吸煙對腸道菌群影響的研究進展

王聰，劉富強，王軍奎

吸煙是人類接觸有毒化學物質(zhì)的主要來源之一，也是各種疾病的主要危險因素之一。腸道菌群通過與宿主動態(tài)作用而在腸道代謝、免疫、炎癥和神經(jīng)信號調(diào)節(jié)等方面發(fā)揮重要作用，且可參與一系列疾病的發(fā)生發(fā)展。近年來，吸煙對腸道菌群的影響已經(jīng)受到研究人員的關(guān)注，并取得一定研究成果。筆者對相關(guān)研究進行整理、歸納，主要綜述了吸煙及香煙煙霧中的有毒物質(zhì)對腸道菌群的影響，以期為控煙及相關(guān)疾病的防治提供參考依據(jù)。

1 腸道菌群的生物學特點及作用

1.1 腸道菌群的生物學特點 腸道菌群指寄生在宿主腸道內(nèi)維持微生態(tài)平衡的多種微生物群落的總稱，人類腸道中寄生著約10萬億個細菌，大部分屬于共生菌［1］，其中擬桿菌門和厚壁菌門所含細菌總量占腸道細菌總量的90%；其次是放線菌門和變形菌門［2-3］，其不僅在數(shù)量上占據(jù)優(yōu)勢，而且在維持腸道微生物穩(wěn)態(tài)中也發(fā)揮著重要作用。

1.2 腸道菌群的作用 腸道菌群是一個復雜群體，其主要生理功能包括：（1）通過產(chǎn)生有機酸、抑菌物質(zhì)及營養(yǎng)競爭等機制而維持腸道菌群平衡及抗感染；（2）通過刺激腸道分泌型免疫球蛋白A（secretory immunoglobulin A，sIgA）的分泌、平衡細胞因子的合成和釋放等機制而調(diào)節(jié)腸道免疫，促進免疫系統(tǒng)成熟；（3）通過對食物殘渣等物質(zhì)的代謝，產(chǎn)生一些人體必需營養(yǎng)物質(zhì)如核黃素、葉酸、吡哆醇等，進而對免疫、神經(jīng)等系統(tǒng)發(fā)育發(fā)揮重要作用［4］。腸道菌群在人體不同組織、器官中的作用不同，包括促進新陳代謝、保護胃腸道結(jié)構(gòu)和神經(jīng)系統(tǒng)。同時，腸道菌群還可以活化腸上皮細胞表面的多種病原體相關(guān)分子模式，從而激活下游信號傳導通路，促進上皮細胞分泌抗炎物質(zhì)。此外，腸道相關(guān)淋巴組織的成熟也依賴腸道菌群的信號刺激（腸道相關(guān)淋巴組織成熟是漿細胞和活化T淋巴細胞聚集于腸黏膜的必要條件，由腸道菌群形成志賀氏菌屬并在腸道內(nèi)定植）［5］。

綜上，腸道菌群在人體新陳代謝中起重要作用，其變化會對人體健康產(chǎn)生非常大的影響。腸內(nèi)細菌的種類、組成和數(shù)量發(fā)生改變（即腸道菌群失調(diào)）不僅會導致腸道疾病，還與很多慢性代謝性疾病密切相關(guān)。

2 吸煙對腸道菌群的影響

吸煙可通過影響宿主的生理功能而引起腸道菌群組成改變。QU等［6］探討了香煙煙霧與腸道菌群及肺癌的關(guān)系，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，暴露于香煙煙霧有毒物質(zhì)的小鼠糞便中放線桿菌、雙歧桿菌和腸桿菌水平升高，另枝菌屬、嗅桿菌屬和醋酸菌水平降低。有動物實驗評估了吸入尼古丁對腸道微生物性別依賴性的影響，即將不同性別小鼠根據(jù)是否吸入尼古丁分為四組，并進行16S rRNA基因測序，結(jié)果顯示，四組間有統(tǒng)計學差異的腸道微生物有擬桿菌門、放線菌門、疣微菌門和TM7［7］。

同樣，煙霧暴露對人體腸道微生物的組成也有重要影響。STEWART等［8］研究發(fā)現(xiàn)，與不吸煙者相比，吸煙者腸道中普雷沃氏菌豐度較高、擬桿菌豐度較低，糞便樣本中Shannon多樣性指數(shù)明顯降低，證實吸煙與人類腸道菌群組成有關(guān)。YOON等［9］探索了吸煙對韓國健康男性士兵微生物群組成的影響，結(jié)果顯示，韓國健康男性士兵最豐富的4個細菌門分別是厚壁菌門、放線菌門、擬桿菌門和變形菌門，雙歧桿菌是放線菌的主要屬，低豐度雙歧桿菌是區(qū)分吸煙者和非吸煙者腸道菌群的主要因素之一。LEE等［10］調(diào)查了吸煙與腸道菌群組成的關(guān)系，結(jié)果顯示，與從不吸煙者相比，吸煙者擬桿菌門比例增加、厚壁菌門和變形菌門比例減少，而戒煙者與從不吸煙者相比腸道菌群無明顯差異。

綜上，吸煙可使腸道菌群的多樣性及豐度發(fā)生改變，尤其是優(yōu)勢菌屬的擬桿菌門和厚壁菌門、放線菌門和變形菌門的比例發(fā)生變化，進而導致腸道微生態(tài)失衡。

3 香煙煙霧有毒物質(zhì)對腸道菌群的影響

香煙煙霧是一種復雜的化學混合物，包括尼古丁、醛類物質(zhì)、多環(huán)芳烴類物質(zhì)、重金屬等，這些有毒化合物在體內(nèi)可以減少內(nèi)源性抗氧化劑，加重氧化應(yīng)激［11］，并提高宿主血液中的促炎因子濃度。此外，香煙煙霧的有毒物質(zhì)還可以通過降低抗菌活性和調(diào)節(jié)腸道微環(huán)境等不同機制而引起腸道菌群失調(diào)。香煙煙霧中包含的物質(zhì)種類復雜，其中很多物質(zhì)對腸道菌群產(chǎn)生影響，且不同物質(zhì)的作用機制不盡相同。

3.1 尼古丁對腸道菌群的影響 尼古丁作為煙草的主要活性物質(zhì)，可通過皮膚和胃腸道吸收。尼古丁對人體生理功能的影響包括影響能量代謝、抑制食欲、調(diào)節(jié)體質(zhì)量、影響機體健康等。尼古丁不僅可以改變腸道微生物的豐度，還影響能量代謝、改變腸道環(huán)境。在大鼠模型中，尼古丁可有效降低有機酸濃度和盲腸雙歧桿菌數(shù)量，提高腸道pH值，這不僅影響有機酸的生成，還影響正常菌群生理環(huán)境及有機酸作為能量底物的吸收，進而改變腸道環(huán)境［12-15］。

此外，尼古丁還可以通過影響宿主食物攝入量和食欲而達到調(diào)節(jié)體質(zhì)量的作用。RUPPRECHT等［12］研究了自食尼古丁對雄性大鼠體質(zhì)量的影響，結(jié)果證實，結(jié)腸微生物群產(chǎn)生的代謝物如短鏈脂肪酸可促進厭食性腸道激素肽YY（peptide YY，PYY）和胰高血糖素樣肽1（glucagon-like peptide-1，GLP-1）釋放，從而影響食欲、調(diào)節(jié)攝食行為，控制體質(zhì)量。

3.2 醛類對腸道菌群的影響 香煙煙霧是醛類物質(zhì)暴露的主要來源，部分醛類物質(zhì)以顆粒形式進入胃腸道。醛類物質(zhì)具有極高的毒性，其在人類和動物體中可引發(fā)功能紊亂或疾病，如丙烯醛對革蘭陽性菌、革蘭陰性菌、酵母、霉菌活性具有廣泛抑制作用［16］。研究表明，與對照組相比，采用丙烯醛喂養(yǎng)的小鼠腸道厚壁菌門明顯增加，擬桿菌門明顯減少［17］。丙烯醛可通過與游離巰基反應(yīng)而增強細菌氧化應(yīng)激，進而影響菌群多樣性；同時，丙烯醛還可通過修飾NF-κB的DNA結(jié)合域而調(diào)控抗氧化基因表達，從而導致免疫抑制；此外，丙烯醛還可結(jié)合功能蛋白酶活性中心的活性半胱氨酸殘基，抑制其激活，從而中斷正常細胞的信號級聯(lián)，誘導腸道菌群失調(diào)及細胞壞死、凋亡［18］。

乙醛是一種低分子量醛，可誘發(fā)不同疾病。許多腸道細菌通過發(fā)酵作用可將乙醛轉(zhuǎn)化成乙酸并獲得能量，進而導致其過度生長［19］。乙醛已被證明可以增加變形桿菌、腸桿菌、鏈球菌的相對豐度，并降低擬桿菌、阿克曼氏菌、糞桿菌的相對豐度；此外，其還可以通過降低黏附連接蛋白表達而增加腸道通透性，使微生物和內(nèi)毒素通過腸道黏膜屏障進入血液，進而誘發(fā)內(nèi)毒素血癥，導致肝損傷、腸道炎癥和直腸癌［20］；再者，乙醛和活性氧可誘導庫普弗細胞釋放活性氧、促炎細胞因子和趨化因子，導致中性粒細胞浸潤，中性粒細胞到達腸道上皮細胞后可釋放破壞組織的化合物，進而導致腸道炎癥反應(yīng)、促使腸道菌群易位［21-22］。

3.3 多環(huán)芳烴類物質(zhì)對腸道菌群的影響 香煙不完全燃燒過程中會生成多環(huán)芳烴類物質(zhì)，如苯、芘、萘等，該物質(zhì)具有細胞毒性、致突變性和致癌性。有動物實驗表明，小鼠過量攝入苯并芘后，其腸道優(yōu)勢菌群中擬桿菌科、卟啉菌科、副菌科等細菌科相對豐度明顯增加，乳酸菌科、維曲菌科（以嗜黏蛋白阿克曼菌為代表）相對豐度降低；而數(shù)量較少的微生物中放線菌類（以雙歧桿菌屬為代表）、絨毛桿菌科、肋根菌科、脫硫弧菌科的部分成員相對豐度增加，進而引發(fā)回腸和結(jié)腸黏膜炎癥，并增加了回腸段的穿透性［23］。最近一項研究報道，腸道微生物可以通過發(fā)酵將外來化合物轉(zhuǎn)化為無毒或低毒物質(zhì)，這意味著多環(huán)芳烴類物質(zhì)的降解是在多種菌群協(xié)同作用下進行的［24］。

多環(huán)芳烴是一種復雜的化合物，多個多環(huán)芳烴可能協(xié)同影響腸道菌群的組成。因此，系統(tǒng)研究多環(huán)芳烴對腸道菌群組成的影響非常必要。

3.4 有毒氣體對腸道菌群的影響 有毒氣體作為香煙煙霧的組成成分既可影響紅細胞的攜氧能力，又可影響腸道菌群結(jié)構(gòu)。香煙煙霧中的主要有毒氣體有硫化氫、一氧化碳、氨、氮氧化物等，其被吸入肺部后通過肺泡交換進入血液，進而影響氧氣運輸、降低血液pH值并誘導全身炎癥和疾病。

MOTTA等［25］研究報道，在葡聚糖硫酸鹽鈉誘導的結(jié)腸炎模型中，硫化氫供體（二烯丙基二硫醚）可促進生物膜形成，并減少浮游細菌生長。CUI等［26］研究結(jié)果顯示，暴露于不同濃度硫化氫28 d后，斷奶仔豬糞便中厚壁菌門和變形菌門豐度均增加，擬桿菌門豐度均降低。

3.5 重金屬對腸道菌群的影響 香煙煙霧中含有許多重金屬（如鎘、砷、鉛、鉻、鐵、汞、鎳和釩），其以氣溶膠粒子或氣態(tài)游離形式被吸入肺部；同時，一些重金屬在吞咽過程中轉(zhuǎn)移到胃腸道后被吸收。BRETON等［27］給小鼠飲用含鎘100 mg/L的飲用水8周后，在盲腸和糞便樣本中發(fā)現(xiàn)了毛螺桿菌科、乳酸菌科和丹毒桿菌。JIN等［28］研究發(fā)現(xiàn)，低劑量鎘降低了雄性小鼠盲腸和糞便中厚壁菌門和變形菌門的相對豐度，但增加了擬桿菌門的相對豐度。成年雄性大鼠暴露于鉛40周后，擬桿菌門/厚壁菌門比例降低，脫硫弧菌科、巴尼氏菌和梭狀芽孢桿菌的豐度增加［29］。

總之，重金屬暴露可導致腸道菌群失調(diào)，而這種改變與重金屬種類和劑量有關(guān)。

4 吸煙、腸道菌群與疾病的關(guān)系

吸煙與腸道菌群改變、炎癥性腸病的發(fā)生有關(guān)，腸道優(yōu)勢菌減少及遺傳易感性機體因腸道菌群改變而發(fā)生異常免疫應(yīng)答是炎癥性腸病的重要發(fā)病原因。研究表明，厚壁菌門豐度下降、擬桿菌門比例升高是炎癥性腸病患者菌群變化的主要特征，其中擬桿菌門與炎癥性腸病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)［30］；此外，對于遺傳易感性機體，腸道菌群微小變化也會引發(fā)其免疫反應(yīng)，而與炎癥性腸病相關(guān)的易感基因NOD2能識別細菌細胞壁成分，進而啟動NF-κB信號通路，介導防御素釋放，從而發(fā)揮抗菌活性［31］。正常情況下，優(yōu)勢菌脆弱擬桿菌屬能抑制Th17細胞炎性通路活化，并促進調(diào)節(jié)性T淋巴細胞和巨噬細胞分泌抗炎因子IL-10，研究表明，伴有NOD2基因突變的克羅恩病患者單核細胞被優(yōu)勢菌脆弱擬桿菌屬、卵形擬桿菌和普通擬桿菌刺激，使IL-10釋放明顯少于未伴有NOD2基因突變的克羅恩病患者，提示NOD2基因突變可能抑制了優(yōu)勢菌刺激抗炎因子釋放［32］。

吸煙引起微生物群多樣性改變不僅與炎癥性腸病相關(guān)，還與代謝性疾病、精神系統(tǒng)疾病、自身免疫性疾病等相關(guān)。WANG等［33］探討了吸煙對高血壓患者腸道菌群的影響，該研究將所有患者分成吸煙的高血壓患者和不吸煙的高血壓患者，結(jié)果顯示，與不吸煙的高血壓患者相比，吸煙的高血壓患者普雷沃氏菌分布比例較高，而擬桿菌分布比例較低，表明吸煙可引起腸道菌群失調(diào)。CHEN等［34］分析了糞便微生物群與廣泛性焦慮障礙的關(guān)系，結(jié)果顯示，腸道微生物厚壁菌門和軟壁菌門豐度與焦慮嚴重程度呈負相關(guān)，而擬桿菌和大腸埃希菌豐度與焦慮嚴重程度呈正相關(guān)。VATANEN等［35］研究表明，1型糖尿病患者腸道中普雷沃氏菌明顯減少，而擬桿菌屬明顯增加。一項有關(guān)高危HLA基因型兒童的縱向研究結(jié)果顯示，擬桿菌擴增在1型糖尿病的發(fā)生過程中具有致病作用，而吸煙可增加擬桿菌豐度［36］，故推測吸煙可通過改變腸道菌群結(jié)構(gòu)而參與1型糖尿病的發(fā)生。腸道菌群可能是“一切的交集”，涉及絕大部分生理或病理改變，而吸煙又是改變腸道菌群豐度的重要影響因素，故控煙并保持腸道菌群健康是阻止疾病發(fā)展的重要措施［37］。

5 小結(jié)與展望

香煙煙霧中的有毒物質(zhì)通過不同機制引起腸道菌群失調(diào)，這不僅導致腸道疾病的發(fā)生，還與很多慢性代謝性疾病的發(fā)生密切相關(guān)。目前研究主要集中在腸道菌群變化及其變化所產(chǎn)生的影響，但關(guān)于吸煙對腸道菌群影響的機制及與疾病的關(guān)系研究報道較少，仍需大規(guī)?？v向研究進一步探究。此外，吸煙引起腸道菌群改變在一些疾病的病理生理學中發(fā)揮作用，這將可能成為疾病的一個潛在治療靶點。

作者貢獻：王聰進行文章的構(gòu)思與設(shè)計，文章的可行性分析，文獻/資料收集、整理，撰寫、修訂論文；劉富強、王軍奎負責文章的質(zhì)量控制及審校；王軍奎對文章整體負責、監(jiān)督管理。本文無利益沖突。