阿德福韋酯聯(lián)合恩替卡韋治療乙肝肝硬化的臨床效果以及肝纖維化指標(biāo)、T淋巴細(xì)胞亞群水平觀察

易艷容,彭雄群,曾亞（南華大學(xué)附屬長(zhǎng)沙中心醫(yī)院,湖南 長(zhǎng)沙 410004）

乙肝肝硬化在我國(guó)是一種非常常見的疾病，并且這種疾病有著較高的發(fā)病率以及死亡率，患者的病情發(fā)展的初期階段并沒有表現(xiàn)出特別明顯的癥狀，但是在疾病后期階段患者會(huì)出現(xiàn)腹水、乏力等癥狀[1]。若患者在發(fā)病階段沒有得到及時(shí)的治療，可能會(huì)導(dǎo)致患者在更短的時(shí)間內(nèi)進(jìn)入失代償期，從而引發(fā)肝衰竭以及肝癌等嚴(yán)重病癥，讓患者處于更加危險(xiǎn)的狀態(tài)[2]。目前對(duì)該癥狀的患者進(jìn)行治療的方式為藥物治療，其中主要使用的藥物成阿德福韋酯和恩替卡韋[3]。

1 資料與方法

1.1一般資料 本次研究從2020年1月開始，至2021年1月結(jié)束，選取到我院接受治療的134例乙肝肝硬化患者作為入組成員，隨機(jī)分為兩組，分別為僅采用恩替卡韋進(jìn)行治療的對(duì)照組67例患者，以及使用阿德福韋酯聯(lián)合恩替卡韋進(jìn)行治療的觀察組67例患者。對(duì)照組中男34例、女33例，年齡28-67歲，均值（48.21±4.97）歲，病程范圍1-8年，平均（5.21±1.64）年，其中有小結(jié)節(jié)性肝硬化患者13例、大結(jié)節(jié)性肝硬化17例、大小結(jié)節(jié)混合性肝硬化18例以及不完全分隔性肝硬化19例；觀察組中男35例、女32例，年齡27-66歲，均值（48.52±4.64）歲，病程范圍1-9年，平均（5.34±1.41）年，其中有小結(jié)節(jié)性肝硬化患者15例、大結(jié)節(jié)性肝硬化16例、大小結(jié)節(jié)混合性肝硬化18例以及不完全分隔性肝硬化18例。將兩組患者的一般資料進(jìn)行對(duì)比，沒有差異（P＞0.05）。該次研究的進(jìn)行經(jīng)過了醫(yī)院倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①患者經(jīng)過了臨床一系列的診斷與檢查，其癥狀表現(xiàn)均符合乙肝肝硬化的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)；②患者及其家屬對(duì)于本次研究進(jìn)行了提前了解，并在自我意識(shí)的主導(dǎo)下進(jìn)行了同意文件的簽署；③患者沒有任何院外相關(guān)的治療史；④患者有著非常理想的精神狀態(tài)。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①患者對(duì)于本次研究所使用的藥物有明顯的過敏反應(yīng)；②對(duì)于本次研究所使用的藥物，患者存在一定程度的禁忌證；③患者既往出現(xiàn)過肝硬化上消化道出血的情況；④患者合并出現(xiàn)了惡性腫瘤；⑤患者體內(nèi)的各大臟器出現(xiàn)了不同程度的損傷。

續(xù)表2

1.2方法

1.2.1對(duì)照組 對(duì)于本次研究過程中被歸類于對(duì)照組的患者，對(duì)其僅僅使用恩替卡韋片（規(guī)格：0.5mg/片）進(jìn)行相應(yīng)的治療，患者每次所服用的藥物劑量為0.5mg，每天需要按照這樣的方式服用一次藥物，在治療的過程中，醫(yī)護(hù)人員需要對(duì)患者的實(shí)時(shí)病情變化進(jìn)行觀察，并針對(duì)患者實(shí)際的情況進(jìn)行藥物劑量的調(diào)整，患者需要連續(xù)進(jìn)行3個(gè)月的藥物治療。

1.2.2觀察組 對(duì)于本次研究過程中被歸類于觀察組的患者，對(duì)其使用恩替卡韋聯(lián)合阿德福韋酯進(jìn)行相應(yīng)的治療，患者使用恩替卡韋進(jìn)行治療的方式與上述對(duì)照組一致，而其中阿德福韋酯片（規(guī)格：10mg/片）的使用方法如下：患者需要每次口服服用10mg的阿德福韋酯片，每天按照這樣的藥物劑量服用一次藥物，并在接受治療的過程中，對(duì)患者的病情變化進(jìn)行實(shí)時(shí)觀察與分析，并對(duì)患者所使用的藥物劑量進(jìn)行一定程度的調(diào)整?；颊咝枰凑者@樣的方法連續(xù)進(jìn)行3個(gè)月的藥物治療。

1.3觀察指標(biāo) ①臨床效果：對(duì)兩組患者進(jìn)行不同的方式治療后，需要對(duì)患者最終獲得的臨床效果進(jìn)行比較，將其結(jié)果分為三個(gè)等級(jí)?；颊叩陌Y狀表現(xiàn)不再出現(xiàn)以及有著非常顯著的好轉(zhuǎn)，肝功能的各項(xiàng)指標(biāo)都在正常范圍內(nèi)，肝纖維化血清指標(biāo)也表現(xiàn)為正常，即為顯效；患者出現(xiàn)的臨床癥狀有著一定程度的好轉(zhuǎn)跡象或者是沒有發(fā)生變化，患者的肝功能指標(biāo)中的谷丙轉(zhuǎn)氨酶下降到了70U/L，PTA提升程度在10%-20%之間，Child-Pugh的評(píng)分下降了1分，HBV-DNA有一定程度的降低，即為有效；患者上述的這些指標(biāo)均沒有滿足，即為無效?？傆行?（總例數(shù)-無效例數(shù)）/總例數(shù)×100%。

②纖維化指標(biāo)：在對(duì)兩組患者實(shí)施不同的方式進(jìn)行治療后，需要對(duì)患者的纖維化指標(biāo)進(jìn)行一定程度的對(duì)比，其中需要進(jìn)行對(duì)比的指標(biāo)包括了患者的層粘連蛋白（LN）、Ⅳ型膠原（Ⅳ-C）、透明質(zhì)酸（HA）以及前Ⅲ型膠原肽（PC-Ⅲ）的相關(guān)水平，通過對(duì)應(yīng)的試劑盒，按照試劑盒的方法進(jìn)行相應(yīng)的操作，其檢測(cè)的機(jī)器為中佳光電Gc-1200γ-放射免疫計(jì)數(shù)器。

③T淋巴細(xì)胞亞群水平：在患者處于空腹的狀態(tài)下進(jìn)行靜脈血液的抽取，劑量為4ml，并通過流式細(xì)胞儀對(duì)兩組患者的T淋巴細(xì)胞亞群的水平進(jìn)行相應(yīng)的比較，其中主要是對(duì)CD3+以及CD4+的水平進(jìn)行對(duì)比。

④不良反應(yīng)：在對(duì)兩組患者使用不同方式進(jìn)行治療后，需要對(duì)兩組患者在藥物使用過程中出現(xiàn)的不良反應(yīng)癥狀進(jìn)行對(duì)比，其中主要出現(xiàn)的不良反應(yīng)有頭暈、惡心嘔吐以及脹氣等癥狀。不良反應(yīng)概率=不良反應(yīng)例數(shù)/總例數(shù)×100%。

⑤炎癥因子水平：在對(duì)兩組患者通過不同的方式進(jìn)行治療后，需要對(duì)患者的炎癥因子進(jìn)行比較，其中主要是對(duì)轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1（TGF-β1）以及白細(xì)胞介素-8（IL-8）的水平進(jìn)行比較，其比較的時(shí)間段為患者治療前、治療后3個(gè)月，通過固相ELISA檢測(cè)方式進(jìn)行。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS21.0軟件分析相關(guān)數(shù)據(jù)，計(jì)量資料以(±s)表示，經(jīng)t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料經(jīng)χ2檢驗(yàn)，以(%)表示，P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1對(duì)比兩組患者的臨床療效 觀察組的總有效率明顯高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組患者的臨床療效對(duì)比[n(%)]

2.2對(duì)比兩組患者的纖維化指標(biāo) 治療前兩組患者的纖維化指標(biāo)沒有差異（P＞0.05），治療后觀察組的各項(xiàng)指標(biāo)均小于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組患者的纖維化指標(biāo)對(duì)比(±s,ng/mL)

表2 兩組患者的纖維化指標(biāo)對(duì)比(±s,ng/mL)

組別 例數(shù) LN Ⅳ-C治療前 治療后 t P 治療前 治療后 t P觀察組 67 177.61±13.58 83.54±8.14 48.633 0.000 185.64±18.57 76.18±9.58 42.878 0.000對(duì)照組 67 177.89±13.73 125.64±9.17 25.903 0.000 185.76±18.48 119.88±13.54 23.538 0.000 t - 0.118 28.104 - - 0.037 21.565 - -P - 0.905 0.000 - - 0.970 0.000 - -

2.3對(duì)比兩組患者的T淋巴細(xì)胞亞群水平 治療前兩組患者的T淋巴細(xì)胞亞群水平?jīng)]有差異（P＞0.05），治療后觀察組的水平明顯高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表3。

表3 兩組患者的T淋巴細(xì)胞亞群水平對(duì)比(±s,%)

表3 兩組患者的T淋巴細(xì)胞亞群水平對(duì)比(±s,%)

組別 例數(shù) CD3+ CD4+治療前 治療后 t P 治療前 治療后 t P觀察組 67 57.51±3.45 68.01±3.54 17.387 0.000 34.08±3.47 45.67±3.89 18.199 0.000對(duì)照組 67 57.21±3.34 63.14±3.12 10.619 0.000 34.18±3.08 40.01±3.41 10.385 0.000 t - 0.511 8.447 - - 0.176 8.955 - -P - 0.609 0.000 - - 0.860 0.000 - -

2.4對(duì)比兩組患者的不良反應(yīng) 觀察組出現(xiàn)了頭暈、惡心嘔吐以及脹氣的患者各一例，其不良反應(yīng)率為4.48%（3/67），對(duì)照組出現(xiàn)了頭暈患者2例，發(fā)生惡心嘔吐的患者2例，還有1例患者出現(xiàn)了脹氣，其不良反應(yīng)率為7.46%（5/67），（χ2=0.791，P=0.373），觀察組的不良反應(yīng)低于對(duì)照組，兩組患者的不良反應(yīng)率沒有差異（P＞0.05）。

2.5對(duì)比兩組患者的炎癥因子水平 治療前兩組患者的炎癥因子水平?jīng)]有差異（P＞0.05），治療后觀察組的各炎癥因子水平均低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表4。

表4 兩組患者的炎癥因子水平對(duì)比(±s,ng/L)

表4 兩組患者的炎癥因子水平對(duì)比(±s,ng/L)

組別 例數(shù) TGF-β1 IL-8治療前 治療后 t P 治療前 治療后 t P觀察組 67 115.01±12.49 67.57±6.76 27.342 0.000 283.64±64.88 121.94±34.15 18.052 0.000對(duì)照組 67 115.11±12.54 89.41±8.54 13.865 0.000 283.41±64.21 153.54±45.78 22.752 0.000 t - 0.045 16.413 - - 0.020 4.528 - -P - 0.963 0.000 - - 0.983 0.000 - -

3 討論

當(dāng)患有乙肝肝硬化的患者病情發(fā)作的時(shí)候，其體內(nèi)所存在的病毒其活躍度會(huì)有一定程度的增高，病毒更加容易進(jìn)行復(fù)制，從而導(dǎo)致患者機(jī)體肝硬化的進(jìn)展以及肝功能逐漸向著失代償?shù)姆较虬l(fā)展[4]。而其中LN、Ⅳ-C、HA、PC-Ⅲ都是能夠?qū)Ω闻K出現(xiàn)的纖維化程度進(jìn)行反映的主要標(biāo)志[5]。本次研究的結(jié)果顯示，觀察組的各項(xiàng)肝纖維化指標(biāo)均低于對(duì)照組，同時(shí)觀察組的T淋巴細(xì)胞亞群的水平均高于對(duì)照組，并且患者的不良反應(yīng)率要低于對(duì)照組，這也就表明了阿德福韋酯與恩替卡韋聯(lián)合使用能夠?qū)颊叩母卫w維化水平、T淋巴細(xì)胞亞群的水平起到非常明顯的改善效果，并且在藥物使用的過程中安全系數(shù)更高。恩替卡韋能夠?qū)Ω闻K中所存在的病毒基因的載體起到非常理想的抑制作用，使該項(xiàng)水平處于較低的狀態(tài)，從而減少了患者出現(xiàn)的炎癥反應(yīng)概率。并且能夠?qū)Σ《局卸嗑勖傅幕钚援a(chǎn)生一定程度的抑制作用，對(duì)肝纖維化的程度有明顯的緩解效果，并且改善了患者的肝功能情況?；颊呤褂盟幬镏?，藥物的效果能夠更加快速進(jìn)行表達(dá)，使患者的耐藥性變得更低。但是如果患者長(zhǎng)時(shí)間使用該藥物，會(huì)加大患者出現(xiàn)不良反應(yīng)的概率，對(duì)于患者遠(yuǎn)期的預(yù)后情況非常不利。阿德福韋酯能夠?qū)Σ《镜幕钚云鸬揭欢ǖ囊种菩Ч撟饔玫漠a(chǎn)生主要是其能夠與脫氧腺苷三磷酸競(jìng)爭(zhēng)或者是整合病毒基因等。并且該藥物具有著較長(zhǎng)的半衰期，患者使用之后能夠長(zhǎng)時(shí)間保持血藥濃度，從而產(chǎn)生相應(yīng)的藥物療效，幫助患者進(jìn)行預(yù)后治療。兩種藥物聯(lián)合使用，能更大程度上阻止乙肝病毒的擴(kuò)散，并且能夠?qū)σ腋螌?dǎo)致的肝衰竭等病理現(xiàn)象進(jìn)行抑制，將患者的免疫功能進(jìn)行提升，獲得更加接近理想狀態(tài)的治療效果。

綜上所述，在對(duì)出現(xiàn)乙肝肝硬化癥狀的患者進(jìn)行治療的過程中，使用阿德福韋酯聯(lián)合恩替卡韋進(jìn)行相應(yīng)的治療，患者能夠獲得更加接近理想狀態(tài)的治療效果，對(duì)患者機(jī)體的纖維化指標(biāo)以及T淋巴細(xì)胞亞群的水平都起到了非常理想的改善作用，患者在使用藥物的過程中安全性更高，值得臨床推廣。