腫瘤免疫治療并發(fā)免疫相關(guān)不良事件1例

張曉艷，王 東，隋東江，萬 方，袁 軍

腫瘤的免疫治療開啟了腫瘤治療的新時代，是近年來被認(rèn)為最有希望根治腫瘤的方法。美日科學(xué)家因發(fā)現(xiàn)了抑制負(fù)性免疫調(diào)節(jié)在腫瘤中作用獲得了2018年生理學(xué)和醫(yī)學(xué)的諾貝爾獎。免疫檢查點(diǎn)抑制劑(ICIs)通過細(xì)胞毒性T細(xì)胞活化而清除癌細(xì)胞，對多種實(shí)體器官惡性腫瘤有效。隨著ICIs治療適應(yīng)證的擴(kuò)大，與藥物相關(guān)的感染性并發(fā)癥的發(fā)病率無疑將繼續(xù)增高，并將增加復(fù)雜治療策略的毒性風(fēng)險(xiǎn)。所以，在診療過程中應(yīng)用辯證思維，選擇個性化精準(zhǔn)治療，能使患者最大程度受益。我們收治1例高齡尿路上皮癌及肺轉(zhuǎn)移癌患者，腫瘤經(jīng)過免疫治療完全緩解，但期間出現(xiàn)了大皰性類天皰瘡，繼發(fā)肺曲霉菌感染及病毒性肺炎。筆者在復(fù)雜疾病中整體化分析思考，個體化精準(zhǔn)治療，使腫瘤患者最大程度受益。

1 病例報(bào)告

2019-05診治1例79歲男性肺轉(zhuǎn)移癌患者，既往1年前發(fā)現(xiàn)左腎腫瘤并切除，病理為尿路上皮細(xì)胞癌，腫瘤大小1.2 cm×1.0 cm×0.2 cm，分期TNM?；颊?10年前患食管中段鱗癌并行切除術(shù)，同時患有高血壓及貧血?？紤]肺轉(zhuǎn)移癌與尿路上皮癌相關(guān)，并予以帕博利珠單抗10個療程的治療，4個月后全身反復(fù)出現(xiàn)斑疹、丘疹，癥狀逐漸加重，免疫治療停止2個月后，患者軀干及四肢出現(xiàn)廣泛水皰和血皰，再次住院治療。入院后經(jīng)皮膚病理、免疫熒光診斷及BP180抗體陽性，確診為大皰性類天皰瘡(BP)。依據(jù)皮損面積大于30%全身體表面積(BSA)確定為3級irAEs，予以局部及全身激素[靜脈甲潑尼龍，起始劑量1.2 mg/(kg·d)，80 mg/d]治療。10 d后，皮疹明顯好轉(zhuǎn)，原有大皰干癟、結(jié)痂，無新發(fā)大皰出現(xiàn)，BP180抗體轉(zhuǎn)陰，激素逐漸減量。然而此例免疫治療相關(guān)大皰性類天皰瘡具有難治性特征，激素減量緩慢且容易復(fù)發(fā)。3個月后，甲強(qiáng)龍減量至24 mg/d時，出現(xiàn)了大皰性類天皰瘡復(fù)發(fā)，在患者左髖關(guān)節(jié)部位出現(xiàn)了血皰的融合，大小約為20 cm×7 cm(圖1A)，BP180復(fù)陽。甲強(qiáng)龍調(diào)整為40 mg/d，以每間隔20 d減少1 mg的方案逐漸減量?，F(xiàn)患者激素劑量維持14 mg/d，左髖關(guān)節(jié)皮損趨于愈合(圖1B)，全身其他原有水皰部位遺留淡紅色紅斑，近期雙上臂仍有散發(fā)小水皰。

在激素起始治療2個月后，患者相繼出現(xiàn)了侵襲性肺曲霉菌感染(IPA)(圖2A)及巨細(xì)胞病毒(CMV)和單純皰疹病毒(HSV)肺炎(圖2B、C)，并合并了雙下肢深靜脈血栓。經(jīng)過PD-1抑制劑治療后患者肺轉(zhuǎn)移癌完全消失，1年期間多次評估腫瘤為完全緩解。大皰性類天皰瘡復(fù)發(fā)經(jīng)局部換藥及激素調(diào)整劑量后好轉(zhuǎn)，肺部感染及雙下肢深靜脈血栓也基本得到了控制。

2 討 論

目前使用的ICIs有兩種類型，一種是抗細(xì)胞毒性的T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原-4(CTLA-4)，即伊普利單抗；另一種是抗程序性細(xì)胞死亡蛋白-1(PD-1)抗體，如帕博利珠單抗、納武利尤單抗。然而ICIs免疫治療在安全性方面提出了一些問題，ICIs導(dǎo)致了一系列類似于自身免疫疾病的炎癥性疾病，通常稱為免疫相關(guān)不良事件(irAEs)，這些疾病被認(rèn)為源于全身免疫增強(qiáng)，約60%的患者出現(xiàn)不良反應(yīng)，可能表現(xiàn)為皮膚毒性、內(nèi)分泌毒性、肝臟毒性、胃腸毒性、胰腺毒性、肺毒性、神經(jīng)毒性、眼毒性、心臟毒性、血液毒性等，其中一些可能需要停止免疫治療，并進(jìn)行全身大劑量和長期的糖皮質(zhì)激素和(或)免疫抑制治療，這會大大增加機(jī)會性感染的風(fēng)險(xiǎn)。

此例為高齡且為多種腫瘤晚期患者，免疫治療中出現(xiàn)了大皰性類天皰瘡、肺曲霉菌感染及病毒感染，均為可致命性疾病。大皰性類天皰瘡病死率小于10%，肺曲霉菌感染病死率大于70%。病毒感染方面，文獻(xiàn)[5]報(bào)道，患肺巨細(xì)胞病毒和(或)單純皰疹病毒感染60 d的病死率為50%。所以這幾種疾病均為高病死率疾病。縱觀患者整體診治過程，首先癌癥是治療的重點(diǎn)。隨著醫(yī)療技術(shù)的進(jìn)步，腫瘤免疫治療為這樣的高齡腫瘤晚期患者給予了治愈的希望。免疫治療過程中可能會出現(xiàn)一系列irAEs，irAEs多為輕癥，但也有部分為重癥，重癥irAEs可導(dǎo)致免疫治療中斷，更有極少數(shù)重癥irAEs可直接導(dǎo)致患者死亡，而免疫治療往往是晚期腫瘤最后的救命性治療。2021年4月，中國臨床腫瘤學(xué)會發(fā)布了ICIs的毒性管理指南，將irAEs分級，治療原則也依據(jù)分級而定。對待irAEs早診斷、早干預(yù)，可盡量避免救命的腫瘤免疫治療的中斷。

免疫治療也是一種特殊的藥物治療，一般來說，藥物治療引起生理反應(yīng)，并非都是正?；蛄夹缘模坏┏霈F(xiàn)異常的病理性反應(yīng)，機(jī)體需要調(diào)動全身各個機(jī)制去維持內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定。而免疫治療是一種新興的腫瘤治療，通過細(xì)胞毒性T細(xì)胞活化而清除癌細(xì)胞，對多種實(shí)體器官惡性腫瘤有效。由于其特殊作用機(jī)制，可能涉及到全身各個系統(tǒng)和器官的免疫功能的變化。因此，ICIs藥物與其他任何藥物的不良反應(yīng)均不同，irAEs具有其獨(dú)特特征。

值得注意的是，不同類型的ICIs引起irAEs的發(fā)生率和毒性譜都有所區(qū)別。在用于不同類型的腫瘤治療時，同一種ICIs所致irAEs毒性譜不同。ICIs相關(guān)的毒性在發(fā)生時間上，可以在ICIs治療后的任何時間發(fā)生，通常出現(xiàn)在治療后的1～6個月，但有些irAEs會在停藥數(shù)月甚至數(shù)年后才表現(xiàn)出來。這種延遲效應(yīng)可能是ICIs藥物本身的持久效應(yīng)，也可能是其誘導(dǎo)irAEs發(fā)病機(jī)制中的關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)，一旦觸發(fā)，它將形成一個正反饋循環(huán)，不能再自行停止，這與持續(xù)的免疫激活有關(guān)。因此臨床醫(yī)師必須對irAEs的不同臨床表現(xiàn)及延遲性的irAEs保持高度警惕。

在免疫治療出現(xiàn)irAEs時，主要是調(diào)節(jié)性T細(xì)胞功能障礙。然而irAEs發(fā)生累及的系統(tǒng)、程度、范圍均因個體化而表現(xiàn)不同。ICIs相關(guān)毒性的臨床特征可能是非特異性的，而且通常因原發(fā)性疾病的不同呈現(xiàn)出疾病進(jìn)展復(fù)雜化。有的系統(tǒng)及組織優(yōu)先受到抗PD-1類藥物的影響，如肺和胰腺，而其他組織受CTLA-4軸抑制的影響更大，如腸道和垂體。組織病理學(xué)征象也是各不相同，例如，肝臟中出現(xiàn)了ICIs特異性病理征象而在肺中沒有。中國irAEs管理指南對毒性進(jìn)行了分級，并據(jù)此判斷停藥、應(yīng)用類固醇和進(jìn)一步的免疫抑制劑及其他癥狀措施。因此，對于每個患者而言，在診斷和及時治療irAEs過程中，找到規(guī)范化診治框架和個體化臨床實(shí)踐之間的平衡點(diǎn)，做到個體精準(zhǔn)化醫(yī)療，對于腫瘤患者免疫治療是否成功至關(guān)重要。

面對著ICIs在體內(nèi)發(fā)揮強(qiáng)大抗腫瘤作用的同時，不良反應(yīng)與原有疾病相互交錯出現(xiàn)并可能相互促進(jìn)，臨床醫(yī)師要善于發(fā)現(xiàn)生命體征穩(wěn)定狀態(tài)下隱藏的憂患。BP最初癥狀可能僅表現(xiàn)為瘙癢和非特異性斑丘疹，而不是典型的水皰，所以免疫治療誘發(fā)的BP有可能被嚴(yán)重低估。筆者對這名患者的成功治療，在于及早確診免疫不良反應(yīng)，即大皰性類天皰瘡，并依據(jù)指南予以正確的治療?；颊唠S后出現(xiàn)的肺部感染，包括曲霉菌感染及病毒性感染，均被及早發(fā)現(xiàn)并予以有效的治療。

免疫不良反應(yīng)屬于免疫過度導(dǎo)致的炎癥，那么irAES就是一種危害，是否需要積極地大劑量激素或聯(lián)合其他免疫抑制藥治療?這個問題不能被絕對化。irAEs與其他藥物導(dǎo)致的不良反應(yīng)不相同，其中很多不良反應(yīng)都是惡性腫瘤治療良性結(jié)果的伴隨癥狀。也就是說，irAEs提示了腫瘤患者對ICIs治療有更好的反應(yīng)，并與生存率提高有關(guān)。而大劑量激素或聯(lián)合其他免疫抑制藥治療irAEs，下調(diào)免疫反應(yīng)，雖然能達(dá)到良好治療irAEs的效果，但很多專家學(xué)者質(zhì)疑其腫瘤復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)增高，目前并無確切證據(jù)。雖然同時使用口服類固醇和PD-1/PD-L1抑制藥在理論上可能會降低抗癌治療的效果，但現(xiàn)有數(shù)據(jù)尚未證實(shí)這種關(guān)系。有報(bào)道稱在接受長期口服類固醇治療(范圍為3～7個月)的6例患者中，只有1例患者出現(xiàn)癌癥進(jìn)展。

綜上所述，在腫瘤免疫治療過程中，患者可以得到最大的獲益就是腫瘤得以完全緩解，可是常常會伴隨著免疫上調(diào)導(dǎo)致的類似自身免疫性炎性反應(yīng)的irAEs，從而降低生活質(zhì)量，甚至可能會面臨致命性風(fēng)險(xiǎn)。3級以上的irAEs需要系統(tǒng)激素治療或連續(xù)免疫治療，同時也增加了條件致病菌感染的風(fēng)險(xiǎn)。在復(fù)雜疾病中整體化、個體化精準(zhǔn)治療，能幫助腫瘤患者度過險(xiǎn)關(guān)，做到最大程度獲益。