祛風湯坐浴聯(lián)合復方亞甲藍注射液治療慢性肛周濕疹的療效

劉 莉，秦 蕾，韓 寶，徐慧巖，葉宇飛，曹 科，霍 旺

肛周濕疹(perianal eczema,PE)是由多因素導致的、發(fā)生在肛門周圍皮膚的慢性非傳染性變態(tài)反應性皮膚疾病，是肛腸科的常見病，一般局限在肛周，也可能發(fā)展到會陰及臀部，見于各年齡階段，常累及表皮及真皮淺層。慢性肛周濕疹(chronic perianal eczema,CPE)多由急性或亞急性濕疹長期反復遷延不愈演變而來。由于CPE具有病程長、反復發(fā)作等特點，嚴重影響患者生活質(zhì)量,因此控制癥狀、減少復發(fā)、提高患者的生活質(zhì)量成為治療慢性濕疹的主要目標。本研究采用祛風湯坐浴聯(lián)合復方亞甲藍注射液進行肛周封閉治療CPE，旨在觀察其臨床療效及探討其可能發(fā)揮作用的機制。

1 對象與方法

1.1 對象 選擇解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學中心中醫(yī)肛腸科2016-01至2020-12收治的CPE患者100例，隨機分為治療組和對照組，每組50例。其中，治療組男28例，女22例；年齡19～70歲，平均(39.36±11.11)歲；病程2～20年，平均(6.72±3.87)年。對照組男30例，女20例；年齡23～63歲，平均(40.04±9.35)歲；病程2～15年，平均(5.89±2.74)年。兩組性別、年齡、病程比較，差異無統(tǒng)計學意義，具有可比性。

1.2 納入及排除標準 納入標準：(1)年齡18～70歲；(2)西醫(yī)診斷符合《中國臨床皮膚病學》診斷標準，中醫(yī)診斷符合中華中醫(yī)藥學會制定的《中醫(yī)肛腸科常見病診療指南》的診斷標準；(3)簽署治療知情同意書。排除標準：(1)合并痔、裂、瘺等肛腸疾病或患有皮膚真菌感染及特應性皮炎等皮膚疾?。?2)肝腎功能嚴重受損，患有血液系統(tǒng)疾病、糖尿病等，處于哺乳期或妊娠期；(3)1周內(nèi)服用過抗組胺藥物或外用類固醇藥物，2周內(nèi)服用過類固醇藥物；(4)精神障礙不能配合治療或沒有按照規(guī)定進行治療；(5)不能完成治療及隨訪。本研究通過醫(yī)院倫理委員會審核批準。

1.3 治療方法 兩組術(shù)前常規(guī)清潔灌腸，選擇右側(cè)臥位，常規(guī)碘伏進行肛周消毒，鋪巾，骶管阻滯麻醉，取10 ml鹽酸羅哌卡因注射液(進口藥品注冊證號：H20140764， AstraZeneca AB)、2 ml 1%亞甲藍注射液(國藥準字：H32024827，濟川藥業(yè)集團有限公司)、1 ml地塞米松磷酸鈉注射液(國藥準字：H12020516，天津金耀藥業(yè)有限公司)、7 ml 0.9%氯化鈉注射液配成亞甲藍濃度為1 mg/ml的復方亞甲藍注射液，用4.5號皮試針頭將復方亞甲藍注射液在肛周皮損部位(范圍包括瘙癢感覺范圍外1 cm)皮下行點狀注射，注射部位以呈橘皮樣改變及變藍為度，最后以無菌紗布覆蓋。治療組術(shù)后第2天開始中藥坐浴，中藥成分：防風20 g，蛇床子20 g，蒼術(shù)10 g，地膚子10 g，苦參10 g，五倍子10 g，苦楝皮10 g，白鮮皮15 g。每劑中藥取煎煮液400 ml，分為2 袋，200 ml/袋。每袋中藥加熱水1000 ml，水溫40 ℃，將臀部完全浸入，10 min/次，早晚各1次，連續(xù)2周。術(shù)后對兩組均進行生活宣教，囑患者治療期間忌酒、辛辣刺激性食物及海鮮等，穿著全棉寬松透氣內(nèi)褲。

1.4 觀察指標 參照2002年試行版《中藥新藥治療濕瘡的臨床研究指導原則》，記錄治療前后患者皮膚瘙癢、皮損形態(tài)及面積，并根據(jù)1994年國家中醫(yī)藥管理局頒布的《中醫(yī)病證診斷療效標準》采用3分法進行量化評分，得分越高表明癥狀越重。使用皮膚病生活質(zhì)量指標調(diào)查表(dermatology life quality index, DLQI)評估濕疹對患者生活質(zhì)量的影響，該量表最高分30分，得分越高表明生活質(zhì)量越差。檢測兩組患者治療前后血清中白細胞介素-2(IL-2)、IL-4、IL-10和血清總IgE的數(shù)值。同時記錄治療期間出現(xiàn)的不良反應及處理方法，以治療2周后的有效率及隨訪6個月(治療后第1、3、6個月)的復發(fā)率為近、遠期療效指標。安全指標主要觀察皮膚局部有無皮膚過敏反應及注射局部燒灼樣疼痛、壞死表現(xiàn)。

1.5 療效判定標準 采用尼莫地平法進行評估。療效指數(shù)(%)=(治療前臨床癥狀積分-治療后臨床癥狀積分)/治療前臨床癥狀積分×100%。

2 結(jié) 果

2.1 臨床療效 治療組痊愈率及有效率為分別為70%，94%，對照組痊愈率及有效率為分別為60%，82%。兩組間痊愈率及有效率比較差異均無統(tǒng)計學意義(=1.099，=3.409；>0.05)。

2.2 瘙癢、皮損面積、皮損形態(tài)評分及生活質(zhì)量評分 兩組治療前各項指標差異均無統(tǒng)計學意義；治療后兩組在瘙癢、皮損面積、皮損形態(tài)評分及生活質(zhì)量評分方面均得到了明顯改善，組內(nèi)比較差異具有統(tǒng)計學意義(<0.05)，但組間比較差異無統(tǒng)計學意義(表1)。

2.3 血清IL-2、IL-4、IL-10及血清總IgE比較 兩組治療前差異均無統(tǒng)計學意義；兩組治療后較治療前均有明顯改善，差異有統(tǒng)計學意義(<0.05)，且治療組在改善血清中IL-2、IL-4、IL-10及IgE方面均優(yōu)于對照組，差異具有統(tǒng)計學意義(<0.05，表2)。

2.4 復發(fā)率 兩組復發(fā)率在治療后1個月差異無統(tǒng)計學意義(>0.05)，治療組第3個月及第6個月復發(fā)率均低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(<0.05，表3)。

2.5 安全性 治療組有2 例( 4.00%) ，對照組有3例( 6.00%) 出現(xiàn)注射部位燒灼樣疼痛，4～6 h癥狀自行緩解，未行特殊處理，兩組不良反應發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義(=0.211，=0.646) 。兩組患者均未出現(xiàn)皮膚過敏癥狀及皮膚壞死。

3 討 論

濕疹是常見的慢性非傳染性變態(tài)反應性皮膚病，我國一般人群患病率約為7.5%。全身皮膚任何部位均可發(fā)病，常累及表皮及真皮淺層，發(fā)生在肛周的即為肛周濕疹，是肛腸科常見的皮膚病。中醫(yī)稱濕疹為“濕瘡”“繡球風”等，“濕”是其發(fā)病的關(guān)鍵因素，濕邪具有黏滯的特性，故常導致濕疹遷延日久、反復發(fā)作。西醫(yī)目前在藥物治療方面主要采用抗組胺類藥物、糖皮質(zhì)激素及免疫抑制藥等，這些藥物在短時間可以發(fā)揮良好的治療效果，但遠期療效不理想，長期應用會形成藥物依賴，且不良反應較多，如依賴性皮炎、毛細血管擴張及色素沉著等，還可誘發(fā)細菌、真菌或病毒感染，全身影響包括脂代謝異常、骨質(zhì)疏松、糖尿病、情緒波動、肥胖等嚴重并發(fā)癥。針對慢性肛周濕疹，在藥物治療效果不佳時，手術(shù)治療也是常用的方法，目前臨床上常用的手術(shù)方式有肛周皮下神經(jīng)末梢離斷術(shù)、皮膚切除術(shù)及皮膚切除縫合術(shù)、肛周皮瓣游離術(shù)等，其作用機制大多是通過破壞肛周皮下神經(jīng)末梢，阻滯瘙癢的傳導，達到止癢的作用，但這些手術(shù)方式術(shù)后并發(fā)癥較多，恢復時間長。本研究采用中藥坐浴聯(lián)合局部封閉治療的方法，療效良好，且創(chuàng)傷小，恢復快，無嚴重并發(fā)癥。

濕疹的發(fā)病機制尚未完全明了，目前研究一般認為其是由內(nèi)外因共同導致的，內(nèi)因與免疫、遺傳等因素相關(guān)，外因與感染、環(huán)境飲食等因素相關(guān)。其中免疫因素與濕疹的發(fā)生關(guān)系密切，特別是炎性因子紊亂導致的免疫失衡是發(fā)病的關(guān)鍵因素。該病屬于T細胞介導的Ⅳ型遲發(fā)型變態(tài)反應，輔助性T淋巴細胞1/輔助性T淋巴細胞2(Th1/Th2)亞群在體內(nèi)處于動態(tài)平衡狀態(tài)，Th1分泌IL-2、腫瘤壞死因子α(TNF-α)、干擾素γ(INF-γ)等，主要介導細胞免疫；Th2分泌IL-4、IL-10等，介導體液免疫。Th1/Th2比值改變反映機體免疫失衡，刺激細胞炎性因子釋放，導致濕疹發(fā)生。濕疹發(fā)生時Th2相關(guān)因子水平升高，Th1相關(guān)因子水平下降，致使Th1/Th2平衡狀態(tài)被打破。同時Th2細胞能夠誘導B細胞增殖導致患者體內(nèi)IgE水平增高，IgE與嗜堿性粒細胞和肥大細胞上受體結(jié)合，導致嗜堿性粒細胞和肥大細胞活化、脫顆粒釋放炎性介質(zhì)，加重患者變態(tài)反應。相關(guān)研究表明，經(jīng)治療后的濕疹患者血清IL-4水平明顯降低，提示Th1/ Th2 失衡狀態(tài)得到改善。本研究結(jié)果證實，治療組患者治療后IL-2水平均顯著升高，IL-4、IL-10、IgE水平均顯著降低，提示祛風湯聯(lián)合復方亞甲藍注射液能夠更好地控制機體免疫因子失衡，調(diào)節(jié)免疫紊亂，降低炎性因子釋放。

本研究采用復方亞甲藍注射液對肛周濕疹區(qū)域進行封閉治療可達到快速止癢治標的目的，但治療CPE除了控制癥狀，降低復發(fā)率也很重要。治療組術(shù)后配合祛風湯坐浴發(fā)揮祛風清熱、燥濕解毒止癢之功，祛除導致疾病發(fā)病的風濕熱等因素后，復發(fā)率較對照組降低。本研究中亞甲藍是一種具有較強親神經(jīng)性的氧化還原劑，在其注入肛周皮膚皮下后，除了直接阻礙神經(jīng)纖維的電傳導外，同時能對注射區(qū)域的末梢神經(jīng)產(chǎn)生可逆性的脫髓鞘作用，使皮膚失去知覺，緩解瘙癢，可逆性脫髓鞘作用一般在2～3周恢復，所以作用一般可維持2～3周，地塞米松磷酸鈉注射液屬于糖皮質(zhì)激素藥物，皮內(nèi)注射后通過抑制體內(nèi)炎性因子合成和釋放、降低毛細血管通透性等機制產(chǎn)生抗炎、抗免疫的作用，同時配合鹽酸羅哌卡因注射液及鹽酸利多卡因注射液等局麻藥物，能有效減輕注射后的最初6 h內(nèi)出現(xiàn)的皮膚灼痛。祛風湯中重用防風祛風勝濕止癢，配以蒼術(shù)、苦參燥濕止癢，蛇床子、地膚子、苦楝皮祛風殺蟲止癢，白鮮皮瀉火解毒止癢，五倍子收濕斂瘡，合用可祛風清熱，燥濕解毒止癢?，F(xiàn)代藥理研究表明，防風的有效成分防風多糖可調(diào)節(jié)Th1/Th2細胞亞群平衡和機體免疫應答,蒼術(shù)、苦參、蛇床子、地膚子具有消炎、抗菌、免疫調(diào)節(jié)等功效，降低機體炎性反應，可緩解瘙癢及皮損，降低復發(fā)率，同時與濕疹的發(fā)病機制相符，故而治療后治療組機體血清中炎性因子改善更佳。

綜上所述，本研究在局部注射的基礎(chǔ)上聯(lián)合祛風湯坐浴其遠期療效顯著高于單純亞甲藍混合液局部封閉治療，值得臨床推廣，其作用機制可能與炎性因子下降、免疫功能改善有關(guān)，但還需進一步的大樣本臨床及動物實驗進行驗證。