腸道菌群代謝產(chǎn)物與高血壓的研究進(jìn)展

梁彤，林玥，任明

高血壓是遺傳與環(huán)境因素共同作用的結(jié)果，20世紀(jì)末，腸道微生態(tài)與心血管疾病關(guān)系的研究報(bào)道不斷增多，腸道微生物群與高血壓的發(fā)生密切相關(guān)［1］。腸道微生物群指以一定比例分布在腸道內(nèi)的數(shù)萬(wàn)億共生微生物［2］，適當(dāng)?shù)哪c道微生物群及其代謝產(chǎn)物對(duì)維持機(jī)體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)至關(guān)重要，而腸道菌群失調(diào)則會(huì)導(dǎo)致多種疾?。?］，如腸道菌群豐度降低、多樣性減少、厚壁菌門與擬桿菌門比值增加均會(huì)導(dǎo)致高血壓發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)升高［4］。研究表明，將高血壓患者腸道微生物移植給無(wú)菌小鼠后其血壓較移植前升高，提示腸道微生物可能與高血壓發(fā)病相關(guān)［5］。本文主要介紹了腸道菌群代謝產(chǎn)物與高血壓的關(guān)系，以期為高血壓的防治提供理論基礎(chǔ)和新的治療思路。

1 短鏈脂肪酸（short-chain fatty acids，SCFAs）與高血壓的關(guān)系

SCFAs主要由腸道菌群特別是厭氧菌發(fā)酵膳食纖維產(chǎn)生［6］，其可經(jīng)糞便排泄，也可經(jīng)腸道吸收，可參與多種生理過(guò)程。醋酸鹽、丙酸鹽和丁酸鹽是最主要的SCFAs，占腸道菌群產(chǎn)生的SCFAs的95%［7］。社區(qū)調(diào)查數(shù)據(jù)顯示，SCFAs水平升高與機(jī)體腸道通透性增加、代謝失調(diào)、肥胖和高血壓相關(guān)，丁酸鹽排泄量采用三分位數(shù)劃分，與丁酸鹽排泄量最低位數(shù)的人群相比，丁酸鹽排泄量最高位數(shù)的人群肥胖、向心性肥胖、高血壓患病率分別升高1.95、1.54、1.31倍［8］。有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，高血壓小鼠腸道SCFAs水平較高，但血漿SCFAs水平較低，提示在高血壓患者中SCFAs吸收率較低［9］。SCFAs參與血壓調(diào)節(jié)的機(jī)制可能如下。

1.1 SCFAs與受體結(jié)合 SCFAs可以直接與受體結(jié)合，如G蛋白偶聯(lián)受體（G protein-coupled receptors，GPR）中的GPR41、GPR43、GPR109A和嗅覺(jué)受體（olfactory receptor，Olfr）78，進(jìn)而調(diào)節(jié)血壓［10］。GPR41主要在血管平滑肌細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞中表達(dá)，SCFAs與GPR41結(jié)合可介導(dǎo)血管舒張。NATARAJAN等［11］研究表明，與野生型小鼠相比，GPR41基因敲除小鼠主動(dòng)脈增厚、血管膠原增加，進(jìn)而導(dǎo)致血管纖維化及血壓升高，提示GPR41可能通過(guò)降低主動(dòng)脈血管張力而降低基線血壓。Olfr78作為醋酸鹽和丙酸鹽的主要受體［12］，在腎臟和周圍血管的球旁器中表達(dá)，其被激活后可引起血壓升高，分析其機(jī)制可能為：Olfr78可影響腎傳入小動(dòng)脈和外周血管中的血管平滑肌細(xì)胞，而腎傳入小動(dòng)脈是腎素分泌和儲(chǔ)存的主要場(chǎng)所，故Olfr78表達(dá)下調(diào)會(huì)導(dǎo)致血漿腎素下降，進(jìn)而引起血壓下降［13］。有研究者采用相同劑量的丙酸鹽治療Olfr78基因敲除和無(wú)基因敲除小鼠，結(jié)果顯示，無(wú)基因敲除小鼠血壓高于Olfr78基因敲除小鼠，可能的機(jī)制為：Olfr78通過(guò)激活嗅覺(jué)信號(hào)通路中的腺苷酸環(huán)化酶3型（adenylate cyclase Ⅲ，AC3）和Golf，誘導(dǎo)環(huán)磷酸腺苷（cyclic adenosine monophosphate，cAMP）產(chǎn)生，進(jìn)而導(dǎo)致腎素釋放并引起血壓升高；但GPR41和GPR43激活Gαi和/或Gαo會(huì)降低cAMP，進(jìn)而導(dǎo)致血壓降低［14］。但有研究顯示，Olfr78在基線血壓調(diào)控中未發(fā)揮積極作用，其可能被高水平SCFAs或低血壓事件激活后才能發(fā)揮作用［15］。此外，在頸動(dòng)脈體（carotid body，CB）中也可發(fā)現(xiàn)高豐度Olfr78，PENG等［16］研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)慢性間歇性低氧（chronic intermittent hypoxia，CIH）處理的小鼠表現(xiàn)為阻塞性睡眠呼吸暫停（obstructive sleep apnea，OSA），繼而出現(xiàn)交感神經(jīng)興奮、高血壓及CB激活，而上述表現(xiàn)在Olfr78缺乏小鼠身上沒(méi)有出現(xiàn)，故推測(cè)在繼發(fā)于OSA的高血壓的發(fā)病中有Olfr78的參與。

上述研究表明，SCFAs與不同受體結(jié)合后對(duì)血壓的影響不同，故SCFAs調(diào)節(jié)血壓的機(jī)制和生理效應(yīng)是復(fù)雜多樣的。

1.2 SCFAs的免疫作用和抗炎作用 BARTOLOMAEUS等［17］研究發(fā)現(xiàn)，在血管緊張素Ⅱ（angiotensin Ⅱ，Ang Ⅱ）誘導(dǎo)的高血壓小鼠模型中，丙酸鹽可減弱T淋巴細(xì)胞對(duì)Ang Ⅱ的反應(yīng)，進(jìn)而導(dǎo)致輔助性T細(xì)胞17（helper T 17 cells，Th17）和記憶性T細(xì)胞（memory T cell，Tm）減少，從而導(dǎo)致血壓降低。SCFAs尤其是丁酸鹽的抗炎作用可能通過(guò)抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞中的組蛋白去乙酰化酶（histone deacetylase，HDAC）來(lái)介導(dǎo)，而HDAC激活與高血壓的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)［18］。丁酸鹽被證實(shí)能降低巨噬細(xì)胞分泌的腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor alpha，TNF-α）和其他促炎細(xì)胞因子水平［19］，而高血壓患者血清TNF-α水平高于健康對(duì)照者［20］。腸道TNF-α升高可能導(dǎo)致腸道新陳代謝減慢和上皮細(xì)胞代謝改變，但目前尚不清楚丁酸鹽是否會(huì)緩解或加劇這一過(guò)程。

1.3 SCFAs可維持腸道屏障功能 研究表明，丁酸鹽在維持腸道屏障功能方面發(fā)揮了關(guān)鍵作用［21］。通過(guò)加強(qiáng)腸道屏障，丁酸鹽可以阻止脂多糖移位；丁酸鹽還能直接下調(diào)脂多糖，通過(guò)調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞功能和抑制HDAC而誘導(dǎo)高血壓［22］。

綜上，SCFAs可通過(guò)多途徑調(diào)節(jié)血壓。

2 三甲胺-N-氧化物（trimethylamine-N-oxide，TMAO）與高血壓

腸道菌群通過(guò)代謝膳食磷脂酰膽堿、膽堿、L-肉堿和甜菜堿而產(chǎn)生TMAO，而TMAO又與高血壓、慢性腎臟?。╟hronic kidney disease，CKD）、糖尿病、肥胖和動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)病相關(guān)［23］。有Meta分析結(jié)果顯示，與低水平TMAO相比，高水平TMAO與主要不良心血管事件發(fā)生相關(guān)（RR=1.62）［24］。一項(xiàng)前瞻性研究表明，TMAO是主要不良心血管事件的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子［25］。

一項(xiàng)Meta分析結(jié)果顯示，血液循環(huán)中TMAO水平與高血壓發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)存在明顯的劑量依賴關(guān)系［26］。分析TMAO介導(dǎo)血壓升高的機(jī)制可能如下：（1）研究表明，TMAO會(huì)抑制一氧化氮（nitric oxide，NO）生成，并減弱乙酰膽堿誘導(dǎo)的內(nèi)皮依賴性血管舒張反應(yīng)［27-28］，從而導(dǎo)致血壓升高。（2）LIU等［29］實(shí)驗(yàn)表明，自發(fā)性高血壓大鼠（spontaneously hypertensive rats，SHR）血漿TMAO水平升高會(huì)導(dǎo)致血漿滲透壓增加，進(jìn)而觸發(fā)TMAO-AVP-AQP2軸，引起更多水的重吸收，最終導(dǎo)致血壓升高。（3）既往研究表明，PERK-eIF2α-CHOPERO1-α信號(hào)通路的激活會(huì)導(dǎo)致活性氧（reactive oxygen species，ROS）的過(guò)度產(chǎn)生，促進(jìn)AngⅡ生成，進(jìn)而誘導(dǎo)血管收縮和高血壓［30］，而PERK-eIF2α-CHOP-ERO1-α信號(hào)通路的激活與TMAO劑量相關(guān)。JIANG等［31］研究表明，腸道菌群代謝產(chǎn)物TMAO可促進(jìn)AngⅡ誘導(dǎo)的血管收縮，從而導(dǎo)致高血壓，該過(guò)程涉及PERK/ROS/CaMKⅡ/PLCβ3軸；而經(jīng)抗生素治療后TMAO水平降低，并延緩了Ang Ⅱ誘導(dǎo)的小鼠高血壓的發(fā)生，表明降低TMAO水平可能是高血壓的一種潛在治療方法。肝臟含黃素單氧化酶3（flavin-containing monooxygenase 3，F(xiàn)MO3）可將三甲胺氧化為TMAO，故可通過(guò)使用FMO3抑制劑而干預(yù)TMAO生成過(guò)程。GAO等［32］研究發(fā)現(xiàn)，吲哚-3-甲醇（indole-3-carbinol，I3C）及其酸縮合產(chǎn)物I33'和LT是抑制人FMO3活性的主要物質(zhì)，故甲巰咪唑與吲哚結(jié)合可為FMO3抑制劑的研發(fā)提供證據(jù)。

3 膽汁酸與高血壓

正常情況下，膽汁酸對(duì)機(jī)體代謝具有積極影響，包括消除膳食膽固醇、刺激腸道激素釋放、增加能量消耗、減少肝臟脂肪及減輕炎癥、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反應(yīng)。流行病學(xué)調(diào)查顯示，我國(guó)成年高血壓患者高達(dá)2.45億，其中超過(guò)半數(shù)的患者合并血脂異常，而高血壓和血脂異常并存可加速動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)程，進(jìn)而增加心血管疾病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)［33］，故積極控制血脂指標(biāo)對(duì)高血壓患者極為重要。膽汁酸在控制血脂方面具有有效靶點(diǎn)，目前研究最充分的是法尼酯X受體（farnitone x receptor，F(xiàn)XR）和G蛋白偶聯(lián)膽汁酸受體1（又稱為TGR5）［34］。

FXR是一種核轉(zhuǎn)錄因子，肝臟中的FXR被激活后可誘導(dǎo)核受體小異二聚體伴侶（small heterodimer partne，SHP）及肝受體同源物1（liver receptor homolog 1，LRH-1）表達(dá)，進(jìn)而形成雜二聚體抑制劑LRH-1，誘導(dǎo)膽汁酸合成過(guò)程中的經(jīng)典限速酶CYP7A1基因轉(zhuǎn)錄下調(diào)，最終減少膽汁酸的合成［35］；此外，膽汁酸激活FXR后還可激活肝細(xì)胞膜上的膽鹽輸出泵（bile salt export pump，BSEP）以促進(jìn)膽汁酸排出，下調(diào)?；悄懼c協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（taurine bile sodium cotransporter，NTCP）以減少膽汁在肝內(nèi)的重吸收，進(jìn)而維持體內(nèi)膽固醇的穩(wěn)態(tài)。有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，F(xiàn)XR基因敲除小鼠血漿總膽固醇、膽固醇酯、游離膽固醇水平較野生型小鼠明顯升高［36］。臨床研究表明，F(xiàn)XR受體激動(dòng)劑可降低小鼠餐后血脂［37］。FXR受體激動(dòng)劑奧貝膽酸可改善腎切除的載脂蛋白E（apolipoprotein E，ApoE）基因敲除小鼠慢性腎臟病誘導(dǎo)的血管鈣化［38］。而FXR受體激動(dòng)劑在調(diào)節(jié)膽汁酸方面的作用有待進(jìn)一步研究。

TGR5是一種典型的跨膜G蛋白偶聯(lián)受體，其激活可通過(guò)腺苷酸環(huán)化酶和環(huán)腺苷酸而促進(jìn)細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)［34］，從而刺激腸內(nèi)分泌L細(xì)胞分泌胰高血糖素樣肽1（glucagon-like peptide-1，GLP-1），進(jìn)而介導(dǎo)代謝過(guò)程。高脂飲食喂養(yǎng)的TGR5-/-小鼠表現(xiàn)出較高的每日食物、能量、脂肪攝入量和炎癥狀態(tài)，野生型肥胖小鼠失去了對(duì)膳食脂肪的偏好，TGR5-/-小鼠比野生型小鼠更肥胖，肝臟重量、血脂水平明顯升高，脂肪變性程度明顯加重［39］。研究表明，高血壓發(fā)展過(guò)程中存在膽汁酸代謝和轉(zhuǎn)化喪失情況，而這種喪失可能導(dǎo)致牛磺酸或膽汁酸轉(zhuǎn)化為其他有益血管物質(zhì)減少，血管炎癥不能減輕，微血管炎癥狀態(tài)下出現(xiàn)血管痙攣和血管壁壓力變化，從而導(dǎo)致高血壓［40］。綜上，以FCR及TGR5為靶點(diǎn)的新型調(diào)脂藥物可能更有效地降低心腦血管疾病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

4 脂多糖與高血壓

脂多糖是革蘭陰性菌（如大腸埃希菌）的一種成分。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，脂多糖可用于誘導(dǎo)血管功能障礙［41］。而血管內(nèi)皮可以通過(guò)機(jī)械特性及膜受體感知血流動(dòng)力學(xué)和血源性信號(hào)的變化，引起血管收縮和舒張因子失衡，從而引起血壓變化［42］。若腸道屏障的完整性和緊密連接蛋白表達(dá)受損，腸道中的脂多糖則能自由進(jìn)入血液循環(huán)［43］。TANG等［44］進(jìn)行的靶向取樣研究證實(shí)，直接從肝靜脈采集的樣本中脂多糖水平高于體循環(huán)的心室樣本，證實(shí)脂多糖可以通過(guò)腸道進(jìn)行轉(zhuǎn)移。研究表明，4 h的體外脂多糖培養(yǎng)（10 μmol/L）和腹腔注射脂多糖（15 mg/kg）已被證實(shí)會(huì)損傷野生型小鼠乙酰膽堿（acetylcholine，ACh）誘導(dǎo)的血管舒張反應(yīng)［45］。脂多糖激活內(nèi)皮細(xì)胞Toll樣受體4（Toll-like reporter 4，TLR4）后會(huì)啟動(dòng)一系列信號(hào)通路，包括：（1）導(dǎo)致內(nèi)皮功能障礙的NADPH氧化酶/ROS/eNOS信號(hào)通路激活；（2）通過(guò)絲裂原活化蛋白激酶（mitogen activated protein kinase，MAPK）和NF-κB途徑導(dǎo)致血管炎癥，從而介導(dǎo)血壓變化。有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，補(bǔ)充益生菌后動(dòng)物血管舒張、血管炎癥和高血壓情況得到改善，而該作用是由脂多糖誘導(dǎo)的通路下調(diào)介導(dǎo)的［46］。

因此，由腸道菌群及腸道屏障受損引起的高血壓等慢性心血管疾病不容忽視，未來(lái)需要進(jìn)一步明確脂多糖在高血壓發(fā)生發(fā)展中的具體作用，從而探索出新的治療方案。

5 硫化氫與高血壓

硫化氫作為一種還原劑，是人體重要?dú)怏w介質(zhì)和信號(hào)傳導(dǎo)分子，結(jié)腸中含量豐富，主要由腸道上皮細(xì)胞及腸道菌群通過(guò)酶促反應(yīng)產(chǎn)生，可參與動(dòng)脈血壓的調(diào)節(jié)。研究表明，予以SHR結(jié)腸內(nèi)注射硫化氫可觀察到其血壓明顯降低，且呈劑量依賴性［47］。研究表明，NaHS可降低小鼠的平均動(dòng)脈壓，硫化氫可通過(guò)激活過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體δ/內(nèi)皮型一氧化氮合酶信號(hào)通路而改善高血壓患者的內(nèi)皮功能障礙［48］。HUC等［49］給予肝硬化小鼠結(jié)腸注射硫化氫后發(fā)現(xiàn)其門靜脈壓升高的同時(shí)動(dòng)脈血壓降低。研究者發(fā)現(xiàn)NaHS（硫化氫供體）可以對(duì)棕櫚酸誘導(dǎo)的細(xì)胞內(nèi)ROS和鈉上皮通道活性升高產(chǎn)生類似的拮抗作用，可改善環(huán)孢素A誘導(dǎo)的ROS升高，從而抑制氧化應(yīng)激，進(jìn)一步改善環(huán)孢素A誘導(dǎo)的高血壓［50］。有研究者發(fā)現(xiàn)，在SHR模型肝臟中參與硫化氫代謝的胱硫氨酸γ裂解酶表達(dá)明顯降低［51］，表明硫化氫參與了高血壓的發(fā)生發(fā)展。此外，硫化氫可在妊娠期通過(guò)激活A(yù)TP敏感性鉀通道引起血管舒張，且母體硫化氫水平與子癇前期風(fēng)險(xiǎn)降低有關(guān)［52］。

綜上，腸源性硫化氫可能有助于控制血壓，可能是腸道菌群和高血壓之間的“橋梁”。

6 小結(jié)及展望

調(diào)查顯示，膳食纖維攝入嚴(yán)重不足是高血壓患者血壓控制不理想的影響因素，應(yīng)加強(qiáng)膳食纖維與血壓關(guān)系的宣教，增加人群整體膳食纖維的攝入量，從而更好地控制血壓［53］。近年隨著社會(huì)發(fā)展速度加快，人們的一些不健康生活方式，包括高鹽高脂飲食、缺乏鍛煉、睡眠不足、長(zhǎng)期精神緊張、濫用乙醇，均會(huì)導(dǎo)致機(jī)體腸道菌群失調(diào)，進(jìn)而增加高血壓、高脂血癥等代謝疾病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。一項(xiàng)橫斷面研究發(fā)現(xiàn)，乳制品尤其是酸奶可以降低血壓，經(jīng)常食用酸奶的人群血壓較不食用酸奶的人群降低7%［54］；白藜蘆醇丁酸酯作為一種新型植物化學(xué)補(bǔ)充劑，可作用于腸-腎軸，保護(hù)腺嘌呤所致的腎功能損傷和高血壓［55］。此外，我國(guó)古代的“金汁”治?。?6］也在現(xiàn)代醫(yī)學(xué)中有所體現(xiàn)，糞菌移植已在治療艱難梭菌感染方面取得成功，也在治療炎癥性腸病及腸易激綜合征方面進(jìn)展迅速。未來(lái)，隨著腸道菌群與高血壓的關(guān)系及機(jī)制逐漸闡明，會(huì)出現(xiàn)更多降壓的新方式，從而更有效地控制血壓。

作者貢獻(xiàn)：梁彤、林玥、任明進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)，可行性分析；梁彤進(jìn)行文獻(xiàn)/資料收集、整理，撰寫(xiě)、修訂論文；任明負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校，并對(duì)文章整體負(fù)責(zé)、監(jiān)督管理。

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