慢性心力衰竭合并肌肉衰減綜合征的研究進(jìn)展

胡子軒，王東娟，葉紅華,3*

(1寧波大學(xué)醫(yī)學(xué)院，浙江 寧波315000；2中國科學(xué)院大學(xué)寧波華美醫(yī)院心血管內(nèi)科，浙江 寧波 315010；3中國科學(xué)院大學(xué)寧波生命與健康產(chǎn)業(yè)研究院，浙江 寧波 315010)

肌肉衰減綜合征(肌少癥)是指年齡相關(guān)的骨骼肌質(zhì)量下降及功能喪失，在60～70歲老年人群中肌少癥患病率為5%～13%，在≥80歲老年人群中則高達(dá)11%～50%[1]，肌少癥可引起多種不良預(yù)后。據(jù)報道約有20%慢性心力衰竭(chronic heart failure，CHF)患者合并肌少癥，與不伴有肌少癥的心力衰竭患者相比，該部分患者心肺功能下降、力量和平衡能力減低，預(yù)后更差[2]。目前對于CHF合并肌少癥患者的治療方案十分有限，本文對CHF合并肌少癥的研究現(xiàn)狀進(jìn)行綜述。

1 肌少癥研究現(xiàn)狀及篩查和診斷標(biāo)準(zhǔn)

國際上各老年肌少癥工作組都推出了適用于不同人群的肌少癥診斷標(biāo)準(zhǔn)(表1)。2010年歐洲老年肌少癥工作組(European Working Group on Sarcopenia in Older People，EWGSOP)推薦了肌少癥綜合性定義，即肌肉質(zhì)量及肌肉功能下將，特別強調(diào)了肌少癥診斷應(yīng)包含身體活動能力的評估，即步行速度≤0.8 m/s[3]。2018年EWGSOP提出了新的肌少癥診斷流程，即發(fā)現(xiàn)-評估-確診-嚴(yán)重程度分級[4],首先通過簡易五項評分量表(strength，assistance walking，rising from a chair,climbing stairs，and falls，SARC-F)發(fā)現(xiàn)疑似患者，然后用握力或5次起坐時間評估肌力，最后由骨骼肌質(zhì)量測定做出肌少癥診斷。此外，EWGSOP2018對于握力及四肢骨骼肌指數(shù)(appendicular skeletal muscle index，ASMI)診斷界值做了調(diào)整。由于亞洲人相對于西方人在人群種族、生活方式和體力活動方面存在差異，2014年亞洲肌少癥工作組(Asian Working Group for Sarcopenia，AWGS)發(fā)布了適用于亞洲人群的肌少癥診斷標(biāo)準(zhǔn)，相比于EWGSOP2010，握力和ASMI的診斷界值均做了下調(diào)[5]。2019年AWGS推出最新共識，相比EWGSOP2018強調(diào)肌肉力量是首要指標(biāo)，AWGS2019認(rèn)為肌肉力量和軀體功能下降均是肌肉質(zhì)量下降的結(jié)果，因此只要肌力或功能下降，合并肌肉質(zhì)量下降即可診斷肌少癥，若肌力和功能同時下降, 則為嚴(yán)重肌少癥；AWGS2019建議使用SARC-F或小腿圍(calf circumference，CC)篩查肌少癥[6]。

表1 肌少癥篩查和診斷標(biāo)準(zhǔn)

2 慢性心力衰竭合并肌少癥的臨床研究

CHF對于患者肌肉功能及身體成分有顯著影響，這與患者的住院率及死亡率升高相關(guān)[7]。Forman等[8]對2 815例CHF患者進(jìn)行了連續(xù)6年的隨訪，發(fā)現(xiàn)CHF患者骨骼肌損耗速度遠(yuǎn)高于對照組。Bekfani等[9]招募了117例射血分?jǐn)?shù)保留的有臨床癥狀的CHF患者，發(fā)現(xiàn)19.7%患者四肢骨骼肌質(zhì)量與軀體功能明顯降低。Konishi等[10]發(fā)現(xiàn)超過一半的CHF患者伴有肌肉質(zhì)量下降，較低的骨骼肌質(zhì)量與CHF患者死亡風(fēng)險增加獨立相關(guān)，CHF患者低骨骼肌質(zhì)量會降低患者有氧運動能力[11]。Beyer等[12]研究發(fā)現(xiàn)在有肌少癥風(fēng)險的人群中，握力與左室每搏量呈正相關(guān)，提示肌肉力量與心臟肥大、心臟重塑造成的心血管不良預(yù)后有關(guān)。因此，肌少癥與CHF相互影響，二者可共同導(dǎo)致老年患者生活質(zhì)量下降，增加其致殘甚至死亡風(fēng)險。

3 慢性心力衰竭合并肌少癥的防治

3.1 運動訓(xùn)練

抗阻運動可改善骨骼肌的氧化能力和心血管系統(tǒng)的功能，為期8周的抗阻運動干預(yù)可使骨骼肌纖維毛細(xì)血管增加約19%，肌纖維橫截面積增加18%[13]。有氧運動可促使肌衛(wèi)星細(xì)胞募集與活化，對CHF患者進(jìn)行12周的有氧運動干預(yù)后，發(fā)現(xiàn)肌纖維直徑顯著增加，患者運動耐量、攝氧量峰值及左室射血分?jǐn)?shù)顯著增加[14]。聯(lián)合運動即抗阻運動、有氧運動、平衡功能運動等相結(jié)合的運動方式，對于改善肌肉力量和軀體功能的效果優(yōu)于單純抗阻運動或單純有氧運動[15]。

3.2 營養(yǎng)支持

有研究發(fā)現(xiàn)對老年肌少癥患者予以富含亮氨酸的蛋白質(zhì)補充劑干預(yù)8周，其肌肉質(zhì)量、力量和軀體機能較對照組均得到明顯改善[16]；β-羥基-β-甲基丁酸是亮氨酸的代謝產(chǎn)物，可刺激蛋白質(zhì)合成，抑制蛋白質(zhì)分解，減輕運動引起的肌肉損傷，增加肌肉質(zhì)量和力量，增強骨骼肌有氧運動和抗疲勞能力[17]。Omega-3多不飽和脂肪酸具有抗炎特性，對老年人握力、下肢肌肉質(zhì)量和力量提高均有顯著效果[18]。

3.3 藥物治療

3.3.1 CHF標(biāo)準(zhǔn)藥物治療 血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(angiotensin converting enzyme inhibitors，ACEI)、利尿劑、醛固酮拮抗劑及β受體阻滯劑的合理運用可改善CHF患者癥狀，降低死亡率和住院率。ACEI能改善內(nèi)皮功能并減輕炎癥反應(yīng)，改善線粒體功能，提高胰島素樣生長因子1(insulin-like growth factors 1，IGF-1)水平，促進(jìn)骨骼肌攝取葡萄糖[19]。一項研究發(fā)現(xiàn)氯沙坦和依那普利可改善心力衰竭患者的運動耐量和軀體功能[20]；而另一老年社區(qū)研究提示ACEI雷米普利、依那普利、賴諾普利、喹那普利、卡托普利的使用與肌肉質(zhì)量和力量、軀體功能沒有明顯相關(guān)[21]。有報道稱卡維地洛可延緩CHF患者惡病質(zhì)進(jìn)展，可能與其延長交感神經(jīng)激活、促進(jìn)體質(zhì)量增加有關(guān)[22]；長期服用美托洛爾長效制劑和卡維地洛可能通過降低體內(nèi)兒茶酚胺類激素水平、改善血流動力學(xué)來增加體質(zhì)量、部分逆轉(zhuǎn)肌肉質(zhì)量下降[23]。醛固酮拮抗劑可抑制骨骼肌細(xì)胞凋亡，改善血管內(nèi)皮功能，增強肌肉收縮力[24]。盡管目前基礎(chǔ)和臨床研究發(fā)現(xiàn)CHF一線治療藥物對于骨骼肌質(zhì)量、力量及軀體功能可能有益，但是不同的臨床研究結(jié)果不一致，仍然需要進(jìn)一步的研究比較各自抗心力衰竭標(biāo)準(zhǔn)治療的獲益，尋找最優(yōu)的治療策略。

3.3.2 激素治療 (1)睪酮。男性CHF患者體內(nèi)低睪酮水平可能與心肌損傷、運動能力下降和較高的死亡率相關(guān)。二氫睪酮可增強氨基酸轉(zhuǎn)運蛋白的表達(dá)能力并增加骨骼肌纖維內(nèi)蛋白質(zhì)合成[25]，但是在CHF患者生理范圍內(nèi)補充睪酮與改善運動能力、左室射血分?jǐn)?shù)、生活質(zhì)量等無顯著相關(guān)。在接受睪酮補充治療的男性CHF患者中，只有終點平均總睪酮≥25 nmol/L的患者在治療后表現(xiàn)出補充睪酮與運動能力提高相關(guān)[26]。(2)生長激素(growth hormone，GH)。生長激素/胰島素樣生長因子1軸(growth hormone/insulin-like growth factor 1 axis，GH/IGF-1 axis)是體內(nèi)合成蛋白質(zhì)的重要通路之一，雖然GH可以增加四肢骨骼肌質(zhì)量，但是CHF患者予以GH或IGF-1干預(yù)并不能明顯改善臨床癥狀[27]。最近一項對5例伴有生長激素、睪酮缺乏并且射血分?jǐn)?shù)降低的心力衰竭患者的研究發(fā)現(xiàn)，在1年的生長激素皮下注射治療后，患者左室射血分?jǐn)?shù)顯著改善，N末端B型鈉尿肽前體水平顯著下降；接受生長激素和睪酮聯(lián)合替代治療的患者最大攝氧量峰值和肌肉力量顯著上升[28]。(3)肌肉生長抑制素。又稱生長分化因子8(growth differentiation factor-8，GDF-8)，在女性CHF患者體內(nèi)GDF-8信號傳導(dǎo)通路增強，可能與肌少癥的骨骼肌質(zhì)量下降有關(guān)[29]。比馬魯人單抗與GDF-8競爭性結(jié)合受體，且親和力更強，在老年肌少癥患者中，通過靜脈注射比馬魯人單抗能增加老年患者的肌肉質(zhì)量和肌肉強度，并改善患者的活動能力[30]。

4 問題與展望

目前，對于慢性心力衰竭合并肌少癥患者的篩查、診斷及治療尚未得到足夠的重視，其發(fā)生發(fā)展機制尚未完全闡明。盡管有研究顯示運動訓(xùn)練聯(lián)合營養(yǎng)支持有助于改善骨骼肌質(zhì)量與功能，但截至目前仍缺乏公認(rèn)有效的治療方案，缺乏有效的臨床證據(jù)，因此迫切需要進(jìn)一步的深入研究。