缺血性腦小血管病患者脂蛋白和內(nèi)皮系統(tǒng)生物學(xué)標(biāo)志物與血管性認(rèn)知障礙的相關(guān)性

王雯，竇榮花，邱志新，許曉冬，景海芳，王雪靜，王愛卿

(河北省滄州中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院腦病二科，河北 滄州 061001)

缺血性腦小血管病(cerebral small vessel disease，CSVD)是指由各種因素導(dǎo)致腦小動脈、小靜脈、微動脈、毛細(xì)血管結(jié)構(gòu)與功能受損，從而發(fā)生病理改變的一種疾病[1]。有文獻報道，CSVD是繼阿爾茨海默病之后，被公認(rèn)的導(dǎo)致認(rèn)知障礙和癡呆的最重要的危險因素，會增加患者中風(fēng)甚至死亡的風(fēng)險[2，3]。CSVD患者發(fā)生血管性認(rèn)知障礙的機制尚不完全清楚，可能與小動脈粥樣硬化與血管內(nèi)皮損傷有關(guān)[4]。脂蛋白a[lipoprotein a，Lp(a)]是動脈粥樣硬化的標(biāo)志物，血管性血友病因子(von Willebrand factor，vWF)、細(xì)胞間黏附因子-1(intercellular adhesion molecule-1，ICAM-1)是血管內(nèi)皮損傷標(biāo)志物。研究發(fā)現(xiàn)，Lp(a)、vWF、ICAM-1可增加腦白質(zhì)病變與腔隙性腦梗死的風(fēng)險[5]，但其與認(rèn)知障礙的相關(guān)研究較少。因此，本研究通過檢測CSVD患者的Lp(a)、vWF、ICAM-1水平，旨在探討Lp(a)、vWF、ICAM-1水平與CSVD患者血管性認(rèn)知障礙的關(guān)系，尋找與CSVD疾病發(fā)生發(fā)展相關(guān)且有較好預(yù)測價值的生物學(xué)標(biāo)志物，為CSVD的早期診斷、早期干預(yù)及改善預(yù)后提供新的思路。

1 對象與方法

1.1 研究對象

根據(jù)簡易智能狀態(tài)量表(mini-mental state examination，MMSE)[6]和韋氏成人智力量表(Wechsler adult intelligence scale，WAIS)[7]評分結(jié)果，將河北省滄州中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院2019年1月至12月收治的110例缺血性腦小血管病患者分為認(rèn)知障礙組(CSVD-1組，59例；MMSE≤26分，WAIS≤69分)與認(rèn)知正常組(CSVD-2組，51例；MMSE>26分，WAIS>69分)。另選取同時期50名健康體檢者作為對照組。對照組，男性29例，女性21例；年齡(63.14±5.71)歲；體質(zhì)量指數(shù)(body mass index，BMI)為(24.11±3.99)kg/m2；受教育年限(9.97±2.23)年；吸煙15例，飲酒12例，高血壓史31例，糖尿病史10例，冠心病史5例。CSVD-1組男性30例，女性29例；年齡(63.71±5.69)歲；BMI為(24.35±3.97)kg/m2；受教育年限(9.79±2.30)年；吸煙14例，飲酒10例，高血壓史30例，糖尿病史11例，冠心病史6例。CSVD-2組男性29例，女性22例；年齡(62.95±5.88)歲；BMI(24.58±3.86)kg/m2；受教育年限(9.84±2.32)年；吸煙13例，飲酒11例，高血壓史28例，糖尿病史12例，冠心病史7例。3組一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)CSVD符合《中國腦小血管病診治共識》[8]，血管性認(rèn)知障礙符合《2019年中國血管性認(rèn)知障礙診治指南》[9]；(2)近1個月內(nèi)患者出現(xiàn)腔隙性腦梗死；(3)磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)顯示血管源性腦白質(zhì)呈高信號，腔隙病灶>1個，且MRI或彌散加權(quán)成像(diffusion weighted imaging，DWI)證實相關(guān)病灶直徑<20 mm；(4)具有小血管病變的典型特征，如急性起病、漸進性病程、斑片狀認(rèn)知損害；(5)能夠配合完成MMSE量表的篩查；(6)患者及其家屬對研究內(nèi)容知情同意，并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)腦小血管病變之外的原因引起的認(rèn)知障礙；(2)合并大面積腦梗死、顱腦外傷、腦腫瘤等；(3)合并抑郁、帕金森、阿爾茨海默癥等；(4)合并嚴(yán)重神經(jīng)功能缺損；(5)合并心肝腎等嚴(yán)重重大器官疾病；(6)臨床資料不全及半途退出研究者。

1.2 認(rèn)知障礙的評估

由2名經(jīng)過培訓(xùn)的神經(jīng)科醫(yī)師采取一對一訪談方式，對3組患者進行MMSE和WAIS評估(獨立評估)。MMSE量表包括5大項，定向力、記憶力、注意計算、回憶能力、語言能力；共30分，27～30分為認(rèn)知正常，≤26分為認(rèn)知障礙。WAIS量表包括記憶量表(瞬時、短時、長時記憶)與智力量表(11個項目)，評分均為100分，≤69分認(rèn)為有認(rèn)知障礙。兩量表測試時間需間隔半小時。

1.3 指標(biāo)檢測

應(yīng)用全自動生化分析儀(日立7600)測定甘油三酯(triglyceride，TG)、總膽固醇(total cholesterol，TC)、高密度脂蛋白膽固醇(high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C)、空腹血糖(fasting blood glucose，F(xiàn)BG)水平，應(yīng)用免疫比濁法測定Lp(a)水平，應(yīng)用酶聯(lián)免疫熒光法測定vWF及ICAM-1水平。各項檢測均嚴(yán)格按照試劑盒說明書進行操作。

1.4 影像檢查結(jié)果評估

由2名經(jīng)驗豐富的影像科醫(yī)師對影像檢查結(jié)果進行評估，意見不統(tǒng)一時協(xié)商決定。采用顱腦磁共振3.0 T系統(tǒng)16通道線圈進行檢查。掃描參數(shù)的序列有T1WI、T2WI、DWI、SWI、FLAIR。CSVD總負(fù)擔(dān)[9]是腦白質(zhì)高信號、腔隙性梗死、擴大的血管周圍間隙、腦微出血4項MRI檢查的合計值，表示CSVD病情的嚴(yán)重程度，總分0～5分，得分越高提示CSVD病情越重。

1.5 統(tǒng)計學(xué)處理

2 結(jié) 果

2.1 3組患者生化指標(biāo)及影像學(xué)指標(biāo)比較

與對照組比較，CSVD-1、CSVD-2組TC、Lp(a)、vWF及ICAM-1水平均明顯升高；HDL-C水平明顯下降，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。與CSVD-2組比較，CSVD-1組TC、Lp(a)、ICAM-1水平明顯升高，HDL-C水平明顯下降，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；而vWF水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05；表1)。

表1 3組患者生化指標(biāo)及影像學(xué)指標(biāo)比較

2.2 CSVD患者認(rèn)知障礙危險因素的二元logistic回歸分析

將CSVD患者是否發(fā)生認(rèn)知障礙為因變量，TC、HDL-C、Lp(a)、vWF、ICAM-1為自變量，進行二元logistic回歸分析，結(jié)果顯示，Lp(a)(OR=1.872，95%CI1.406～2.492，P=0.008)、ICAM-1(OR=1.115，95%CI1.031～1.206，P=0.002)是CSVD患者發(fā)生認(rèn)知障礙的獨立危險因素(表2)。

表2 CSVD患者認(rèn)知障礙危險因素的二元logistic回歸分析

2.3 Lp(a)、ICAM-1水平對CSVD患者的預(yù)測價值

ROC曲線顯示，當(dāng)Lp(a)預(yù)測CSVD危險因素切點值為30.89 mg/d，ICAM-1預(yù)測CSVD危險因素切點值為300.25 μg/L時，Lp(a)+ICAM-1聯(lián)合檢測的預(yù)測價值最高(AUC=0.930，P=0.000)，靈敏度為86.10%，特異度為96.30%(表3，圖1)。

表3 Lp(a)和ICAM-1水平對CSVD患者危險因素的預(yù)測價值

圖1 Lp(a)與ICAM-1水平評估CSVD患者預(yù)后的ROC曲線

3 討 論

既往對于CSVD的防治采取的主要措施是對血管危險因素的控制與對臨床表現(xiàn)出來的癥狀(如認(rèn)知障礙、卒中等)進行藥物治療，但效果均不太理想，因此，明確導(dǎo)致CSVD發(fā)生、可以被干預(yù)的認(rèn)知障礙的危險因素尤為重要。目前有研究發(fā)現(xiàn)，生化標(biāo)志物與CSVD及相關(guān)認(rèn)知障礙相關(guān)，并可以作為CSVD疾病的預(yù)測因子[10-12]。因此，本研究旨在分析CSVD疾病的相關(guān)危險因素及預(yù)測因子，為臨床早期診斷、防治血管性認(rèn)知障礙提供新的思路與方法。

Lp(a)是低密度脂蛋白與載脂蛋白通過二硫共價鍵連接而形成的脂蛋白亞型。既往研究報道，Lp(a)在動脈硬化、血栓性疾病中占據(jù)重要作用，是導(dǎo)致動脈粥樣硬化的最危險因素[13，14]。目前對于Lp(a)與血管性認(rèn)知障礙的研究少見，Liu等[15]報道Lp(a)是導(dǎo)致血管性認(rèn)知障礙的危險因素，與本研究結(jié)果相一致。本研究中，CSVD患者Lp(a)水平較正常對照組明顯升高，提示Lp(a)的升高對CSVD患者認(rèn)知障礙的發(fā)生發(fā)展起促進作用。其可能的機制是Lp(a)使單核細(xì)胞發(fā)生趨化作用而致內(nèi)皮細(xì)胞損傷，積聚于血管內(nèi)皮下而造成動脈粥樣硬化。vWF的水平變化可以反映CSVD患者血管內(nèi)皮細(xì)胞功能的完整性與活性[16]。本研究發(fā)現(xiàn)，vWF雖在對照組與CSVD患者間存在顯著差異，但在CSVD-1與CSVD-2組間無顯著差異，說明vWF有可能與CSVD患者的發(fā)病機制相關(guān)，但與認(rèn)知障礙無關(guān)。哈拉木江·賽力克等[17]報道，ICAM-1水平升高與CSVD有關(guān)。本研究結(jié)果也提示ICAM-1參與了CSVD疾病的發(fā)生發(fā)展過程，可能的機制是ICAM-1參與了血管內(nèi)皮細(xì)胞、白細(xì)胞的黏附與聚集，造成血管內(nèi)皮損傷，加速血管的病變進度。

綜上所述，Lp(a)、ICAM-1與血管性認(rèn)知障礙緊密相關(guān)，且二者聯(lián)合預(yù)測價值高于單一指標(biāo)。因此檢測Lp(a)、ICAM-1水平變化對于CSVD患者血管性認(rèn)知障礙的早期診斷和防治具有較高的臨床價值。本研究的不足之處在于研究對象來源單一，樣本量不夠大，但本研究的結(jié)論可以為臨床早期識別CSVD患者，及時控制患者的認(rèn)知功能損害提供新思路與新方法。下一步有待進行多中心、大樣本量的研究，繼續(xù)深入研究脂蛋白a、內(nèi)皮系統(tǒng)生物學(xué)標(biāo)志物與血管性認(rèn)知障礙的關(guān)系。