多囊卵巢綜合征患者心臟變時功能的研究△

王 萍，張 勤，吳雛燕

（1.南京醫(yī)科大學(xué)附屬老年醫(yī)院心臟康復(fù)門診，南京 210024；2.南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院康復(fù)醫(yī)學(xué)中心，南京 210029）

多囊卵巢綜合征（polycystic ovary syndrome，PCOS）是女性常見的生殖內(nèi)分泌疾病，其發(fā)病率占育齡期女性的5%～10%［1-2］，其主要的內(nèi)分泌特征表現(xiàn)為高雄激素血癥和高胰島素血癥［3-4］。PCOS 作為代謝綜合征相關(guān)的一類疾病，其與眾多的內(nèi)分泌疾病和心血管疾病相關(guān)，國內(nèi)外大量研究均證實(shí)患有PCOS 的女性后期心血管事件的發(fā)生率會顯著升高［5-8］。人體運(yùn)動時或在各種生理和病理因素的作用下，心率能夠隨著機(jī)體代謝需要的增加而適量增加的功能稱為心臟變時功能，當(dāng)心率不能隨著機(jī)體代謝需要而增加并達(dá)到一定程度或者不能滿足機(jī)體代謝需求時稱為心臟變時功能不全（chronotropic incompetence，CI）［9］。有研究表明，CI 是評價自主神經(jīng)功能的指標(biāo)之一，并可作為冠狀動脈粥樣硬化性心臟?。ü谛牟。┘肮谛牟∷劳龅念A(yù)測因子［10］。國內(nèi)、外大量的實(shí)驗(yàn)?zāi)壳耙呀?jīng)關(guān)注到對CI 的研究，而PCOS 疾病與CI 之間的相互關(guān)系尚不清楚。本研究旨在通過運(yùn)動平板試驗(yàn)對PCOS 患者心臟變時功能進(jìn)行分析，初步探討影響PCOS 患者心臟變時功能的相關(guān)因素，以評價PCOS 患者的心臟自主神經(jīng)功能、心臟儲備功能及其預(yù)后，為臨床干預(yù)提供依據(jù)和方向。

1 資料和方法

1.1 一般資料

選取2015 年1 月至2018 年12 月在南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院康復(fù)醫(yī)學(xué)中心門診就診的患者306例，其中PCOS患者145例，年齡（27.31±3.91）歲；健康對照者161 名，年齡（23.88±4.54）歲。PCOS 的診斷依據(jù)2003 年鹿特丹標(biāo)準(zhǔn)［11］：（1）稀發(fā)排卵或不排卵；（2）高雄激素血癥表現(xiàn)；（3）卵巢多囊樣改變，表現(xiàn)為一側(cè)或雙側(cè)卵巢直徑2～9 mm 的卵泡≥12 個和（或）卵巢體積≥10 mL。以上3 項(xiàng)中具備兩項(xiàng)即可診斷。同時排除腎上腺、甲狀腺、垂體、高泌乳素血癥、分泌雄激素的腫瘤等其他疾病。排除標(biāo)準(zhǔn)：心肌炎、心肌病、心臟瓣膜病、心房顫動、預(yù)激綜合征、嚴(yán)重的心律失常及各種器質(zhì)性疾病的患者。檢查前停用β 受體阻斷藥、阿托品、硝酸酯類藥物至少5 個半衰期以上。本研究經(jīng)本院倫理委員會批準(zhǔn)，向受試人群詳細(xì)介紹試驗(yàn)方法和步驟，并在試驗(yàn)前簽署知情同意書。

1.2 人體形態(tài)學(xué)測量

所有患者均測量身高、體質(zhì)量、腰圍、臀圍，并計(jì)算體質(zhì)量指數(shù)（body mass index，BMI）和腰臀比（waist-to-hip ratio，WHR）。

1.3 實(shí)驗(yàn)室檢查

健康對照者于早卵泡期，PCOS 組患者于自然月經(jīng)來潮的第2～5 天或閉經(jīng)期分別抽取空腹血進(jìn)行血清分離，于-20°保存，檢測空腹血糖（fasting blood glucose，F(xiàn)BG）、空腹胰島素（fasting insulin，F(xiàn)INS）濃度。FBG 采用Surestep Plus 血糖儀（強(qiáng)生，美國）檢測，F(xiàn)INS 測定采用放射性免疫分析試劑盒（北京北方生物技術(shù)研究所，中國）。胰島素抵抗指數(shù)（homa-insulin resistance homa-index，HOMAIR）計(jì)算公式：HOMA-IR=FINS×FBG/22.5。睪酮（testosterone，T）測定采用放射性免疫分析試劑盒（北京北方生物技術(shù)研究所，中國）。

1.4 平板運(yùn)動試驗(yàn)

所有受試者按Bruce 運(yùn)動方案進(jìn)行癥狀限制性平板運(yùn)動試驗(yàn)（GE，美國），試驗(yàn)終止指標(biāo)：（1）主觀勞累程度分級（RPE）達(dá)到15～17；（2）達(dá)到終止試驗(yàn)的指標(biāo)，如心電圖出現(xiàn)ST 段下移≥0.2 mV，出現(xiàn)暈厥、頭痛、面色蒼白等癥狀或者因其他因素而不能堅(jiān)持運(yùn)動。記錄靜息心率、峰值心率、峰值代謝當(dāng)量（metabolic equivalents，METs）。

1.5 心臟變時功能指標(biāo)測定

（1）運(yùn)動的峰值心率（maximum heart rate，MHR）＜85%/最大預(yù)測心率（predicted maximum heart rate，PMHR），PMHR=220-年齡；（2）心臟變時性指數(shù)（chronotropic response index，CRI）：心率儲備與代謝儲備的比值，正常值為0.8～1.3，其中心率儲備=（運(yùn)動中某一階段心率-靜息心率）/（最大預(yù)測心率-靜息心率），代謝儲備=（運(yùn)動中某一階段代謝值-1）/（運(yùn)動中最大代謝值-1）。本研究均選取Bruce 運(yùn)動方案中第二階段末的心率、METs 來計(jì)算心率儲備及代謝儲備；（3）運(yùn)動后心率恢復(fù)（heart rate recovery，HRR）：運(yùn)動的MHR與運(yùn)動結(jié)束1 min 時心率的差值，HRR＜18 次/min為異常［12］。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 20.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量資料以（）表示，計(jì)數(shù)資料以［n（%）］表示；計(jì)量資料比較采用方差分析，計(jì)數(shù)資料比較采用卡方（χ2）檢驗(yàn)。兩變量之間采用相關(guān)分析。以P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 多囊卵巢綜合征組與對照組研究對象臨床相關(guān)特征比較

PCOS 組患者與對照組的BMI、WHR、FINS、HOMA-IR、T 比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；兩組研究對象的FBG 比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），詳見表1。

表1 PCOS 組患者與對照組研究對象臨床相關(guān)特征比較 ［］

表1 PCOS 組患者與對照組研究對象臨床相關(guān)特征比較 ［］

2.2 多囊卵巢綜合征組與對照組研究對象各項(xiàng)運(yùn)動參數(shù)比較

PCOS 組和對照組研究對象峰值運(yùn)動時的METs 比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；兩組研究對象的MHR、靜息心率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表2。

表2 PCOS 組與對照組研究對象各項(xiàng)運(yùn)動參數(shù)比較 ［］

表2 PCOS 組與對照組研究對象各項(xiàng)運(yùn)動參數(shù)比較 ［］

2.3 多囊卵巢綜合征組與對照組研究對象各項(xiàng)心臟變時功能指標(biāo)比較

PCOS 組MHR/PMHR＜85%、CRI 小于0.8 或大于1.3、運(yùn)動后1 min 的HRR≤18 次/min 的患者比例均顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表3。

表3 PCOS 組與對照組研究對象各項(xiàng)心臟變時性指標(biāo)比較 ［n（%）］

2.4 心臟變時性指標(biāo)的相關(guān)性分析結(jié)果

CRI 與HOMA-IR 指數(shù)顯著相關(guān)，運(yùn)動后1 min的HRR 和WHR 顯著相關(guān)（P＜0.05），見表4。

表4 心臟變時性指標(biāo)的相關(guān)性分析結(jié)果

3 討論

美國國立衛(wèi)生研究院資料公布，約50%的PCOS 患者超重或肥胖，顯著高于正常人10%的發(fā)生率［13］。本研究納入的145例PCOS 患者與對照組相比表現(xiàn)出典型的腹型肥胖的臨床特征。PCOS 是以高胰島素血癥和高雄激素血癥為主要臨床表現(xiàn)，本研究納入的PCOS 患者生化檢查也符合這一特點(diǎn)。

變時功能是心臟重要的功能之一，心臟變時功能異?？赡芘c多種疾病相關(guān)，因此了解和評價患者的心臟變時功能有著重要的臨床意義。變時功能的判定標(biāo)準(zhǔn)包括PMHR、CRI 和HRR 等。其中HRR 是評價心臟自主神經(jīng)活動的常用指標(biāo)，HRR 異?？勺鳛轭A(yù)測心血管疾病及其主要心血管事件發(fā)生的有效獨(dú)立危險因素。運(yùn)動試驗(yàn)中的變時反應(yīng)和運(yùn)動能力可以更進(jìn)一步的預(yù)測患者心血管疾病和心血管事件的風(fēng)險［14］。國外有研究表明，HRR 減慢和運(yùn)動量減低者占心血管疾病病死率的91%；低HRR 和低METs 是重要的心血管疾病病死率的預(yù)測因子［15］。國內(nèi)、外人群研究顯示PCOS 患者后續(xù)繼發(fā)心血管疾病的風(fēng)險增加，但對PCOS 人群心臟變時性的研究仍然較少涉及。本研究結(jié)果顯示，PCOS 患者的MHR/PMHR＜85%、CRI＜0.8 或＞1.3、運(yùn)動后1 min 的HRR≤18 次/min 的比例顯著高于對照組，且PCOS 患者峰值運(yùn)動METs 顯著低于正常對照組，這些均提示PCOS 患者可能存在顯著的心臟自主神經(jīng)活動異常，從而也再次從另一方面證實(shí)了PCOS 患者是發(fā)生心血管疾病及心血管事件的高危人群。

本研究將心臟變時性指標(biāo)和BMI、WHR、FINS、HOMA-IR、T 進(jìn)行相關(guān)性分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)心臟變時功能與WHR 和HOMA-IR 顯著相關(guān)。這一結(jié)果提示胰島素抵抗導(dǎo)致的自主神經(jīng)功能受損可能是心臟變時功能受損的主要原因。WHR 是反映內(nèi)臟型肥胖的指標(biāo)之一，而內(nèi)臟型肥胖是胰島素抵抗的高危因素，故WHR 增加的PCOS 患者其胰島素抵抗的風(fēng)險也相應(yīng)增高，從而導(dǎo)致心臟變時功能受損。

心臟變時功能不良發(fā)生的確切機(jī)制目前仍不清楚，但與變時功能不良發(fā)生的相關(guān)因素有多種，包括年齡、廣泛的心肌損害、自主神經(jīng)功能受損、心肌缺血、竇房結(jié)功能障礙、抗心律失常藥物、心臟自主神經(jīng)的調(diào)節(jié)、其他（包括心臟移植術(shù)及內(nèi)分泌疾病和低溫等），總之引發(fā)心臟變時功能不良的機(jī)制復(fù)雜，相關(guān)疾病的種類較多，發(fā)現(xiàn)并及時診斷患者存在的變時功能不良有重要的臨床意義［16］。對PCOS 患者來說，生活方式改善，包括飲食和運(yùn)動已經(jīng)作為一線的治療手段，而早期發(fā)現(xiàn)變時功能不良，預(yù)測心血管事件發(fā)生的可能性，對指導(dǎo)PCOS 患者的后期運(yùn)動以及相關(guān)藥物治療具有積極的臨床意義。

本研究通過平板運(yùn)動試驗(yàn)對PCOS 患者的心臟變時功能從多個指標(biāo)的角度進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)PCOS 患者的心臟變時功能受損，提示PCOS 患者存在心臟自主神經(jīng)功能受損，且可能存在早期的心血管和（或）心肌損傷，需引起臨床關(guān)注。但本文尚存在如下不足之處：本研究采用橫斷面研究的方法，調(diào)查的PCOS 總?cè)巳旱腂MI 顯著高于對照組，雖相關(guān)性分析結(jié)果提示心臟變時功能與BMI不相關(guān)，后續(xù)研究仍需將肥胖PCOS 患者與正常體質(zhì)量PCOS 患者分別研究，以進(jìn)一步證實(shí)本研究結(jié)果。此外，PCOS 患者的心臟變時功能受損是暫時的還是永久的，是否可逆等問題有待進(jìn)一步研究。