卡| 黄色 视频免费看| 亚洲精华国产精华液的使用体验| av网站免费在线观看视频| 久久久久视频综合| 久久久久久久精品精品| 国产精品熟女久久久久浪| 97在线人人人人妻| 国产毛片在线视频| 欧美精品一区二区大全| 国产成人一区二区在线| 男女无遮挡免费网站观看| 蜜桃在线观看..| 夫妻性生交免费视频一级片| 超色免费av| 国产麻豆69| 18禁观看日本| kizo精华| 22中文网久久字幕| 91在线精品国自产拍蜜月| 熟妇人妻不卡中文字幕| 大话2 男鬼变身卡| 中文精品一卡2卡3卡4更新| 欧美精品国产亚洲| 观看美女的网站| 两个人看的免费小视频| 精品少妇久久久久久888优播| 两个人看的免费小视频| 美女福利国产在线| 丝袜美足系列| 好男人视频免费观看在线| 国精品久久久久久国模美| 好男人视频免费观看在线| 国产亚洲精品久久久com| 国产精品久久久久久精品电影小说| 亚洲欧美一区二区三区国产| 成年av动漫网址| 日韩电影二区| 五月开心婷婷网| 亚洲激情五月婷婷啪啪| 亚洲精品乱久久久久久| 日日爽夜夜爽网站| 水蜜桃什么品种好| 精品亚洲成国产av| 精品人妻熟女毛片av久久网站| 亚洲av日韩在线播放| 日韩制服骚丝袜av| 搡老乐熟女国产| a级毛片黄视频| 91成人精品电影| 人人妻人人澡人人爽人人夜夜| 视频区图区小说| 亚洲四区av| a级片在线免费高清观看视频| av免费观看日本| 国语对白做爰xxxⅹ性视频网站| 精品亚洲成国产av| 你懂的网址亚洲精品在线观看| 亚洲精品乱久久久久久| 好男人视频免费观看在线| 丝袜在线中文字幕| 国产精品不卡视频一区二区| 母亲3免费完整高清在线观看 | 考比视频在线观看| 国产有黄有色有爽视频| 日韩中字成人| 一本—道久久a久久精品蜜桃钙片| 日本av手机在线免费观看| 热re99久久精品国产66热6| 成年动漫av网址| 全区人妻精品视频| 一区二区av电影网| 精品少妇久久久久久888优播| 建设人人有责人人尽责人人享有的| 久久这里有精品视频免费| 亚洲精品aⅴ在线观看| 人人妻人人添人人爽欧美一区卜| 国产xxxxx性猛交| 91国产中文字幕| 亚洲国产最新在线播放| 亚洲,欧美,日韩| 亚洲av.av天堂| 久久久久国产精品人妻一区二区| 99国产综合亚洲精品| 亚洲精品国产色婷婷电影| 高清毛片免费看| 边亲边吃奶的免费视频| 美女福利国产在线| 午夜福利,免费看| 99久久中文字幕三级久久日本| 少妇人妻精品综合一区二区| 欧美日韩一区二区视频在线观看视频在线| 久久精品久久精品一区二区三区| 少妇的逼水好多| 久久久久精品久久久久真实原创| 黄网站色视频无遮挡免费观看| 久久精品人人爽人人爽视色| 男女高潮啪啪啪动态图| 中文字幕人妻熟女乱码| 一本大道久久a久久精品| 成年人午夜在线观看视频| 一级片免费观看大全| 亚洲国产精品专区欧美| 9色porny在线观看| 下体分泌物呈黄色| 亚洲国产毛片av蜜桃av| 国产免费现黄频在线看| 欧美精品一区二区免费开放| 亚洲av电影在线观看一区二区三区| 欧美人与性动交α欧美软件 | 男女啪啪激烈高潮av片| 777米奇影视久久| av不卡在线播放| 少妇精品久久久久久久| 99精国产麻豆久久婷婷| 国产成人91sexporn| 好男人视频免费观看在线| 午夜精品国产一区二区电影| 国产精品.久久久| 欧美bdsm另类| 美国免费a级毛片| 国产色爽女视频免费观看| 丝袜人妻中文字幕| 欧美国产精品va在线观看不卡| 日韩,欧美,国产一区二区三区| xxx大片免费视频| 欧美 日韩 精品 国产| 精品福利永久在线观看| 丝袜美足系列| 熟女av电影| 久久久久视频综合| 伊人久久国产一区二区| 黄片无遮挡物在线观看| 男人爽女人下面视频在线观看| 日本91视频免费播放| 欧美精品人与动牲交sv欧美| 大片免费播放器 马上看| 熟妇人妻不卡中文字幕| 免费高清在线观看视频在线观看| 99久久精品国产国产毛片| 久久精品国产亚洲av涩爱| 九色成人免费人妻av| 久久久久久人妻| 视频在线观看一区二区三区| 曰老女人黄片| 肉色欧美久久久久久久蜜桃| 美女内射精品一级片tv| 亚洲精品美女久久av网站| 免费av中文字幕在线| 日日啪夜夜爽| 五月伊人婷婷丁香| 国产成人aa在线观看| 插逼视频在线观看| 国产精品三级大全| 欧美97在线视频| 又大又黄又爽视频免费| 韩国高清视频一区二区三区| 这个男人来自地球电影免费观看 | 亚洲 欧美一区二区三区| 在线观看免费视频网站a站| 色婷婷av一区二区三区视频| 中文字幕免费在线视频6| 国产极品天堂在线| 97精品久久久久久久久久精品| 熟女电影av网| 好男人视频免费观看在线| 在线精品无人区一区二区三| 色哟哟·www| 久久久a久久爽久久v久久| 看非洲黑人一级黄片| 久久精品夜色国产| 美女大奶头黄色视频| videossex国产| 一本一本久久a久久精品综合妖精 国产伦在线观看视频一区 | 亚洲国产日韩一区二区| 综合色丁香网| 亚洲性久久影院| 国产精品欧美亚洲77777| 97在线人人人人妻| 极品人妻少妇av视频| 飞空精品影院首页| 亚洲天堂av无毛| 久久精品夜色国产| 亚洲激情五月婷婷啪啪| 一二三四在线观看免费中文在 | 热re99久久国产66热| 欧美激情国产日韩精品一区| 亚洲情色 制服丝袜| 久热这里只有精品99| 少妇人妻久久综合中文| 男人爽女人下面视频在线观看| 99热6这里只有精品| 免费观看无遮挡的男女| 久久久久国产精品人妻一区二区| 色5月婷婷丁香| 少妇人妻 视频| 久久国内精品自在自线图片| 男人添女人高潮全过程视频| 天天躁夜夜躁狠狠久久av| 亚洲av电影在线观看一区二区三区| 另类精品久久| 久久久久久久久久人人人人人人| 亚洲av.av天堂| 下体分泌物呈黄色| 欧美+日韩+精品| 少妇人妻久久综合中文| 男人爽女人下面视频在线观看| 80岁老熟妇乱子伦牲交| 美女主播在线视频| 五月天丁香电影| 亚洲av电影在线进入| 激情五月婷婷亚洲| 丝袜在线中文字幕| 国产 一区精品| 韩国av在线不卡| 男女啪啪激烈高潮av片| 少妇 在线观看| 人成视频在线观看免费观看| 中文乱码字字幕精品一区二区三区| 久久精品国产a三级三级三级| 久久ye,这里只有精品| 男男h啪啪无遮挡| av在线老鸭窝| 亚洲一码二码三码区别大吗| 成人18禁高潮啪啪吃奶动态图| 热re99久久精品国产66热6| 久久精品人人爽人人爽视色| av又黄又爽大尺度在线免费看| 侵犯人妻中文字幕一二三四区| 亚洲经典国产精华液单| 精品久久蜜臀av无| 国产精品一区www在线观看| 蜜桃在线观看..| 91aial.com中文字幕在线观看| 黄色毛片三级朝国网站| 老女人水多毛片| 亚洲精品日韩在线中文字幕| 欧美性感艳星| 久久精品国产鲁丝片午夜精品| 交换朋友夫妻互换小说| 啦啦啦中文免费视频观看日本| 婷婷色综合www| 国产亚洲精品第一综合不卡 | 久久97久久精品| 久久这里有精品视频免费| 国产熟女午夜一区二区三区| 又黄又粗又硬又大视频| 亚洲成av片中文字幕在线观看 | 久久久久久久久久久久大奶| 国产精品国产三级专区第一集| 有码 亚洲区| 热re99久久精品国产66热6| 一二三四中文在线观看免费高清| 久久久久久久国产电影| 十八禁网站网址无遮挡| 日本vs欧美在线观看视频| 大香蕉97超碰在线| 亚洲丝袜综合中文字幕| 成人黄色视频免费在线看| 亚洲国产最新在线播放| 另类亚洲欧美激情| 亚洲国产av影院在线观看| 一二三四在线观看免费中文在 | 男女边摸边吃奶| 嫩草影院入口| 两个人免费观看高清视频| 极品人妻少妇av视频| 建设人人有责人人尽责人人享有的| 色网站视频免费| 97在线视频观看| 精品99又大又爽又粗少妇毛片| 久久免费观看电影| 在现免费观看毛片| 天天躁夜夜躁狠狠久久av| 亚洲欧美一区二区三区国产| 大香蕉久久成人网| 久久久久久人人人人人| 日韩不卡一区二区三区视频在线| 乱码一卡2卡4卡精品| 一本色道久久久久久精品综合| 久久久a久久爽久久v久久| 一本色道久久久久久精品综合| 国产成人精品一,二区| 亚洲综合色网址| 青春草视频在线免费观看| 国产亚洲欧美精品永久| 国产淫语在线视频| av天堂久久9| 人妻一区二区av| xxxhd国产人妻xxx| 亚洲成色77777| 欧美日韩国产mv在线观看视频| 99视频精品全部免费 在线| 亚洲精品国产av成人精品| 免费观看av网站的网址| 国产成人aa在线观看| 2022亚洲国产成人精品| 晚上一个人看的免费电影| 视频区图区小说| 亚洲少妇的诱惑av| 大码成人一级视频| 国产精品国产av在线观看| 丰满迷人的少妇在线观看| 高清视频免费观看一区二区| 国产成人a∨麻豆精品| 人体艺术视频欧美日本| 亚洲av免费高清在线观看| 最近最新中文字幕大全免费视频 | 欧美bdsm另类| 日本91视频免费播放| 亚洲av福利一区| 两个人免费观看高清视频| 中国国产av一级| 日本黄色日本黄色录像| 性色avwww在线观看| 国产福利在线免费观看视频| 少妇熟女欧美另类| 亚洲天堂av无毛| 高清毛片免费看| 中国三级夫妇交换| 日韩欧美一区视频在线观看| 综合色丁香网| 国产男女超爽视频在线观看| 成年人午夜在线观看视频| 亚洲精品日韩在线中文字幕| 飞空精品影院首页| 色吧在线观看| 日韩一区二区视频免费看| 久久久久人妻精品一区果冻| 少妇高潮的动态图| 精品久久久精品久久久| 日韩人妻精品一区2区三区| 国产69精品久久久久777片| av免费观看日本| 亚洲精品一区蜜桃| 日本猛色少妇xxxxx猛交久久| a级片在线免费高清观看视频| 免费观看性生交大片5| 久久久久久久久久人人人人人人| 下体分泌物呈黄色| 欧美日韩视频精品一区| 亚洲国产精品国产精品| 午夜久久久在线观看| 午夜福利,免费看| 久久 成人 亚洲| 日本免费在线观看一区| 亚洲五月色婷婷综合| 五月伊人婷婷丁香| 少妇精品久久久久久久| 久久午夜综合久久蜜桃| 亚洲经典国产精华液单| 国产在视频线精品| 久久久久久久久久人人人人人人| 精品一区在线观看国产| 亚洲国产av影院在线观看| 水蜜桃什么品种好| www.av在线官网国产| 欧美另类一区| 男人添女人高潮全过程视频| 赤兔流量卡办理| 一本大道久久a久久精品| 精品酒店卫生间| 亚洲精品国产色婷婷电影| h视频一区二区三区| 国产一区亚洲一区在线观看| 新久久久久国产一级毛片| 久久这里只有精品19| 久久久久久人人人人人| 欧美日韩视频精品一区| 国产乱来视频区| 日韩av不卡免费在线播放| 色婷婷久久久亚洲欧美| 亚洲欧美一区二区三区黑人 | 91在线精品国自产拍蜜月| 亚洲性久久影院| 亚洲国产精品一区三区| 亚洲精品一二三| 少妇的逼好多水| 在线观看免费视频网站a站| 色视频在线一区二区三区| 亚洲av电影在线进入| 国产精品久久久久久精品电影小说| 亚洲美女黄色视频免费看| 极品少妇高潮喷水抽搐| 亚洲欧洲精品一区二区精品久久久 | 久久免费观看电影| 成年人午夜在线观看视频| 亚洲经典国产精华液单| 看免费av毛片| 久久精品国产亚洲av涩爱| 久久韩国三级中文字幕| 美女脱内裤让男人舔精品视频| 美女内射精品一级片tv| 亚洲国产精品成人久久小说| 国产一区二区三区综合在线观看 | 久热这里只有精品99| 亚洲国产av影院在线观看| 中文字幕免费在线视频6| 69精品国产乱码久久久| 欧美 日韩 精品 国产| 精品久久久久久电影网| 免费黄频网站在线观看国产| 国产欧美另类精品又又久久亚洲欧美| 精品国产一区二区三区四区第35| 亚洲国产欧美在线一区| 免费少妇av软件| 自拍欧美九色日韩亚洲蝌蚪91| 久久久国产欧美日韩av| 精品午夜福利在线看| 成年女人在线观看亚洲视频| 国产成人91sexporn| 欧美亚洲日本最大视频资源| 亚洲精品自拍成人| 人妻少妇偷人精品九色| 亚洲国产精品一区二区三区在线| 欧美国产精品va在线观看不卡| 99视频精品全部免费 在线| 免费观看无遮挡的男女| 高清视频免费观看一区二区| 黑人猛操日本美女一级片| 在线观看免费视频网站a站| 中国国产av一级| 国产探花极品一区二区| 亚洲精品国产色婷婷电影| 国产色婷婷99| 亚洲伊人久久精品综合| 黄色 视频免费看| 黄片无遮挡物在线观看| 成年av动漫网址| 成人国语在线视频| 男人添女人高潮全过程视频| 欧美性感艳星| 国产白丝娇喘喷水9色精品| 高清欧美精品videossex| 伊人亚洲综合成人网| 狂野欧美激情性bbbbbb| 制服诱惑二区| 内地一区二区视频在线| 亚洲成国产人片在线观看| 一区二区日韩欧美中文字幕 | 国产老妇伦熟女老妇高清| 亚洲第一区二区三区不卡| 人妻少妇偷人精品九色| 欧美日韩成人在线一区二区| 韩国高清视频一区二区三区| 国产极品天堂在线| 亚洲国产欧美日韩在线播放| 欧美人与性动交α欧美精品济南到 | 精品福利永久在线观看| 成年人午夜在线观看视频| 亚洲精品自拍成人| 曰老女人黄片| 中文字幕人妻丝袜制服| 国产成人aa在线观看| 日本与韩国留学比较| 三级国产精品片| 久久久久久久久久久久大奶| 曰老女人黄片| 中文天堂在线官网| 9热在线视频观看99| 男的添女的下面高潮视频| av女优亚洲男人天堂| 国产成人精品无人区| 女性被躁到高潮视频| 制服丝袜香蕉在线| 成年人午夜在线观看视频| 国产精品 国内视频| 9热在线视频观看99| 日韩av在线免费看完整版不卡| 97人妻天天添夜夜摸| 免费高清在线观看视频在线观看| 熟女人妻精品中文字幕| 国产精品国产三级专区第一集| 久久精品久久久久久久性| 视频区图区小说| 免费黄频网站在线观看国产| 女人精品久久久久毛片| 极品少妇高潮喷水抽搐| 777米奇影视久久| 成年动漫av网址| 久久影院123| 国产成人一区二区在线| 午夜福利视频精品| 波野结衣二区三区在线| 天堂8中文在线网| 精品少妇黑人巨大在线播放| 色视频在线一区二区三区| 高清视频免费观看一区二区| 久久久久久久精品精品| 国产男女超爽视频在线观看| 国产在视频线精品| 中文字幕另类日韩欧美亚洲嫩草| av不卡在线播放| 午夜福利网站1000一区二区三区| 久久久久国产精品人妻一区二区| 欧美精品一区二区免费开放| 丝袜在线中文字幕| 五月玫瑰六月丁香| 欧美老熟妇乱子伦牲交| 人人澡人人妻人| 国产免费现黄频在线看| 男人爽女人下面视频在线观看| 日韩av不卡免费在线播放| 日韩一区二区三区影片| 日本色播在线视频| 一个人免费看片子| 国产成人精品婷婷| 人妻 亚洲 视频|