健側(cè)半球間歇θ脈沖刺激和低頻重復(fù)經(jīng)顱磁刺激治療卒中后視空間忽略的效果比較

葉琳琳 曹磊 張?zhí)鹛?張祎辰 宋為群

視空間忽略(visual spatial neglet，VSN)指腦損傷后患者對(duì)病灶對(duì)側(cè)空間的各種刺激不能定位或者做出反應(yīng)，是卒中后患者常見(jiàn)的一種認(rèn)知功能障礙。右半球卒中后VSN發(fā)生率超過(guò)30%，且癥狀更嚴(yán)重，持續(xù)時(shí)間更長(zhǎng)，導(dǎo)致患者住院時(shí)間延長(zhǎng)甚至病死率增加[1-2]。近20年，基于半球間競(jìng)爭(zhēng)抑制理論[3]，經(jīng)顱磁刺激(transcranial magnetic stimulation,TMS)被用于治療VSN，大多數(shù)刺激方案為抑制健側(cè)半球頂后皮質(zhì)(posterior parietal cortex,PPC)，尤其是重復(fù)經(jīng)顱磁刺激(repetitive transcranial magnetic stimulation,rTMS)抑制健側(cè)半球PPC[4-6]。然而最新的證據(jù)對(duì)半球間競(jìng)爭(zhēng)抑制模型提出了質(zhì)疑。研究表明，TMS治療并不一定只是通過(guò)改善半球間平衡使卒中患者獲益，病灶同側(cè)和病灶對(duì)側(cè)的刺激均在一定程度上使患者癥狀得到改善[7]。此前也有研究通過(guò)對(duì)左側(cè)前額葉背外側(cè)(dorsal lateral prefrontal cortex，DLPFC)施加間歇θ脈沖刺激(intermittent θ burst stimulation，iTBS)發(fā)現(xiàn)，增加健側(cè)半球興奮性可以調(diào)節(jié)患側(cè)注意網(wǎng)絡(luò)的靜息狀態(tài)功能連接，促進(jìn)VSN的恢復(fù)[8]。目前尚未見(jiàn)對(duì)健側(cè)半球興奮性刺激還是抑制性刺激療效進(jìn)行比較報(bào)道。因此，本研究擬探討健側(cè)半球iTBS與低頻rTMS治療卒中亞急性期至慢性期VSN的效果。

1 對(duì)象與方法

1.1 對(duì)象

前瞻性連續(xù)納入2019年4月至2021年3月于首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院康復(fù)醫(yī)學(xué)科住院的VSN患者33例，通過(guò)隨機(jī)信封法分為iTBS組、rTMS組和假刺激組，每組各11例。根據(jù)包含線段二等分、線段劃消、缺口探查、星型劃消、畫(huà)鐘、閱讀6個(gè)項(xiàng)目的紙筆測(cè)試結(jié)果顯示的具有≥2個(gè)項(xiàng)目測(cè)試陽(yáng)性者診斷為VSN[9]。研究過(guò)程中，假刺激組1例因膽囊炎轉(zhuǎn)往外科治療，無(wú)法繼續(xù)參與本研究。最終入組患者為iTBS組11例、rTMS組11例、假刺激組10例。32例中，男26例，女6例；年齡32～72歲，平均(57±10)歲。納入患者流程圖見(jiàn)圖1。本研究方案經(jīng)首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)[倫理號(hào)：研臨審(2019)016號(hào)]，患者或其法定代理人均簽署了診療知情同意書(shū)。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡18～80歲；(2)首次發(fā)病，經(jīng)頭部CT或者M(jìn)RI證實(shí)右側(cè)半球缺血性卒中(腦梗死)患者，且病程>3個(gè)月；(3)根據(jù)紙筆測(cè)試結(jié)果診斷VSN(線段二等分、線段劃消、缺口探查、星型劃消、畫(huà)鐘、閱讀6個(gè)項(xiàng)目中≥2個(gè)項(xiàng)目測(cè)試陽(yáng)性[9])；(4)右利手；(5)無(wú)癲癇發(fā)作；(6)能夠配合完成檢查。

排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)靜脈竇血栓形成、短暫性腦缺血發(fā)作患者；(2)病情惡化、出現(xiàn)新發(fā)梗死病灶者；(3)嚴(yán)重不能校正的視力障礙及視野障礙；(4)體內(nèi)金屬置入物者(如人工耳蝸、心臟起搏器、顱內(nèi)動(dòng)脈支架、顱內(nèi)血管彈簧圈、腦室腹腔分流管、胰島素泵等)；(5)簡(jiǎn)易精神狀態(tài)檢查(mini-mental state examination,MMSE)量表評(píng)分<17分[9]。

1.3 研究方法

患者在入組后接受VSN量表評(píng)估，完成頭部MRI檢查，接受常規(guī)的視覺(jué)掃描訓(xùn)練[10]，每日1次，每次30 min，每周5 d，同時(shí)接受常規(guī)運(yùn)動(dòng)功能訓(xùn)練,包括手法治療、物理因子治療和傳統(tǒng)康復(fù)治療，治療方案依據(jù)患者的功能障礙個(gè)體化制定。在此基礎(chǔ)上，接受2周TMS治療，每周5 d，每日2次，共20次。治療結(jié)束后再次測(cè)評(píng)患者VSN量表。

1.3.1靜息運(yùn)動(dòng)閾值(resting motor threshold,RMT)測(cè)定：采用Transcranial Magstim Rapid2 磁刺激器(Magstim公司,英國(guó)),8字線圈，外徑87 mm，峰值刺激強(qiáng)度2.0 Tesla，刺激脈沖時(shí)限250 μs。應(yīng)用單脈沖磁刺激模式，刺激健側(cè)半球的手運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)投影區(qū)，囑其肌肉放松情況下，利用Necolet Viking Quest肌電誘發(fā)電位儀記錄，表面電極置于對(duì)側(cè)的拇短展肌肌腹，找出10次連續(xù)刺激中≥5次能夠誘發(fā)出至少50 μV的最小磁刺激強(qiáng)度，即為靜息運(yùn)動(dòng)閾值[8]。

1.3.2iTBS治療：采用同樣的Magstim Rapid 2 磁刺激器(Magstim公司,英國(guó))，8字線圈。給予間歇性θ節(jié)律串刺激，每個(gè)刺激序列包含20個(gè)刺激串，每個(gè)刺激串包含2 s的串刺激，8 s的間歇；每個(gè)刺激串包含3個(gè)刺激脈沖，其脈沖發(fā)放頻率30 Hz，刺激串間的間隔時(shí)間為200 ms，每個(gè)刺激序列共600個(gè)刺激脈沖，持續(xù)190 s，每日刺激2序列。刺激強(qiáng)度：80% RMT。刺激部位：選取健側(cè)半球的F5點(diǎn)(F3與F7之間，依據(jù)國(guó)際腦電圖10/20電極安裝系統(tǒng))，即健側(cè)半球DLPFC皮質(zhì)的體表投影區(qū)[8]。

1.3.3rTMS治療：采用同樣的Magstim Rapid 2 磁刺激器，8字線圈。給予重復(fù)刺激模式，每次2個(gè)序列，每個(gè)刺激序列包含225個(gè)脈沖，共450個(gè)刺激脈沖；每個(gè)序列脈沖發(fā)放頻率1 Hz，持續(xù)7.5 min；刺激強(qiáng)度為90% RMT；刺激部位：選取健側(cè)半球的P3點(diǎn)(依據(jù)國(guó)際腦電圖10/20電極安裝系統(tǒng))，即健側(cè)半球頂后皮質(zhì)的體表投影區(qū)[8]。

1.3.4假刺激組：線圈邊緣置于健側(cè)半球小腦，線圈與頭皮接觸成 90°，刺激強(qiáng)度降為 40% RMT。

1.4 評(píng)價(jià)方法

標(biāo)準(zhǔn)化的紙筆測(cè)試用于評(píng)估VSN的嚴(yán)重程度，主要包括線段二等分測(cè)試、線段劃消測(cè)試、星型劃消測(cè)試[9]。所有測(cè)試在水平放置的295 mm×210 mm A4紙上完成。在線段二等分測(cè)試中，患者需標(biāo)記分布在紙上的5條不同長(zhǎng)度(80 mm與160 mm之間)的水平線的中點(diǎn)。測(cè)量患者所標(biāo)記的中點(diǎn)偏離實(shí)際中點(diǎn)的距離，用R表示，如果偏向右側(cè)，R為正值；偏向左側(cè)，R為負(fù)值。線段長(zhǎng)度用L表示；患者的忽略程度用以下公式表示：R/(L/2)×100%。在線段劃消測(cè)試中，患者需標(biāo)記30個(gè)線形符號(hào)，計(jì)算其所遺漏的線段占30條線段的百分?jǐn)?shù)。在星型劃消測(cè)試中，患者需標(biāo)記在測(cè)試紙上的干擾物中對(duì)稱(chēng)分布的所有小星星(左側(cè)區(qū)域27個(gè)，中間區(qū)域2個(gè)，右側(cè)區(qū)域27 個(gè))，計(jì)算其所遺漏的小星星占所有小星星的百分?jǐn)?shù)。

日常生活活動(dòng)能力(activity of daily living，ADL)評(píng)估采用改良的Barthel指數(shù)(modified Barthel index，MBI)，滿分為100分，得分越高，表示患者的ADL越好[11]。

1.5 數(shù)據(jù)采集和參數(shù)處理

MRI掃描儀器為西門(mén)子Magnetom Trio 3.0 T超導(dǎo)型MR成像儀，并采用矢狀T1加權(quán)磁化制備快速梯度回波(重復(fù)時(shí)間：650 ms，回波時(shí)間：6 ms，翻轉(zhuǎn)角：50°，矩陣：256×224)。標(biāo)準(zhǔn)切片厚度為4 mm(層間間隙：0.4 mm)。使用功能性神經(jīng)影像分析(analysis of functional neuroimages,AFNI)軟件(http：∥afni.nimh.nih.gov)，由影像科醫(yī)師單獨(dú)對(duì)三維結(jié)構(gòu)相T1加權(quán)成像圖像手動(dòng)繪制病變圖層，影像科醫(yī)師對(duì)VSN的診斷不知情。對(duì)病變與正常組織及腦脊髓液和病灶周?chē)[進(jìn)行區(qū)分。將病變圖層標(biāo)準(zhǔn)化到標(biāo)準(zhǔn)蒙特利爾神經(jīng)病學(xué)研究所(Montreal Neurological Institute,MNI)腦模板上。除了包含在病變圖層內(nèi)的體素之外，對(duì)整個(gè)腦施加防變形處理。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 一般臨床資料

3組患者的性別、年齡、病程、病灶體積差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。見(jiàn)表1。

表1 3組缺血性卒中后視空間忽略患者的一般資料比較

3組患者病變均累及皮質(zhì)(包括額葉、顳葉、頂葉)及皮質(zhì)下結(jié)構(gòu)。見(jiàn)圖2。

2.2 3組TMS治療前后行為學(xué)紙筆測(cè)試結(jié)果比較

對(duì)患者治療前與治療結(jié)束進(jìn)行VSN量表測(cè)評(píng)。治療前3組間3項(xiàng)評(píng)分差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。iTBS組和rTMS組治療前后3項(xiàng)紙筆測(cè)試結(jié)果差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)，治療療后均明顯低于治療前；假刺激組治療前后線段二等分及線段劃消測(cè)試結(jié)果差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)，治療后均明顯低于治療前，而星型劃消測(cè)試結(jié)果治療前后差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

治療后3組間3項(xiàng)評(píng)分及3項(xiàng)評(píng)分治療前后差值差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.01)。與假刺激組比較，iTBS組線段二等分、線段劃消、星型劃消量表測(cè)試結(jié)果均改善明顯(均P<0.01)，rTMS組線段二等分及星型劃消測(cè)試結(jié)果均改善明顯(均P<0.05)，治療前后測(cè)試結(jié)果差值均明顯增高。iTBS組與rTMS組間線段劃消測(cè)試結(jié)果治療前后差值差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，治療后iTBS組線段劃消測(cè)試結(jié)果較rTMS組改善明顯；2組間線段二等分及星型劃消測(cè)試結(jié)果治療前后差值差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。見(jiàn)表2～表4。

表2 3組缺血性卒中后視空間忽略患者經(jīng)顱磁刺激治療前后線段二等分測(cè)試結(jié)果比較

表3 3組缺血性卒中后視空間忽略患者經(jīng)顱磁刺激治療前后線段劃消測(cè)試結(jié)果比較

表4 3組缺血性卒中后視空間忽略患者經(jīng)顱磁刺激治療前后星型劃消測(cè)試結(jié)果比較

2.3 3組ADL評(píng)分

3組患者治療前ADL評(píng)分差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.513)，治療后3組ADL評(píng)分均較治療前提高(均P<0.01)。

治療后，3組ADL評(píng)分及治療前后評(píng)分差值差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)；iTBS組ADL評(píng)分治療前后差值絕對(duì)值明顯高于rTMS組和假刺激組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)，而rTMS組和假刺激組之間ADL評(píng)分治療前后差值差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表5。

表5 3組卒中后視空間忽略患者經(jīng)顱磁刺激治療前后ADL評(píng)分比較

3 討論

3.1 VSN的恢復(fù)

VSN的恢復(fù)與卒中后其他功能障礙恢復(fù)相似，在卒中后的第2～3天，VSN的恢復(fù)依賴于右半球注意相關(guān)皮質(zhì)再灌注[12]。卒中后7～10 d VSN恢復(fù)最快，之后的恢復(fù)依賴于高度復(fù)雜的腦神經(jīng)可塑性[13]。但其神經(jīng)機(jī)制研究目前尚無(wú)明確結(jié)論。近年來(lái)，越來(lái)越多的功能磁共振成像(functional magnetic resonance imaging,fMRI)證據(jù)表明，半球間與半球內(nèi)的腹、背側(cè)注意網(wǎng)絡(luò)連接增多或再激活可能是VSN的恢復(fù)機(jī)制[14]。動(dòng)物模型和臨床研究表明，基于神經(jīng)可塑性的自發(fā)恢復(fù)主要發(fā)生在卒中后1～3個(gè)月[15-16]。卒中發(fā)病3個(gè)月后，病灶周?chē)约斑h(yuǎn)隔部位的神經(jīng)元的募集或重組需要更多的時(shí)間和額外的自上而下的調(diào)節(jié)，如TMS[17-18]。注意網(wǎng)絡(luò)中有兩個(gè)關(guān)鍵腦區(qū)：PPC和DLPFC，它們?cè)赩SN的恢復(fù)中扮演了重要作用。在空間定向過(guò)程中，PPC中的頂上小葉部分負(fù)責(zé)將空間注意轉(zhuǎn)移至相關(guān)的事件上，而PPC中的頂內(nèi)溝和頂下小葉部分則負(fù)責(zé)維持空間注意。DLPFC則是啟動(dòng)和監(jiān)測(cè)“自上而下”注意控制加工過(guò)程以及動(dòng)態(tài)調(diào)整行為學(xué)表現(xiàn)的腦區(qū)[19]。基于此種恢復(fù)機(jī)制，本研究入組發(fā)病3個(gè)月后的右側(cè)半球缺血性卒中的VSN患者，應(yīng)用低頻rTMS刺激左側(cè)半球PPC和iTBS刺激左側(cè)半球DLPFC，通過(guò)抑制健側(cè)半球興奮性來(lái)恢復(fù)半球間平衡或是興奮健側(cè)半球增加代償能力，從而治療VSN，并比較兩種刺激方案的療效。

3.2 健側(cè)低頻rTMS的療效

rTMS可通過(guò)對(duì)靶皮質(zhì)區(qū)域的神經(jīng)元及與之相連的遠(yuǎn)隔區(qū)域的相關(guān)功能進(jìn)行調(diào)節(jié)，從而調(diào)節(jié)大腦皮質(zhì)的興奮性，激活更多神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，改善神經(jīng)功能障礙[20]。根據(jù)Kinsbourne[3]提出的半球間競(jìng)爭(zhēng)概念，頂葉皮質(zhì)相互競(jìng)爭(zhēng)，將注意力引向?qū)?cè)空間，卒中后半球間興奮性失平衡，導(dǎo)致健側(cè)半球興奮性過(guò)度增高，對(duì)患側(cè)半球的抑制增強(qiáng)，影響患側(cè)半球病灶周?chē)鷧^(qū)域的重組。大多數(shù)TMS治療VSN的刺激方案為給予健側(cè)PPC抑制性刺激。研究表明，采用低頻rTMS通過(guò)抑制左側(cè)PPC，改善左側(cè)VSN患者在線段劃消、線段二等分測(cè)試中的表現(xiàn)，減輕忽略癥狀[5]。在對(duì)受試者給予rTMS干預(yù)后即刻使用fMRI進(jìn)行掃描，觀察到治療后半球間和半球內(nèi)功能連接的直接變化，得到了rTMS可影響背側(cè)注意網(wǎng)絡(luò)或額頂網(wǎng)絡(luò)的證據(jù)[21]。本研究中，采用低頻rTMS刺激左側(cè)PPC顯示出治療前后線段二等分、線段劃消、星型劃消測(cè)試結(jié)果均較治療前有改善，且較假刺激組有顯著差異，也證明低頻rTMS刺激健側(cè)半球可以改善VSN癥狀。

3.3 健側(cè)iTBS的療效

iTBS可以通過(guò)谷氨酸和γ-氨基丁酸介導(dǎo)的突觸長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)機(jī)制增加皮質(zhì)興奮性，并且可以影響皮質(zhì)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)震蕩活動(dòng)，改變腦可塑性[22]。iTBS所需脈沖數(shù)更少，可以減少治療強(qiáng)度，節(jié)省治療時(shí)間，卻能產(chǎn)生更持久的皮質(zhì)興奮性作用[23]。近幾年來(lái)，越來(lái)越多的研究對(duì)半球間競(jìng)爭(zhēng)抑制理論提出了質(zhì)疑，認(rèn)為健側(cè)半球在卒中后的恢復(fù)中也起到了積極作用[7]。動(dòng)物模型研究結(jié)果表明，單側(cè)半球卒中后2～4 d開(kāi)始出現(xiàn)突觸丟失、正常網(wǎng)絡(luò)激活模式被打斷，這種現(xiàn)象不只存在于病灶周?chē)?，同樣存在病灶?duì)側(cè)[24]。Umarova等[18]對(duì)VSN患者進(jìn)行縱向追蹤，發(fā)現(xiàn)了卒中后健側(cè)額頂葉和雙側(cè)枕葉連接的跨神經(jīng)元改變，認(rèn)為卒中后健側(cè)半球空間注意網(wǎng)絡(luò)連接的改變直接導(dǎo)致了VSN遷延不愈。Cao等[8]采用iTBS刺激右側(cè)半球卒中后VSN患者的健側(cè)DLPFC發(fā)現(xiàn)，右側(cè)半球注意網(wǎng)絡(luò)靜息態(tài)功能連接的整體程度降低，而左側(cè)額眼區(qū)、頂內(nèi)溝后部與頂內(nèi)溝腹側(cè)之間的連接減少，這表明iTBS刺激健側(cè)半球DLPFC可以通過(guò)調(diào)控注意網(wǎng)絡(luò)使VSN癥狀改善。

本研究對(duì)發(fā)病>3個(gè)月的患者采用了健側(cè)半球不同靶點(diǎn)不同興奮性的治療，發(fā)現(xiàn)盡管仍然存在一定的自發(fā)恢復(fù)，但與假刺激對(duì)比，iTBS刺激健側(cè)半球DLPFC可以改善患者VSN癥狀，且效果優(yōu)于健側(cè)半球低頻rTMS刺激PPC。這可能是因?yàn)?，我們?nèi)虢M了癥狀持續(xù)3個(gè)月以上的VSN患者，其病變累及的皮質(zhì)和皮質(zhì)下結(jié)構(gòu)一般較多(圖2)。這種單側(cè)大面積病變患者，其患側(cè)半球殘留神經(jīng)元重組能力有限，健側(cè)半球可能會(huì)主導(dǎo)恢復(fù)過(guò)程。這符合Di Pino等[25]提出的“結(jié)構(gòu)保留度”概念，即卒中后神經(jīng)環(huán)路及網(wǎng)絡(luò)連接的保留程度決定了半球間競(jìng)爭(zhēng)性抑制模式和健側(cè)半球代償模式哪一種占優(yōu)勢(shì)。影響卒中患者恢復(fù)最重要的因素是半球功能區(qū)的剩余功能，卒中后患側(cè)半球損傷有限的患者主要依靠患側(cè)半球周?chē)鷧^(qū)域重組，而患者半球損傷較嚴(yán)重的患者，患側(cè)半球重組能力有限，主要依靠健側(cè)半球進(jìn)行代償，特別是健側(cè)半球功能相關(guān)區(qū)域，興奮健側(cè)半球有利于改善功能障礙。這一理論在卒中后運(yùn)動(dòng)、認(rèn)知等多個(gè)功能障礙中均得到證實(shí)[26-28]。嚴(yán)重的卒中后手功能受損與患手運(yùn)動(dòng)期間健側(cè)半球的更多激活有關(guān)[29]。而在視空間注意障礙中，健側(cè)半球的代償作用也與恢復(fù)密切相關(guān)。獼猴單側(cè)半球前額葉損傷的注意障礙模型研究發(fā)現(xiàn)，健側(cè)DLPFC區(qū)與患側(cè)頂葉之間的功能連接與恢復(fù)有關(guān)[30]。研究也發(fā)現(xiàn)，卒中后VSN患者中，注意障礙程度的改善與健側(cè)額葉較強(qiáng)的激活[13]和半球間功能連接增強(qiáng)有關(guān)[31]。這些均可以解釋本研究中iTBS組在治療后VSN癥狀較假刺激組有明顯改善，甚至在線段劃消測(cè)試結(jié)果較rTMS組改善更明顯。

同時(shí)，本研究結(jié)果顯示，iTBS刺激左側(cè)DLPFC可以使ADL改善，這與最近的兩項(xiàng)研究結(jié)果相似。Yin等[32]研究表明，DLPFC作為與認(rèn)知相關(guān)的重要部位，涉及了注意選擇、加工速度、工作記憶、執(zhí)行控制等內(nèi)容，興奮性TMS刺激左側(cè)DLPFC使右側(cè)前額葉內(nèi)側(cè)皮質(zhì)、右側(cè)前扣帶回皮質(zhì)功能連接增加，認(rèn)知功能得到提升，從而達(dá)到ADL的改善。Liu等[11]在對(duì)左側(cè)和右側(cè)半球卒中患者應(yīng)用左側(cè)DLPFC興奮性刺激時(shí)均觀察到了ADL的改善。這表明左側(cè)DLPFC作為刺激靶點(diǎn)，不但可以改善VSN癥狀，還可以帶來(lái)ADL改善的額外獲益。

本研究結(jié)果表明，健側(cè)半球iTBS和低頻rTMS對(duì)卒中后VSN改善均有促進(jìn)作用，iTBS刺激健側(cè)半球DLPFC對(duì)亞急性期至慢性期患者可能更優(yōu)，并且有助于ADL改善。應(yīng)用iTBS刺激健側(cè)半球DLPFC可能成為未來(lái)VSN治療的有效手段。但本研究樣本量小，觀察時(shí)間短，其治療長(zhǎng)期效果尚需多中心、大樣本的隨訪研究進(jìn)一步證實(shí)。