祛風(fēng)湯坐浴聯(lián)合復(fù)方亞甲藍(lán)注射液治療慢性肛周濕疹的療效

劉 莉，秦 蕾，韓 寶，徐慧巖，葉宇飛，曹 科，霍 旺

肛周濕疹(perianal eczema,PE)是由多因素導(dǎo)致的、發(fā)生在肛門周圍皮膚的慢性非傳染性變態(tài)反應(yīng)性皮膚疾病，是肛腸科的常見病，一般局限在肛周，也可能發(fā)展到會(huì)陰及臀部，見于各年齡階段，常累及表皮及真皮淺層。慢性肛周濕疹(chronic perianal eczema,CPE)多由急性或亞急性濕疹長(zhǎng)期反復(fù)遷延不愈演變而來。由于CPE具有病程長(zhǎng)、反復(fù)發(fā)作等特點(diǎn)，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量,因此控制癥狀、減少?gòu)?fù)發(fā)、提高患者的生活質(zhì)量成為治療慢性濕疹的主要目標(biāo)。本研究采用祛風(fēng)湯坐浴聯(lián)合復(fù)方亞甲藍(lán)注射液進(jìn)行肛周封閉治療CPE，旨在觀察其臨床療效及探討其可能發(fā)揮作用的機(jī)制。

1 對(duì)象與方法

1.1 對(duì)象 選擇解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心中醫(yī)肛腸科2016-01至2020-12收治的CPE患者100例，隨機(jī)分為治療組和對(duì)照組，每組50例。其中，治療組男28例，女22例；年齡19～70歲，平均(39.36±11.11)歲；病程2～20年，平均(6.72±3.87)年。對(duì)照組男30例，女20例；年齡23～63歲，平均(40.04±9.35)歲；病程2～15年，平均(5.89±2.74)年。兩組性別、年齡、病程比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡18～70歲；(2)西醫(yī)診斷符合《中國(guó)臨床皮膚病學(xué)》診斷標(biāo)準(zhǔn)，中醫(yī)診斷符合中華中醫(yī)藥學(xué)會(huì)制定的《中醫(yī)肛腸科常見病診療指南》的診斷標(biāo)準(zhǔn)；(3)簽署治療知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并痔、裂、瘺等肛腸疾病或患有皮膚真菌感染及特應(yīng)性皮炎等皮膚疾病；(2)肝腎功能嚴(yán)重受損，患有血液系統(tǒng)疾病、糖尿病等，處于哺乳期或妊娠期；(3)1周內(nèi)服用過抗組胺藥物或外用類固醇藥物，2周內(nèi)服用過類固醇藥物；(4)精神障礙不能配合治療或沒有按照規(guī)定進(jìn)行治療；(5)不能完成治療及隨訪。本研究通過醫(yī)院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)。

1.3 治療方法 兩組術(shù)前常規(guī)清潔灌腸，選擇右側(cè)臥位，常規(guī)碘伏進(jìn)行肛周消毒，鋪巾，骶管阻滯麻醉，取10 ml鹽酸羅哌卡因注射液(進(jìn)口藥品注冊(cè)證號(hào)：H20140764， AstraZeneca AB)、2 ml 1%亞甲藍(lán)注射液(國(guó)藥準(zhǔn)字：H32024827，濟(jì)川藥業(yè)集團(tuán)有限公司)、1 ml地塞米松磷酸鈉注射液(國(guó)藥準(zhǔn)字：H12020516，天津金耀藥業(yè)有限公司)、7 ml 0.9%氯化鈉注射液配成亞甲藍(lán)濃度為1 mg/ml的復(fù)方亞甲藍(lán)注射液，用4.5號(hào)皮試針頭將復(fù)方亞甲藍(lán)注射液在肛周皮損部位(范圍包括瘙癢感覺范圍外1 cm)皮下行點(diǎn)狀注射，注射部位以呈橘皮樣改變及變藍(lán)為度，最后以無菌紗布覆蓋。治療組術(shù)后第2天開始中藥坐浴，中藥成分：防風(fēng)20 g，蛇床子20 g，蒼術(shù)10 g，地膚子10 g，苦參10 g，五倍子10 g，苦楝皮10 g，白鮮皮15 g。每劑中藥取煎煮液400 ml，分為2 袋，200 ml/袋。每袋中藥加熱水1000 ml，水溫40 ℃，將臀部完全浸入，10 min/次，早晚各1次，連續(xù)2周。術(shù)后對(duì)兩組均進(jìn)行生活宣教，囑患者治療期間忌酒、辛辣刺激性食物及海鮮等，穿著全棉寬松透氣內(nèi)褲。

1.4 觀察指標(biāo) 參照2002年試行版《中藥新藥治療濕瘡的臨床研究指導(dǎo)原則》，記錄治療前后患者皮膚瘙癢、皮損形態(tài)及面積，并根據(jù)1994年國(guó)家中醫(yī)藥管理局頒布的《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》采用3分法進(jìn)行量化評(píng)分，得分越高表明癥狀越重。使用皮膚病生活質(zhì)量指標(biāo)調(diào)查表(dermatology life quality index, DLQI)評(píng)估濕疹對(duì)患者生活質(zhì)量的影響，該量表最高分30分，得分越高表明生活質(zhì)量越差。檢測(cè)兩組患者治療前后血清中白細(xì)胞介素-2(IL-2)、IL-4、IL-10和血清總IgE的數(shù)值。同時(shí)記錄治療期間出現(xiàn)的不良反應(yīng)及處理方法，以治療2周后的有效率及隨訪6個(gè)月(治療后第1、3、6個(gè)月)的復(fù)發(fā)率為近、遠(yuǎn)期療效指標(biāo)。安全指標(biāo)主要觀察皮膚局部有無皮膚過敏反應(yīng)及注射局部燒灼樣疼痛、壞死表現(xiàn)。

1.5 療效判定標(biāo)準(zhǔn) 采用尼莫地平法進(jìn)行評(píng)估。療效指數(shù)(%)=(治療前臨床癥狀積分-治療后臨床癥狀積分)/治療前臨床癥狀積分×100%。

2 結(jié) 果

2.1 臨床療效 治療組痊愈率及有效率為分別為70%，94%，對(duì)照組痊愈率及有效率為分別為60%，82%。兩組間痊愈率及有效率比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(=1.099，=3.409；>0.05)。

2.2 瘙癢、皮損面積、皮損形態(tài)評(píng)分及生活質(zhì)量評(píng)分 兩組治療前各項(xiàng)指標(biāo)差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；治療后兩組在瘙癢、皮損面積、皮損形態(tài)評(píng)分及生活質(zhì)量評(píng)分方面均得到了明顯改善，組內(nèi)比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(<0.05)，但組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表1)。

2.3 血清IL-2、IL-4、IL-10及血清總IgE比較 兩組治療前差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；兩組治療后較治療前均有明顯改善，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(<0.05)，且治療組在改善血清中IL-2、IL-4、IL-10及IgE方面均優(yōu)于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(<0.05，表2)。

2.4 復(fù)發(fā)率 兩組復(fù)發(fā)率在治療后1個(gè)月差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(>0.05)，治療組第3個(gè)月及第6個(gè)月復(fù)發(fā)率均低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(<0.05，表3)。

2.5 安全性 治療組有2 例( 4.00%) ，對(duì)照組有3例( 6.00%) 出現(xiàn)注射部位燒灼樣疼痛，4～6 h癥狀自行緩解，未行特殊處理，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(=0.211，=0.646) 。兩組患者均未出現(xiàn)皮膚過敏癥狀及皮膚壞死。

3 討 論

濕疹是常見的慢性非傳染性變態(tài)反應(yīng)性皮膚病，我國(guó)一般人群患病率約為7.5%。全身皮膚任何部位均可發(fā)病，常累及表皮及真皮淺層，發(fā)生在肛周的即為肛周濕疹，是肛腸科常見的皮膚病。中醫(yī)稱濕疹為“濕瘡”“繡球風(fēng)”等，“濕”是其發(fā)病的關(guān)鍵因素，濕邪具有黏滯的特性，故常導(dǎo)致濕疹遷延日久、反復(fù)發(fā)作。西醫(yī)目前在藥物治療方面主要采用抗組胺類藥物、糖皮質(zhì)激素及免疫抑制藥等，這些藥物在短時(shí)間可以發(fā)揮良好的治療效果，但遠(yuǎn)期療效不理想，長(zhǎng)期應(yīng)用會(huì)形成藥物依賴，且不良反應(yīng)較多，如依賴性皮炎、毛細(xì)血管擴(kuò)張及色素沉著等，還可誘發(fā)細(xì)菌、真菌或病毒感染，全身影響包括脂代謝異常、骨質(zhì)疏松、糖尿病、情緒波動(dòng)、肥胖等嚴(yán)重并發(fā)癥。針對(duì)慢性肛周濕疹，在藥物治療效果不佳時(shí)，手術(shù)治療也是常用的方法，目前臨床上常用的手術(shù)方式有肛周皮下神經(jīng)末梢離斷術(shù)、皮膚切除術(shù)及皮膚切除縫合術(shù)、肛周皮瓣游離術(shù)等，其作用機(jī)制大多是通過破壞肛周皮下神經(jīng)末梢，阻滯瘙癢的傳導(dǎo)，達(dá)到止癢的作用，但這些手術(shù)方式術(shù)后并發(fā)癥較多，恢復(fù)時(shí)間長(zhǎng)。本研究采用中藥坐浴聯(lián)合局部封閉治療的方法，療效良好，且創(chuàng)傷小，恢復(fù)快，無嚴(yán)重并發(fā)癥。

濕疹的發(fā)病機(jī)制尚未完全明了，目前研究一般認(rèn)為其是由內(nèi)外因共同導(dǎo)致的，內(nèi)因與免疫、遺傳等因素相關(guān)，外因與感染、環(huán)境飲食等因素相關(guān)。其中免疫因素與濕疹的發(fā)生關(guān)系密切，特別是炎性因子紊亂導(dǎo)致的免疫失衡是發(fā)病的關(guān)鍵因素。該病屬于T細(xì)胞介導(dǎo)的Ⅳ型遲發(fā)型變態(tài)反應(yīng)，輔助性T淋巴細(xì)胞1/輔助性T淋巴細(xì)胞2(Th1/Th2)亞群在體內(nèi)處于動(dòng)態(tài)平衡狀態(tài)，Th1分泌IL-2、腫瘤壞死因子α(TNF-α)、干擾素γ(INF-γ)等，主要介導(dǎo)細(xì)胞免疫；Th2分泌IL-4、IL-10等，介導(dǎo)體液免疫。Th1/Th2比值改變反映機(jī)體免疫失衡，刺激細(xì)胞炎性因子釋放，導(dǎo)致濕疹發(fā)生。濕疹發(fā)生時(shí)Th2相關(guān)因子水平升高，Th1相關(guān)因子水平下降，致使Th1/Th2平衡狀態(tài)被打破。同時(shí)Th2細(xì)胞能夠誘導(dǎo)B細(xì)胞增殖導(dǎo)致患者體內(nèi)IgE水平增高，IgE與嗜堿性粒細(xì)胞和肥大細(xì)胞上受體結(jié)合，導(dǎo)致嗜堿性粒細(xì)胞和肥大細(xì)胞活化、脫顆粒釋放炎性介質(zhì)，加重患者變態(tài)反應(yīng)。相關(guān)研究表明，經(jīng)治療后的濕疹患者血清IL-4水平明顯降低，提示Th1/ Th2 失衡狀態(tài)得到改善。本研究結(jié)果證實(shí)，治療組患者治療后IL-2水平均顯著升高，IL-4、IL-10、IgE水平均顯著降低，提示祛風(fēng)湯聯(lián)合復(fù)方亞甲藍(lán)注射液能夠更好地控制機(jī)體免疫因子失衡，調(diào)節(jié)免疫紊亂，降低炎性因子釋放。

本研究采用復(fù)方亞甲藍(lán)注射液對(duì)肛周濕疹區(qū)域進(jìn)行封閉治療可達(dá)到快速止癢治標(biāo)的目的，但治療CPE除了控制癥狀，降低復(fù)發(fā)率也很重要。治療組術(shù)后配合祛風(fēng)湯坐浴發(fā)揮祛風(fēng)清熱、燥濕解毒止癢之功，祛除導(dǎo)致疾病發(fā)病的風(fēng)濕熱等因素后，復(fù)發(fā)率較對(duì)照組降低。本研究中亞甲藍(lán)是一種具有較強(qiáng)親神經(jīng)性的氧化還原劑，在其注入肛周皮膚皮下后，除了直接阻礙神經(jīng)纖維的電傳導(dǎo)外，同時(shí)能對(duì)注射區(qū)域的末梢神經(jīng)產(chǎn)生可逆性的脫髓鞘作用，使皮膚失去知覺，緩解瘙癢，可逆性脫髓鞘作用一般在2～3周恢復(fù)，所以作用一般可維持2～3周，地塞米松磷酸鈉注射液屬于糖皮質(zhì)激素藥物，皮內(nèi)注射后通過抑制體內(nèi)炎性因子合成和釋放、降低毛細(xì)血管通透性等機(jī)制產(chǎn)生抗炎、抗免疫的作用，同時(shí)配合鹽酸羅哌卡因注射液及鹽酸利多卡因注射液等局麻藥物，能有效減輕注射后的最初6 h內(nèi)出現(xiàn)的皮膚灼痛。祛風(fēng)湯中重用防風(fēng)祛風(fēng)勝濕止癢，配以蒼術(shù)、苦參燥濕止癢，蛇床子、地膚子、苦楝皮祛風(fēng)殺蟲止癢，白鮮皮瀉火解毒止癢，五倍子收濕斂瘡，合用可祛風(fēng)清熱，燥濕解毒止癢?，F(xiàn)代藥理研究表明，防風(fēng)的有效成分防風(fēng)多糖可調(diào)節(jié)Th1/Th2細(xì)胞亞群平衡和機(jī)體免疫應(yīng)答,蒼術(shù)、苦參、蛇床子、地膚子具有消炎、抗菌、免疫調(diào)節(jié)等功效，降低機(jī)體炎性反應(yīng)，可緩解瘙癢及皮損，降低復(fù)發(fā)率，同時(shí)與濕疹的發(fā)病機(jī)制相符，故而治療后治療組機(jī)體血清中炎性因子改善更佳。

綜上所述，本研究在局部注射的基礎(chǔ)上聯(lián)合祛風(fēng)湯坐浴其遠(yuǎn)期療效顯著高于單純亞甲藍(lán)混合液局部封閉治療，值得臨床推廣，其作用機(jī)制可能與炎性因子下降、免疫功能改善有關(guān)，但還需進(jìn)一步的大樣本臨床及動(dòng)物實(shí)驗(yàn)進(jìn)行驗(yàn)證。