中國(guó)科學(xué)院昆明動(dòng)物研究所
中國(guó)科學(xué)院昆明動(dòng)物研究所賴仞研究員團(tuán)隊(duì)致力于生物生存策略及環(huán)境適應(yīng)機(jī)制研究,創(chuàng)新性地建立了動(dòng)物毒液功能成分定向識(shí)別技術(shù)(國(guó)家技術(shù)發(fā)明二等獎(jiǎng)),探索有毒動(dòng)物捕食和防御策略,揭示生物環(huán)境適應(yīng)的物質(zhì)基礎(chǔ)與分子機(jī)制,并基于天然活性物質(zhì)進(jìn)行新藥研發(fā)。發(fā)表研究論文220篇,識(shí)別自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)活性多肽1 300多種,獲發(fā)明專利授權(quán)58件,奠定了在該領(lǐng)域的國(guó)際領(lǐng)先地位,建設(shè)了庫(kù)容為3 500個(gè)多肽分子的分子資源庫(kù)。1.1類新藥金環(huán)蛇BF-30抗菌肽于2018年獲批I-III期臨床試驗(yàn)。抗腦卒中1.1類新藥于2022年申報(bào)臨床批件。在研抗血栓、抗耐藥菌感染、抗骨肉瘤、抗抑郁等I類新藥。
針對(duì)疼痛、感染、血栓、神經(jīng)退行性等重大疾病,利用天然產(chǎn)物分離、生物信息學(xué)和藥理學(xué)評(píng)價(jià)技術(shù)發(fā)展和建立了活性多肽分子資源庫(kù),含實(shí)體庫(kù)和數(shù)據(jù)庫(kù),庫(kù)容3500個(gè)分子。利用資源庫(kù)發(fā)現(xiàn)了一批自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的先導(dǎo)藥物分子。
利用資源庫(kù)設(shè)計(jì)了兩條多抗凝多肽TH16和FX18。它們對(duì)血漿復(fù)鈣時(shí)間有很強(qiáng)的抑制作用,通過(guò)動(dòng)物模型證實(shí)具有很強(qiáng)的抗凝、抗腦卒中和抗動(dòng)脈粥樣硬化活性。設(shè)計(jì)合成了一系列抗菌活性小肽。其中,ZY4結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單,合成方便,僅包含17個(gè)氨基酸殘基??捎糜谌硇阅退幘腥局委熕幬镅邪l(fā)。
圖1 活性多肽分子資源庫(kù)構(gòu)建技術(shù)路線
發(fā)現(xiàn)香豆素B抑制腫瘤生長(zhǎng)。香豆素B對(duì)骨肉瘤細(xì)胞有特效抑制作用,是首個(gè)治療骨肉瘤的候選藥物。可用于抗骨肉瘤、膠質(zhì)瘤藥物研發(fā)??挂钟舳嚯乃幬颪R6能顯著提高DA和NE的含量。在壓力誘導(dǎo)的抑郁小鼠模型中,NR6可顯著緩解小鼠的抑郁行為??挂钟舳嚯腘R6僅由6個(gè)氨基酸組成,具有分子量小、易于合成的特點(diǎn)。
圖2 抗血栓候選藥物TH16、FX18和抗超細(xì)菌候選藥物ZY4
圖3 抗骨肉瘤候選藥物Anticarin-β和抗抑郁候選藥物NR6