視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病系統(tǒng)性紅斑狼瘡和重癥肌無力共病一例

修子娟（天津市第一中心醫(yī)院,天津 300192）

1 病歷摘要

患者女性，49歲，主因“頸肩部疼痛5天，四肢無力3天”于2017年10月9日于神經(jīng)內(nèi)科住院診治。患者于入院前5天受涼后出現(xiàn)頸肩部疼痛，癥狀逐漸加重，轉(zhuǎn)頭、抬頭時疼痛明顯，無頭痛頭暈，偶有惡心未吐，無耳鳴及耳聾，無復(fù)視、吞咽困難及飲水嗆咳，無言語不利，無意識障礙、精神異常及抽搐，入院前3天，患者自覺四肢無力，右足踩棉花感，尚可持物行走，于我院急診行頭顱CT檢查未見出血及占位，為求進(jìn)一步診治收入神經(jīng)內(nèi)科。既往史：重癥肌無力病史10年，自述激素及其他藥物治療（具體用法不詳），2個月后好轉(zhuǎn)停藥。2010年9月25日主因“發(fā)現(xiàn)貧血伴乏力10余天”入院。檢驗：Hb 58g/L↓，PLT 92×109/L↓，抗核抗體陽性1∶320，組蛋白抗體陽性，抗核小體抗體弱陽性，補(bǔ)體C3：58mg/dl（提示降低），補(bǔ)體C4：12.4mg/dl（提示降低），庫姆實驗IgG：1∶16，診斷溶血性貧血，結(jié)締組織病。予以激素+丙球+環(huán)孢素治療，3年后好轉(zhuǎn)停藥。此次入院查體：神志清，精神可，查體合作；左上肢5-級，右上肢5-級，左下肢5-級，右下肢5-級?；灒貉Ｒ?guī)，肝腎功能，電解質(zhì)，腫瘤標(biāo)記物，血脂，凝血，D-D未見異常。免疫：ANA 1∶1000、抗核小體抗體、抗組蛋白抗體、Ro52、抗雙鏈DNA均陽性。抗心磷脂IgG：28.5GPL/ml（提示升高），IgG：1940mg/dl（升高），C3：75.2mg/dl（下降）。24小時尿蛋白0.26g/24h。腦脊液：無色透明，顱壓170mmH20，IgG：12.8mg/dl↑（0.48-5.86），腦脊液抗乙酰膽堿受體抗體1.579（＜0.625），血清及腦脊液抗AQP4抗體陽性。感染相關(guān)檢驗陰性。肌電圖神經(jīng)電圖：雙側(cè)正中神經(jīng)，尺神經(jīng)，腓總神經(jīng)，脛神經(jīng)運(yùn)動傳導(dǎo)速度均減慢，右側(cè)正中神經(jīng)遠(yuǎn)端運(yùn)動潛伏期延長，雙側(cè)正中神經(jīng)，尺神經(jīng)及右側(cè)腓腸神經(jīng)感覺傳導(dǎo)速度減慢，雙側(cè)正中神經(jīng)F波出現(xiàn)率降低，右側(cè)正中神經(jīng)，雙側(cè)脛神經(jīng)F波平均潛伏期延長，雙側(cè)脛神經(jīng)H反射潛伏期延長。頸椎、胸椎MR增強(qiáng)掃描顯示：延髓-T5水平脊髓異常信號，斑片狀強(qiáng)化，考慮脊髓炎或脫髓鞘性改變。結(jié)合患者病史診斷：系統(tǒng)性紅斑狼瘡，視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病。

患者入院后病情逐漸加重，查體：雙上肢肌力5-級，雙下肢肌力4級，肌張力正常，共濟(jì)檢查正常?；颊咝赝矗p下肢痛覺減退?？紤]患者病情仍在進(jìn)展，病變部位較高，囑其絕對臥床。請骨科會診，協(xié)助固定頸部。免疫科會診：患者既往溶血性貧血病史，訴近期有雙手近端指間關(guān)節(jié)、掌指關(guān)節(jié)腫痛，有光過敏、頻繁口腔潰瘍病史。本次因頸肩部疼痛，四肢無力就診，檢驗可見ANA 1∶1000，抗雙鏈DNA陽性，補(bǔ)體C3降低。根據(jù)2017年EULAR/ACR診斷標(biāo)準(zhǔn)，考慮診斷系統(tǒng)性紅斑狼瘡，視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病。10-13日予丙球每日20g靜點五天，甲強(qiáng)龍每日500mg沖擊治療5天，后改為強(qiáng)的松60mg每日一次口服，加用嗎替麥考酚酯750mg Q12h口服，患者肌力逐漸恢復(fù)，10-19日雙下肢肌力5-級。患者出院后定期復(fù)查，激素逐漸減量，治療15個月后復(fù)查頸胸椎MR，頸髓異常信號完全消失。四肢肌力恢復(fù)正常。隨訪至今，無NMOSD復(fù)發(fā)表現(xiàn)。見圖1-3。

圖2 T2壓脂序列斑片狀強(qiáng)化較前明顯好轉(zhuǎn)

圖3 頸髓異常信號完全消失

2 討論

視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病（neuromyelitis optic spectrum disorders，NMOSD）是一組自身免疫介導(dǎo)的以視神經(jīng)和脊髓受累為主的中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎性脫髓鞘疾病[1]。血清及腦脊液中水通道蛋白4抗體（aquaporin‐4 antibodies，AQP4‐Ab）是診斷NMOSD的特異性抗體。系統(tǒng)性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus，SLE）是自身免疫介導(dǎo)的彌漫性結(jié)締組織病。血清中出現(xiàn)以抗核抗體為代表的多種自身抗體和多系統(tǒng)受累是SLE的兩個主要臨床特征。累及神經(jīng)系統(tǒng)時可出現(xiàn)神經(jīng)精神狼瘡、橫貫性脊髓炎、脫髓鞘病變等表現(xiàn)。重癥肌無力（myasthenia gravis，MG）是由多種自身抗體介導(dǎo)的獲得性神經(jīng)-肌肉接頭傳遞障礙的自身免疫性疾病。全身骨骼肌均可受累，表現(xiàn)為波動性無力和易疲勞性，癥狀呈“晨輕暮重”，活動后加重、休息后可減輕[2]。

AQP4-Ab陽性的NMOSD患者中約有25%的患者同時患有另一種自身免疫性疾病，如重癥肌無力、系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）、干燥綜合征[3-4]。90%的患者M(jìn)G先于NMOSD發(fā)生，近70%的患者因胸腺瘤曾接受過胸腺切除術(shù)，大部分患者胸腺病理顯示為胸腺增生。胸腺組織可表達(dá)乙酰膽堿受體[5]，可能觸發(fā)重癥肌無力的發(fā)病。有研究證實：胸腺瘤細(xì)胞可表達(dá)aquaporin-4（AQP4）。NMOSD患者血清中的AQP4自身抗體與胸腺瘤細(xì)胞膜上表達(dá)的AQP4結(jié)合[6]。MG和NMOSD共存并非巧合，兩種疾病可能有相似的發(fā)病機(jī)制，有人提出，胸腺切除術(shù)治療MG可能導(dǎo)致免疫失調(diào)，并使患者更容易發(fā)展為NMOSD[7]。目前尚無實驗證實，未合并胸腺瘤的重癥肌無力患者其胸腺組織是否表達(dá)AQP4。

NMOSD常于青壯年起病，女性居多，復(fù)發(fā)率及致殘率高。90%以上患者病情反復(fù)發(fā)作；約60%患者在1年內(nèi)復(fù)發(fā)，90%患者在3年內(nèi)復(fù)發(fā)，反復(fù)發(fā)作可導(dǎo)致永久性的神經(jīng)功能障礙，導(dǎo)致患者生活質(zhì)量嚴(yán)重下降。若診治不及時，NMOSD可導(dǎo)致死亡。因此抑制該疾病復(fù)發(fā)的頻率和嚴(yán)重程度是疾病管理的主要目標(biāo)。NMOSD的治療分為急性期治療、序貫治療、對癥治療和康復(fù)治療。①急性期治療。急性期治療目標(biāo)主要以快速緩解急性期癥狀、縮短病程、減輕致殘程度、防止并發(fā)癥為主，治療藥物包括激素大劑量沖擊治療、血漿置換/免疫吸附、靜脈注射免疫球蛋白。②序貫治療。序貫治療主要目標(biāo)是預(yù)防疾病復(fù)發(fā)，治療藥物為免疫抑制劑和生物制劑兩大類，傳統(tǒng)的免疫抑制劑如硫唑嘌呤、霉酚酸酯、甲氨蝶呤、利妥昔單抗（rituximab），可預(yù)防疾病復(fù)發(fā)，減少神經(jīng)功能損傷[8-9]。既往利妥昔單抗的應(yīng)用為超說明書應(yīng)用的經(jīng)驗性用藥。最新研究已確立了幾個新的藥物靶點，臨床藥物試驗顯示出顯著療效，新型生物制劑治療方法包括IL-6R受體阻斷劑（satralizumab）、B淋巴細(xì)胞耗竭劑（inebilizumab）和補(bǔ)體抑制劑（eculizumab）[10-11]。

2021年4月30日，國家藥品監(jiān)督管理局正式批準(zhǔn)薩特利珠單抗用于治療12周歲以上AQP4-IgG陽性的NMOSD患者，成為中國大陸首個獲批治療NMOSD適應(yīng)證的單抗類藥物。該藥物是IL-6R受體阻斷劑，通過結(jié)合可溶性和膜結(jié)合性IL-6受體（IL-6R）而阻斷IL-6介導(dǎo)的炎癥信號通路[12]。本品的推薦負(fù)荷劑量為在第0、2和4周進(jìn)行前三次皮下注射給藥，每次120mg，之后每4周給予一劑120mg維持劑量。

2022年3月11日，中國藥監(jiān)局官網(wǎng)公示：抗CD19單克隆抗體伊奈麗利珠單抗（inebilizumab）獲批上市，用于治療成人抗水通道蛋白4（AQP4）抗體陽性的視神經(jīng)脊髓炎譜系疾?。∟MOSD）患者。Inebilizumab是一種人源化的CD19單克隆抗體，導(dǎo)致B細(xì)胞及表達(dá)CD19的漿細(xì)胞耗竭，而這些細(xì)胞會產(chǎn)生和分泌AQP4-IgG；通過抑制B細(xì)胞，從而抑制細(xì)胞合成和分泌AQP4-IgG[13]。初始劑量：靜脈滴注300mg，2周后第二次注射300mg，后續(xù)劑量（從第一次輸液起6個月開始）：單次300mg靜脈注射，每6個月注射一次。

依庫珠單抗（eculizumab）是一種重組人源化的IgG2/4單克隆抗體，可抑制終端補(bǔ)體成分C5，阻止其分裂成C5a和C5b，C5a是促炎因子，介導(dǎo)白細(xì)胞向炎癥部位趨化，而C5b作為末端補(bǔ)體成分，協(xié)調(diào)膜攻擊復(fù)合體（MAC）的形成，減少星形膠質(zhì)細(xì)胞的破壞和神經(jīng)元的損傷。它是首個被批準(zhǔn)用于治療NMOSD的藥物，于2019年獲歐盟、美國、加拿大和日本特別批準(zhǔn)，用于預(yù)防AQP4-IgG陽性成人NMOSD患者復(fù)發(fā)。中國尚未批準(zhǔn)上市。在治療開始前必須接種腦膜炎球菌疫苗，且至少在eculizumab第一劑前2周接種。美國說明書使用劑量：前4次劑量為每周900mg，1周后第五次注射1200mg，此后每兩周應(yīng)用1200mg。依庫珠單抗還適用于：①陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿（PNH）患者減少溶血的治療。②非典型溶血性尿毒綜合征（aHUS）患者的治療，以抑制補(bǔ)體介導(dǎo)的血栓性微血管病變。③抗乙酰膽堿受體（AchR）抗體陽性的成人廣泛型重癥肌無力患者的治療[14]。

本例患者在診斷重癥肌無力3年后確診結(jié)締組織病，10年后出現(xiàn)神經(jīng)癥狀診斷NMOSD及SLE，推測患者免疫系統(tǒng)異常，胸腺組織可能參與了表達(dá)AQP4。血腦屏障確保了大腦內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定，SLE患者可能是由于自身抗體和免疫復(fù)合物結(jié)合到內(nèi)皮細(xì)胞表面[15]、激活補(bǔ)體和多種細(xì)胞因子[16]，導(dǎo)致患者血腦屏障通透性增強(qiáng)。在SLE炎癥反應(yīng)的誘導(dǎo)下，患者腦脊液免疫屏障功能受損，最終出現(xiàn)NMOSD相關(guān)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀[17-19]。本例患者經(jīng)激素大劑量沖擊治療、人免疫球蛋白靜點聯(lián)合免疫抑制劑等治療后，患者頸肩部疼痛及四肢無力逐漸好轉(zhuǎn)，出院后定期復(fù)查，患者脊髓異常信號逐漸消失。隨訪至今近5年，未見病情復(fù)發(fā)。

綜上所述，神經(jīng)系統(tǒng)疾病進(jìn)展快，預(yù)后不佳，當(dāng)NMOSD患者出現(xiàn)多種自身抗體陽性時需警惕有無自身免疫病及重癥肌無力共病的可能，及時有效的治療可減少神經(jīng)系統(tǒng)的損傷。激素聯(lián)合免疫抑制劑治療復(fù)發(fā)率高，目前暫無NMOSD合并免疫系統(tǒng)疾病的用藥指南，新型生物制劑是否對合并免疫系統(tǒng)疾病的NMOSD有效，還需進(jìn)一步證實。