急性缺血性卒中血管內(nèi)治療術(shù)后血清前白蛋白水平與預(yù)后的相關(guān)性研究

崔曉玉，聶曦明，劉麗萍

急性卒中發(fā)病迅速，致殘率高，疾病負擔重。有研究證實營養(yǎng)不良可作為急性卒中患者預(yù)后不良的獨立預(yù)測指征[1-2]。常用的血液檢測指標血清白蛋白和前白蛋白水平可用于評估患者的營養(yǎng)狀況。白蛋白的半衰期相對較長，為14～20 d[3]。前白蛋白是一個四聚體，富含色氨酸，在肝臟處合成[4]，其半衰期僅為48 h左右，明顯短于白蛋白，可以更加有效地反映人體蛋白質(zhì)的急性變化[5]。近年來，血管內(nèi)治療（endovascular treatment，EVT）在國內(nèi)逐步開展，使得急性大血管閉塞患者可從中獲益[6]。盡管EVT術(shù)后患者可實現(xiàn)完全再通，但仍有接近50%的患者不能從中獲益，稱之為無效再通。無效再通的發(fā)生與再通后無復(fù)流、再灌注損傷、血腦屏障破壞相關(guān)?；A(chǔ)研究顯示由于各種原因引起的低前白蛋白血癥可能加重血腦屏障破壞，有可能增加無效再通風(fēng)險[7]。但在臨床研究中，EVT術(shù)后患者低前白蛋白的發(fā)生情況與預(yù)后、并發(fā)癥等方面的關(guān)系尚不明確。因此，本研究分析急性大血管閉塞患者EVT術(shù)后發(fā)生低前白蛋白的情況及其與預(yù)后的相關(guān)性。

1 對象與方法

1.1 研究對象 研究人群來自前瞻性多中心登記研究——急重癥缺血性卒中血管再通治療后監(jiān)測與管理的隊列研究（a registration study for critical care of acute ischemic stroke after recanalization，RESCUE-RE）（ChiCTR1900022154，www.chictr.org.cn）。RESCUE-RE連續(xù)收集了2017年7月-2020年10月來自全國18家分中心符合以下條件的急性缺血性卒中患者的數(shù)據(jù)。入組標準：①年齡≥18周歲；②明確診斷為急性大血管閉塞的缺血性卒中；③發(fā)病24 h內(nèi)接受EVT。其中，急性大血管閉塞定義為因椎動脈閉塞導(dǎo)致的基底動脈無血流表現(xiàn)，或基于頭顱MRI、CTA或DSA診斷的頸內(nèi)動脈閉塞、急性大腦中動脈閉塞、急性基底動脈閉塞。

本研究從RESCUE-RE中選取EVT術(shù)后24 h內(nèi)有前白蛋白化驗結(jié)果的患者進行前瞻性登記研究，主要研究患者EVT術(shù)后前白蛋白水平與90 d預(yù)后的相關(guān)性。

本研究方案已通過首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院及各分中心醫(yī)學(xué)倫理委員會的審批（倫理批號：KY2018-057-01），對全部研究對象本人及其家屬進行信息告知，并與患者或其直系家屬簽署研究知情書及同意書。

1.2 方法 RESCUE-RE由負責臨床研究的工作人員按照統(tǒng)一的標準收集患者的一般資料、基線臨床信息、影像學(xué)檢查信息以及隨訪調(diào)查信息等，并完成相關(guān)電子信息的收集登記與數(shù)據(jù)錄入。影像判讀采用盲法判讀的方法，由至少2名有5年以上臨床神經(jīng)醫(yī)學(xué)影像分析診斷工作經(jīng)驗的放射科醫(yī)師獨立完成神經(jīng)圖像的診斷和分析，如對分析結(jié)果有異議，將在商討后再確定。所有的臨床研究資料均保存在中心數(shù)據(jù)庫中，并由專業(yè)的質(zhì)控人員進行全程管理及質(zhì)量控制。

1.2.1 分組與治療 所有入組患者均在各醫(yī)院分中心繼續(xù)接受按照臨床指南標準要求的標準化的血管再通治療及圍手術(shù)期管理[8]。EVT術(shù)后早期發(fā)生低前白蛋白血癥的患者即納入低前白蛋白組，EVT術(shù)后前白蛋白在正常水平范圍內(nèi)的患者則納入正常前白蛋白組。本次研究將低前白蛋白定義為在接受EVT術(shù)后24 h內(nèi)患者一次或多次血清前白蛋白水平＜170 mg/L[9]。所有的臨床研究者都應(yīng)該根據(jù)患者的自身病情綜合判斷，采取適合患者本人的臨床治療方案。

1.2.2 關(guān)鍵變量與結(jié)局的定義 本文的研究項目前瞻性地收集基線病例特征、血管內(nèi)相關(guān)治療、圍手術(shù)期相關(guān)治療、系統(tǒng)臨床并發(fā)癥以及主要和次要結(jié)局等關(guān)鍵變量信息。為了實現(xiàn)綜合評估重癥卒中患者病情嚴重程度的主要目的，本研究采用NIHSS對患者入院時的病情進行綜合評分。此外，基于卒中患者術(shù)前完善的DSA側(cè)支循環(huán)評估，采用美國介入和治療神經(jīng)放射學(xué)學(xué)會/介入放射學(xué)學(xué)會（American Society of Interventional and Therapeutic Neuroradiology/Society of Interventional Radiology，ASITN/SIR）分級法評估[10]，將術(shù)前或術(shù)后血管再通良好定義為mTICI≥2b級。

主要結(jié)局為患者發(fā)病90 d內(nèi)的神經(jīng)功能預(yù)后，神經(jīng)功能預(yù)后良好的定義為mRS 0～2分。次要結(jié)局包括患者發(fā)病90 d內(nèi)死亡、早期神經(jīng)功能惡化以及任何形式的顱內(nèi)出血、癥狀性顱內(nèi)出血。其中，早期神經(jīng)功能惡化定義為患者在接受EVT后24 h內(nèi)即出現(xiàn)的NIHSS評分升高≥4分；根據(jù)歐洲急性卒中協(xié)作研究Ⅱ（the European cooperative acute stroke studyⅡ，ECASS Ⅱ）的評分標準[11]，癥狀性顱內(nèi)出血定義為EVT術(shù)后7 d內(nèi)患者的NIHSS評分升高≥4分的任何形式的急性顱內(nèi)出血。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SAS 9.4軟件對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析。分類變量采用頻數(shù)（%）表示，單變量分析引入χ2檢驗和Fisher確切概率法。非正態(tài)分布的連續(xù)變量采用M（P25～P75）表示，單變量分析引入Mann-WhitneyU檢驗；正態(tài)分布的連續(xù)變量采用表示，單變量分析引入t檢驗。為驗證獲得低前白蛋白組別和正常前白蛋白組別之間的OR和95%CI與實驗結(jié)果之間的相關(guān)性，引入多變量logistic回歸（低前白蛋白組=1，正常前白蛋白組=0）?；赑＜0.05的單變量分析結(jié)果，結(jié)合科學(xué)理論和臨床經(jīng)驗，對可能潛在的混雜因素（包括年齡、性別、BMI、基線NIHSS、到院時間、卒中前mRS、既往心房顫動和糖尿病病史、閉塞責任血管、麻醉方式、是否接受靜脈溶栓、LDL-C、TG及白蛋白水平）進行校正。本課題研究的所有臨床統(tǒng)計學(xué)顯著性檢驗結(jié)果全部采用雙側(cè)檢驗方式，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 共納入急性卒中EVT術(shù)后患者1254例，其中低前白蛋白組289例（23.05%），正常前白蛋白組965例（76.95%）。男性825例（65.79%），總體平均年齡64.80±12.27歲。中位NIHSS 15分。與正常前白蛋白組相比，低前白蛋白組平均年齡更大，男性比例更低，BMI更低，基線NIHSS更高，既往有心房顫動病史、糖尿病病史者比例更高，LDL-C、TG、白蛋白水平更低，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義；兩組卒中前mRS、全身麻醉者比例、接受靜脈溶栓者比例、到院時間、有冠心病病史者比例、有高血壓病史者比例、吸煙者比例、頸內(nèi)動脈閉塞比例、大腦中動脈閉塞比例、基底動脈閉塞比例、椎動脈閉塞比例、卒中分型、糖化血紅蛋白水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（表1）。

表1 不同組別急性缺血性卒中血管內(nèi)治療患者的基線資料比較

2.2 術(shù)后并發(fā)癥 低前白蛋白組肺部感染、下肢深靜脈血栓、貧血患者比例高于正常前白蛋白組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義；消化道出血、膿毒癥患者比例兩組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義（表2）。

表2 不同組別急性缺血性卒中血管內(nèi)治療術(shù)后患者的多系統(tǒng)并發(fā)癥發(fā)生率比較

2.3 主要結(jié)局和次要結(jié)局 校正年齡、性別、BMI、基線NIHSS、到院時間、卒中前mRS、既往心房顫動和糖尿病病史、閉塞責任血管、麻醉方式、是否接受靜脈溶栓、LDL-C、TG及白蛋白水平等混雜因素后，logistic回歸分析結(jié)果顯示，低前白蛋白水平是發(fā)病90 d良好神經(jīng)功能預(yù)后（aOR0.48，95%CI0.35～0.66，P＜0.01）、發(fā)病90 d內(nèi)死亡風(fēng)險（aOR1.84，95%CI1.29～2.64，P＜0.01）的獨立影響因素，但對早期神經(jīng)功能惡化、任何形式的顱內(nèi)出血、癥狀性顱內(nèi)出血無明顯影響（表3）。

表3 前白蛋白分組對急性缺血性卒中血管內(nèi)治療術(shù)后主要結(jié)局和次要結(jié)局的影響多因素分析

3 討論

本研究分析了急性缺血性卒中患者EVT術(shù)后發(fā)生低前白蛋白的比例及其與預(yù)后、多系統(tǒng)并發(fā)癥的相關(guān)性，結(jié)果提示，急性缺血性卒中EVT術(shù)后低前白蛋白水平與90 d不良預(yù)后明顯相關(guān)，且與術(shù)后多系統(tǒng)并發(fā)癥增加相關(guān)。

研究表明前白蛋白水平下降導(dǎo)致卒中預(yù)后不良[12]，急性缺血性卒中患者血清前白蛋白水平下降患者在出院時神經(jīng)功能預(yù)后不良，低血清前白蛋白水平患者1年死亡率更高，且提示血清前白蛋白水平可能有助于缺血性卒中患者的危險分層[13]。郝詠剛等[14]發(fā)現(xiàn)急性腦梗死患者發(fā)病早期血清前白蛋白水平降低組死亡率明顯升高。本研究進一步證實對于急性缺血性卒中EVT患者，術(shù)后早期血清前白蛋白水平降低與不良預(yù)后相關(guān)。

由于營養(yǎng)不良容易造成患者自身免疫力下降，胃腸道等臟器功能不全，較高的感染等并發(fā)癥發(fā)生率，病程遷延不愈，卒中患者住院時間延長[5]。急性大血管閉塞EVT術(shù)后患者交感神經(jīng)興奮，下丘腦-垂體-腎上腺軸功能失調(diào)、紊亂，勢必造成腎上腺皮質(zhì)激素等分解激素的分泌增加，而胰島素等合成激素的分泌減少，最終導(dǎo)致患者進入高代謝狀態(tài)，蛋白質(zhì)消耗增多，使機體長期處于一種負氮平衡狀態(tài)，蛋白嚴重缺乏[15-16]。此外，患者合并吞咽困難，營養(yǎng)攝入量不足，也容易導(dǎo)致營養(yǎng)不良[17]。前白蛋白半衰期為2 d，可以反映卒中急性期患者體內(nèi)蛋白儲備量，評估營養(yǎng)狀況，而營養(yǎng)不良是腦梗死患者預(yù)后不良的重要原因[1-2]。

前白蛋白作為一種非特異性宿主防御物質(zhì)，能夠影響機體免疫功能。當其水平較低時，患者自身的免疫功能下降，發(fā)生肺部感染、泌尿系統(tǒng)感染等其他感染性疾病的風(fēng)險增加，嚴重感染者會導(dǎo)致病情惡化甚至死亡。在急性卒中階段，患者的炎癥反應(yīng)強烈，在患者肝臟處，產(chǎn)生大量包括hs-CRP在內(nèi)的急性期蛋白，但結(jié)構(gòu)蛋白（如前白蛋白）的產(chǎn)生被抑制，導(dǎo)致前白蛋白水平明顯降低，且重癥卒中患者病情嚴重程度與hs-CRP水平明顯相關(guān)[18]?；颊哐装Y反應(yīng)的強弱受其前白蛋白水平影響，前白蛋白水平越低，炎癥反應(yīng)越強。本研究進一步證實，術(shù)后早期炎癥反應(yīng)越嚴重，血清前體白蛋白水平越低，而患者的預(yù)后也越差。

前白蛋白具有促進壞死神經(jīng)元修復(fù)和再生的相關(guān)作用。Gomes等[19]發(fā)現(xiàn)前白蛋白通過激活已知的神經(jīng)保護依賴信號通路和轉(zhuǎn)錄因子，在興奮毒性條件下對神經(jīng)元的存活和軸突具有保護作用，證實前白蛋白在局灶性腦缺血模型中具有神經(jīng)保護功能。也有研究表明，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)受損患者的體內(nèi)，前白蛋白表達水平明顯增加，因此推斷前白蛋白對腦缺血患者產(chǎn)生了神經(jīng)保護的效果[20]。推測低水平的前白蛋白神經(jīng)保護作用減弱，在急性缺血性卒中過程中，前白蛋白水平降低，使得壞死神經(jīng)元的再生與修復(fù)不能正常進行，導(dǎo)致患者預(yù)后差。本研究也進一步證實前白蛋白水平低的患者近期預(yù)后差。

本研究存在一些局限性：首先，本研究為觀察性研究，可能存在組間選擇偏倚，從而可能導(dǎo)致基線不平衡；其次，本研究缺少術(shù)前連續(xù)血清前白蛋白水平的定期測定數(shù)據(jù)，以及術(shù)前、術(shù)中可能大量補液等直接影響術(shù)后測定結(jié)果的因素；再次，本研究缺少術(shù)后前白蛋白水平的連續(xù)檢測，疾病診斷結(jié)果可能存在術(shù)后檢測時間上的較大差異。因此，本研究結(jié)果需謹慎解讀，未來需進一步深入研究急性缺血性卒中EVT術(shù)后患者低前白蛋白血癥與預(yù)后的相關(guān)性以及可能的病理生理機制。