張京莉,鄭志慧,楊連任,李志強,孫步偉
非小細胞肺癌(NSCLC)的治療已進入到針對驅(qū)動基因的分子靶向精準治療時代。NSCLC 最常見的驅(qū)動基因是表皮生長因子受體 (epidermal growth factorreceptor,EGFR)突變,激活EGFR 信號通路,導(dǎo)致腫瘤形成[1]。 EGFR 基因的突變在亞洲NSCLC 患者中比例遠高于高加索裔NSCLC 患者,尤其在亞洲無吸煙史的肺腺癌女性患者中比例高達60%[2-3]。第一代和第二代EGFR 酪氨酸激酶抑制劑(TKI)做為EGFR 敏感突變的NSCLC 患者的一線治療方案,無疾病進展生存期(PFS)等較標準含鉑雙藥化療方案明顯延長,然而幾乎所有患者不可避免地會發(fā)生耐藥腫瘤進展, 主要的耐藥機制為T790M 突變[4]。第三代EGFR-TKIs 奧希替尼對T790M 突變和EGFR 致敏突變均有強效抑制作用, 國外多個指南已將其作為EGFR 突變陽性NSCLC 患者的首選一線治療藥物[5-6]。 奧希替尼2017 年在中國上市,但目前關(guān)于奧希替尼一線與序貫治療中國NSCLC 患者比較的真實世界研究相對缺乏。 因此,本研究回顧性收集EGFR 突變晚期NSCLC 患者的治療數(shù)據(jù),比較奧希替尼一線與序貫治療晚期NSCLC 患者的療效、安全性。
1.1對象 選取2017 年5 月~2020 年2 月在皖南醫(yī)學(xué)院附屬太和醫(yī)院行一代TKI 吉非替尼治療進展后序貫奧希替尼治療(序貫組47 例)和奧希替尼一線治療(一線組24 例)的EGFR 突變陽性晚期NSCLC 患者臨床數(shù)據(jù)。 納入標準:(1)IIIB 或IV 期NSCLC;(2) 經(jīng)二代測序或ARMS 證實存在EGFR陽性突變;(3)影像學(xué)等評估資料完整。 排除標準:(1) 在獲知基因檢測結(jié)果前接受過其他方案治療;(2)聯(lián)合放化療等其他治療手段;(3)合并其他惡性腫瘤。
1.2方法 序貫組口服吉非替尼(阿斯利康,國藥準字J20180014)250 mg/次、1 次/d,耐藥后確認存在T790M 序貫口服奧希替尼 (阿斯利康, 國藥準字J20180027)80 mg/次、 1 次/d。 一線組口服奧希替尼80 mg/次、 1 次/d。
1.3療效評價 隨訪截止日期為2022 年2 月25日。 療效評價按照實體瘤療效評價標準(RECIST)1.1。 主要研究終點為疾病控制率(DCR)、客觀緩解率(ORR)和無進展生存期(PFS)。 完全緩解(CR)為病灶完全消失;部分緩解(PR)為病灶的最長徑總和減小≥30%;穩(wěn)定(SD)為病灶的最長徑總和減?。?0%或增長<20%;進展(PD)為病灶最長徑的總和增加≥20%。DCR 為CR、PR、SD 患者之和占全部患者百分比。 ORR 為CR 與PR 患者之和占全部患者百分比。 PFS 序貫組為開始吉非替尼治療時間至序貫使用奧希替尼出現(xiàn)PD 的時間或隨訪中止時間;一線組為奧希替尼開始治療至PD 的時間或隨訪中止時間。 記錄患者不良反應(yīng),計算隨訪截止日兩組的死亡率。
1.4統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS 25.0 軟件進行數(shù)據(jù)分析。 兩組間DCR 等率的比較采用卡方檢驗,計量資料以(±s)表示,組間比較采用獨立樣本t檢驗,不良反應(yīng)發(fā)生率采用秩和檢驗,PFS 采用Kaplan-Meier 法進行分析,并繪制生存曲線。 以P<0.05 為差異存在統(tǒng)計學(xué)意義。
2.1患者一般資料 兩組性別、年齡、ECOG 評分、病理類型、臨床分期、EGFR 突變類型比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。 一線組腦轉(zhuǎn)移比例高于序貫組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。 見表1。
表1 兩組非小細胞肺癌患者基線資料(例,± s)
表1 兩組非小細胞肺癌患者基線資料(例,± s)
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2.2近期療效比較 兩組ORR 為70.21%vs.75.0%,DCR 為89.36%vs.91.66%, 序貫組略低于一線組,但組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。
2.3遠期療效比較 序貫組中位PFS 為18.6 個月,一線組中位PFS 為17.8 個月,兩年生存率序貫組為10.63%(5/47),一線組生存率41.66%(10/24),兩組差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=9.179,P=0.002)。
2.4安全性分析 一線奧希替尼組3 級以上不良反應(yīng)發(fā)生率12.5%(3/24),低于序貫組的23.4%(11/47),但組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。 兩組3級以下不良反應(yīng)發(fā)生率及總不良反應(yīng)發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05,表2)。
表2 兩組非小細胞肺癌患者不良反應(yīng)(例次)
第一、 二代EGFR-TKIs 主要的耐藥機制為T790M 突變,降低了TKI 與三磷酸腺苷(ATP)可逆性競爭的能力。奧希替尼對T790M 突變細胞系的磷酸化仍有強效的抑制作用,其對經(jīng)一、二代EGFRTKI 治療后T790M 陽性的EGFR 敏感突變晚期NSCLC 患者療效確切。FLAURA 研究比較了一線應(yīng)用奧希替尼與第一代EGFR-TKI 厄洛替尼或吉非替尼治療EGFR 突變陽性的晚期NSCLC 患者的療效[7]。 FLAURA 研究中近半數(shù)的一代EGFR-TKI 治療組患者在T790M 突變疾病進展后被交叉入組到奧希替尼組,在如此之高的交叉比例情況下,一線應(yīng)用奧希替尼的患者OS 依然具有顯著的優(yōu)勢[8]。
本研究因觀察時限影響,總生存(OS)未統(tǒng)計,在隨訪截止日期時雖PFS 差異不顯著,但一線組兩年生存率高于序貫組。 這可能與以下因素有關(guān):序貫組患者耐藥后需確認T790M 突變,患者需要重新進行組織活檢或血漿循環(huán)腫瘤DNA 檢測。 有創(chuàng)性活檢患者接受度差,ctDNA 檢測假陰性率高, 可能延誤T790M 突變患者的治療時機。 此外,研究發(fā)現(xiàn)一線奧希替尼治療后疾病進展類型中無快速進展病例,這說明奧希替尼未引發(fā)腫瘤生物學(xué)行為的惡化[9]。 一線奧希替尼耐藥后不會出現(xiàn)T790M 突變,耐藥機制包括C797S 單突變、MET 擴增突變等;而二線服用奧希替尼耐藥的機制比較復(fù)雜, 會出現(xiàn)C797S 與T790M 共突變等[10]。因此一線使用奧希替尼治療可以減少復(fù)雜耐藥的出現(xiàn),在一線即選擇奧希替尼治療更有利于改善患者預(yù)后。
EGFR 突變主要包括EGFR 19 外顯子缺失突變 (19Del) 和21 外顯子L858R 突變(21L858R),F(xiàn)LAURA 研究是對21L858R 和19Del 進行了分層,避免了兩種突變類型對患者EGFR-TKI 反應(yīng)的差異導(dǎo)致偏倚。 本研究中一線組病例數(shù)偏少,再進行21L858R 和19el 分層各亞組病例數(shù)過低可能影響統(tǒng)計結(jié)果的準確性, 且基線資料比較, 兩組的21L858R、19Del 比例差異無統(tǒng)計學(xué)意義。 故未進行分層比較。 FLAURA 研究中19Del 的患者治療效果更好。母予馨[11]也報道T790M 突變合并19Del 的患者療效優(yōu)于合并21L858R 突變患者。 Jackman 等[12]對使用吉非替尼或厄洛替尼治療的19Del 和L858R NSCLC 患者進行分層比較,發(fā)現(xiàn)與L858R 突變患者相比,19Del 患者的生存期更長。一代與三代EGFRTKI 治療L858R 和19Del 突變的結(jié)果相似。 但為什么19Del 對EGFR-TKI 的抑制作用更加敏感, 仍需進一步機制研究。
總之,與一代酪氨酸激酶抑制劑序貫奧希替尼相比,奧希替尼一線治療可提高生存率,降低不良反應(yīng)使患者獲益。