甲狀腺功能正常的原發(fā)性高血壓患者甲狀腺激素水平與非酒精性脂肪性肝病的關(guān)系研究

唐榮杰，趙偉，楊珊珊，楊芳，孫鋒，廉秋芳

非酒精性脂肪性肝?。╪on-alcoholic fatty liver disease，NAFLD）是一種與胰島素抵抗（insulin resistance，IR）和遺傳易感性密切相關(guān)的代謝性多系統(tǒng)疾病，被認為是代謝綜合征在肝臟的表現(xiàn)形式［1-2］。近年來，隨著人們生活方式和飲食習慣的改變，NAFLD患病率大幅上升，至2018年已高達32.9%，現(xiàn)已成為中國慢性肝病的主要原因［3］。高血壓作為不良心血管事件的危險因素，常與其他疾病共存。報道顯示，約有49.5%的原發(fā)性高血壓（essential hypertension，EH）患者合并NAFLD，且NAFLD患者高血壓發(fā)生率明顯高于普通人群［4］。甲狀腺激素是維持脂肪代謝穩(wěn)態(tài)的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，研究顯示，甲狀腺功能減退患者NAFLD發(fā)生風險較健康受試者增加1.24倍，而補充選擇性甲狀腺激素β受體（thyroid hormone receptor β，THR-β）激動劑可有效降低甲狀腺功能減退患者血脂異常、NAFLD發(fā)生率［5］。另外，有學者在甲狀腺功能正常的老年人、2型糖尿病患者中研究發(fā)現(xiàn)，甲狀腺激素水平與NAFLD明顯相關(guān)［6-7］。然而，目前關(guān)于甲狀腺功能正常的高血壓患者甲狀腺激素水平與NAFLD的關(guān)系研究甚少?；诖?，本研究回顧性分析395例住院患者的臨床資料，旨在探討甲狀腺功能正常的EH患者甲狀腺激素水平與NAFLD的關(guān)系，以期為臨床預防和早期治療EH合并NAFLD提供依據(jù)。

1 對象與方法

1.1 納入與排除標準 納入標準：（1）年齡≥18歲。（2）符合《中國高血壓防治指南2018年修訂版》［8］中EH的診斷標準：①在未使用降壓藥的情況下，非同日3次測量的診室收縮壓≥140 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）和/或舒張壓≥90 mm Hg；②既往有高血壓病史，目前正在使用降壓藥，血壓雖然＜140/90 mm Hg，仍應(yīng)診斷為高血壓。（3）促甲狀腺激素（thyroid stimulating hormone，TSH）、游離三碘甲狀腺原氨酸（free triiodothyronine，F(xiàn)T3）、游離甲狀腺素（free thyroxine，F(xiàn)T4）水平正常（TSH參考范圍為0.27～4.20 mU/L，F(xiàn)T3參考范圍為3.1～6.8 pmol/L，F(xiàn)T4參考范圍為12.0～22.0 pmol/L）。排除標準：（1）繼發(fā)性高血壓者；（2）伴有糖尿病者；（3）有飲酒史或現(xiàn)在飲酒且累計乙醇攝入量男性≥20 g/d、女性≥10 g/d者；（4）近期應(yīng)用乙胺碘呋酮、甲氨蝶呤、他莫昔芬、糖皮質(zhì)激素及其他影響血脂代謝的藥物者；（5）伴有病毒性肝病、自身免疫性肝病、遺傳性及其他因素引起的肝損傷者；（6）既往有甲狀腺功能異常病史（如甲狀腺功能亢進或甲狀腺功能減退）、甲狀腺手術(shù)史、甲狀腺激素替代治療史者；（7）有嚴重器質(zhì)性心臟病、心功能不全、腎功能不全、惡性腫瘤病史者；（8）妊娠期婦女；（9）臨床資料不完整者。

1.2 研究對象 回顧性選取2019年在延安大學咸陽醫(yī)院心血管內(nèi)科住院的甲狀腺功能正常的EH患者395例，其中男224例〔平均年齡（46.8±10.8）歲〕，女171例〔平均年齡（54.0±10.2）歲〕。根據(jù)患者是否發(fā)生NAFLD，將其分為NAFLD組（n=185）和非NAFLD組（n=210）。NAFLD的診斷參考《非酒精性脂肪性肝病防治指南（2018年更新版）》［1］中的診斷標準：（1）臨床診斷標準：①無長期飲酒習慣；②排除病毒性肝炎、自身免疫性疾病、肝豆狀核變性、藥物性肝病、全胃腸外營養(yǎng)等可導致脂肪肝的特定性疾??；③出現(xiàn)不明原因的血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（alanine aminotransferase，ALT）水平和/或天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（aspartate aminotransferase，AST）、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶（γ-glutamyltransferase，γ-GT）水平持續(xù)升高半年以上。（2）肝臟超聲檢查符合以下3項中的2項即可確診為NAFLD：①肝臟前場回聲增強（“明亮肝”）；②肝臟遠場回聲衰減；③肝內(nèi)管道結(jié)構(gòu)顯示不清楚。本研究經(jīng)延安大學咸陽醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會審核批準（審批號：YDXY-KY-2022-003）。

1.3 資料收集 收集患者臨床資料，包括一般資料（年齡、性別、收縮壓、舒張壓、BMI）、實驗室檢查指標〔總膽固醇（total cholesterol，TC）、三酰甘油（triacylglycerol，TG）、高密度脂蛋白膽固醇（high density lipoprotein cholesterol，HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（low density lipoprotein cholesterol，LDL-C）、血尿酸（serum uric acid，SUA）、血肌酐（serum creatinine，Scr）、空腹血糖（fasting plasma glucose，F(xiàn)PG）、ALT、AST、γ-GT、堿性磷酸酶（alkaline phosphatase，ALP）水平及甲狀腺激素（TSH、FT3、FT4）水平〕。

1.4 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 26.0統(tǒng)計學軟件進行數(shù)據(jù)分析。計量資料經(jīng)正態(tài)性、方差齊性檢驗后，符合正態(tài)分布的以（±s）表示，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗，不符合正態(tài)分布的以M（P25，P75）表示，組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗；計數(shù)資料以相對數(shù)表示，組間比較采用χ2檢驗；采用多因素Logistic回歸分析探討甲狀腺功能正常的EH患者發(fā)生NAFLD的影響因素。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床資料比較 NAFLD組患者年齡小于非NAFLD組，BMI及TG、SUA、FPG、ALT、AST、γ-GT、TSH、FT3水平高于非NAFLD組，HDL-C水平低于非NAFLD組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；兩組患者性別、收縮壓、舒張壓及TC、LDL-C、Scr、ALP、FT4水平比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），見表1。

表1 兩組患者臨床資料比較Table 1 Comparison of clinical data between the two groups

2.2 甲狀腺功能正常的EH患者發(fā)生NAFLD影響因素的多因素Logistic回歸分析 以甲狀腺功能正常的EH患者是否發(fā)生NAFLD為因變量（賦值：是=1，否=0），以年齡、BMI及TG、HDL-C、SUA、FPG、ALT、AST、γ-GT、TSH、FT3水平為自變量（實測值），進行多因素Logistic回歸分析（自變量的剔除標準為α=0.10，入選標準為α=0.05），結(jié)果顯示，BMI及TG、SUA、ALT、AST、TSH水平是甲狀腺功能正常的EH患者發(fā)生NAFLD的影響因素（P＜0.05），見表2。

表2 甲狀腺功能正常的EH患者發(fā)生NAFLD影響因素的多因素Logistic回歸分析Table 2 Multivariate Logistic regression analysis of influencing factors of NAFLD in EH patients with normal thyroid function

3 討論

NAFLD是脂肪在肝臟細胞過度蓄積，并且排除大量飲酒或其他因素導致脂肪變性的病理綜合征，組織學表現(xiàn)為肝臟脂質(zhì)浸潤超過5%，脂肪浸潤伴發(fā)炎癥以及肝細胞氣球樣變性、纖維化形成并最終導致肝硬化［9］。2020年，國際脂肪肝專家小組已將NAFLD更名為代謝相關(guān)脂肪性肝?。╩etabolic dysfunction-associated fatty liver disease，MAFLD），以強調(diào)代謝因素在肝臟疾病中的作用［10］。代謝性激素——甲狀腺激素可以增加脂肪酶活性，減少肝臟脂質(zhì)沉積，對細胞代謝和能量平衡至關(guān)重要。一項薈萃分析顯示，甲狀腺功能減退與NAFLD發(fā)生呈正相關(guān)［11］。近來也有文獻報道，甲狀腺功能正常人群的甲狀腺激素水平與NAFLD有明確的相關(guān)性［12］。而心血管疾病作為NAFLD患者死亡的主要原因，日益受到學者關(guān)注，有研究發(fā)現(xiàn)，NAFLD是韓國成年健康男性發(fā)生高血壓的獨立危險因素，且高血壓發(fā)生率與NAFLD嚴重程度相關(guān)（OR=1.18）［13］。因此，探討甲狀腺功能正常的EH患者甲狀腺激素水平與NAFLD關(guān)系對心血管疾病及NAFLD的防治有重要意義。

TSH由垂體釋放，其與受體結(jié)合可作用于甲狀腺，在甲狀腺功能和發(fā)育中有重要作用，同時可以作用于肝臟和脂肪細胞，產(chǎn)生不同的生物學效應(yīng)。本研究結(jié)果顯示，NAFLD組患者TSH水平高于非NAFLD組，進一步行多因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示，TSH水平升高是甲狀腺功能正常的EH患者發(fā)生NAFLD的危險因素。CHUNG等［14］對1 614例甲狀腺功能正常的受試者研究發(fā)現(xiàn)，TSH水平升高和NAFLD的發(fā)生有關(guān)；TAN等［15］研究發(fā)現(xiàn)，正常范圍內(nèi)血清TSH水平較高會增加NAFLD的發(fā)生風險，本研究結(jié)果與之相似。而另一項針對6 462例甲狀腺功能正常的中老年人群的前瞻性研究顯示，TSH水平越高，NAFLD發(fā)病率越低，本研究結(jié)果與之不同，分析原因為NAFLD的診斷標準及納入的混雜因素不同，這可能導致研究結(jié)論存在差異，然而，這些結(jié)果仍提示正常范圍內(nèi)TSH水平變化與NAFLD密切相關(guān)，應(yīng)早期關(guān)注這一指標。目前TSH水平影響NAFLD發(fā)生發(fā)展的具體機制尚不清楚，筆者推測可能涉及以下機制：（1）TSH作用于TSH受體，通過環(huán)磷酸腺苷（cyclic adenosine monophosphate，cAMP）/蛋白激酶A（protein kinase A，PKA）/過氧化物酶體增殖物激活受體α（peroxisome proliferator-activated receptor α，PPARα）途徑增加肝臟固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白-1c（sterol regulatory element binding protein-1c，SREBP-1c）活性，導致肝臟細胞中TG的積累［16］。（2）TSH呈劑量依賴性地抑制成熟脂肪細胞中脂肪甘油三酯脂肪酶（adipose triglyceride lipase，ATGL）mRNA的表達，進而抑制脂肪分解［17］。（3）TSH刺激肝臟細胞產(chǎn)生外泌體，進而影響細胞代謝、信號轉(zhuǎn)導和凋亡等過程，這可能參與了NAFLD的發(fā)生發(fā)展［18］。

關(guān)于FT3水平與NAFLD的關(guān)系，有報道稱，甲狀腺功能正常的NAFLD患者FT3水平與肝臟脂肪變性的嚴重程度和肝臟纖維化程度呈正相關(guān)［19］。本研究結(jié)果顯示，NAFLD組患者FT3水平高于非NAFLD組，然而多因素Logistic回歸分析并未發(fā)現(xiàn)FT3水平是甲狀腺功能正常的EH患者發(fā)生NAFLD的影響因素，這與LIU等［20］對1 773例甲狀腺功能正常的體檢者開展的一項橫斷面研究結(jié)果一致。而另有研究發(fā)現(xiàn)，在調(diào)整其他代謝參數(shù)后，住院2型糖尿病患者FT3水平與NAFLD獨立相關(guān)，且隨著FT3水平的升高，NAFLD發(fā)生率逐漸增高［21］。但本研究排除了患有糖尿病的患者，這可能是導致本研究結(jié)果與之存在差異的原因。

此外，本研究多因素Logistic回歸分析還顯示，BMI及TG、SUA、ALT、AST水平是甲狀腺功能正常的EH患者發(fā)生NAFLD的影響因素，與既往研究結(jié)果［22-23］一致，其指出肥胖以及高尿酸血癥均是NAFLD的獨立危險因素。ALT、AST主要存在于肝臟細胞內(nèi)，其水平升高提示肝細胞受損，肝臟功能降低，因此，對于NAFLD高危人群應(yīng)同時重點監(jiān)測ALT、AST水平。

綜上所述，發(fā)生NAFLD的甲狀腺功能正常的EH患者TSH、FT3水平較未發(fā)生NAFLD的患者高，且TSH水平升高是甲狀腺功能正常的EH患者發(fā)生NAFLD的危險因素，而FT3、FT4水平可能與甲狀腺功能正常的EH患者發(fā)生NAFLD無關(guān)。因此，在臨床上對于甲狀腺功能正常的EH患者，即使其TSH水平處于參考范圍，仍需要考慮合并NAFLD的可能。然而，本研究仍存在一定局限性：首先，本研究為小樣本量的回顧性研究，無法得出TSH水平和NAFLD之間的因果關(guān)聯(lián)，需要進行大樣本量的前瞻性研究進一步明確；其次，超聲檢查的靈敏度較差，只有超過33%的肝臟細胞發(fā)生脂肪變性時才能識別病變，且診斷結(jié)果容易受診斷者的主觀影響；此外，本研究對象為住院EH患者，代表性有限，不宜將結(jié)論推廣到整個高血壓患者中。

作者貢獻：唐榮杰進行文章的構(gòu)思與設(shè)計、結(jié)果的分析與解釋，撰寫論文；趙偉、楊珊珊進行數(shù)據(jù)收集；孫鋒進行數(shù)據(jù)整理、統(tǒng)計學分析；唐榮杰、廉秋芳進行論文的修訂；楊芳負責文章的質(zhì)量控制及審校；廉秋芳對文章整體負責，監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。