血清多配體蛋白聚糖-4、胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白7 與膿毒癥合并左心室心肌舒張功能障礙患者預(yù)后的關(guān)系

劉國鳳，唐 晉，左小平

［1.廣安市人民醫(yī)院（四川大學(xué)華西醫(yī)院廣安醫(yī)院）輸血科，四川廣安 638000；2.廣安市人民醫(yī)院（四川大學(xué)華西醫(yī)院廣安醫(yī)院）重癥醫(yī)學(xué)科，四川廣安 638000；3.廣安市人民醫(yī)院（四川大學(xué)華西醫(yī)院廣安醫(yī)院）胸外科，四川廣安638000］

膿毒癥可導(dǎo)致不同程度心功能障礙，嚴重膿毒癥或膿毒性休克患者64%存在心功能不全，其中37%為左心室舒張功能不全，27%為左心室收縮功能不全，31%為右心室舒張功能不全，與收縮功能障礙患者比較，舒張功能障礙患者對液體治療反應(yīng)性差，病死率更高［1］。左心室舒張功能障礙是膿毒癥患者最常見的心肌功能障礙類型，可導(dǎo)致充血性心力衰竭，增加因心血管疾病死亡的風險［2］。早期識別膿毒癥左心室心肌舒張功能障礙，有助于臨床早期采取救治措施，降低膿毒癥患者的病死率。多配體蛋白聚糖-4（syndecan-4，SDC-4）屬于硫酸乙酰肝素類跨膜蛋白聚糖家族成員，在血管內(nèi)皮細胞和心肌細胞中廣泛表達，介導(dǎo)細胞間黏附、炎癥反應(yīng)，參與心血管損傷［3］。胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白7（insulin-like growth factor-binding protein 7，IGFBP7）是一種細胞周期阻滯生物標志物，IGFBP7 與胰島素樣生長因子-1（insulin-like growth factor-1，IGF-1）結(jié)合抑制其活性，減弱IGF-1 促脂質(zhì)代謝、抗炎、抗氧化等作用，導(dǎo)致心肌結(jié)構(gòu)和功能改變［4］。SDC-4、IGFBP7是否參與膿毒癥患者左心室心肌舒張功能障礙發(fā)病機制尚不清楚，本研究擬探討SDC-4、IGFBP7與膿毒癥左心室功能障礙患者預(yù)后的關(guān)系，報道如下。

1 資料和方法

1.1 一般資料

選擇2019 年1 月至2020 年6 月廣安市人民醫(yī)院收治的104例膿毒癥患者，納入標準：（1）膿毒癥診斷參考2018 年中國膿毒癥或膿毒性休克急診治療指南［5］；（2）年齡18 周歲以上，80 周歲以下；（3）患者及家屬知情同意本研究。排除標準：（1）既往有心臟器質(zhì)性疾病、心血管疾病、風濕性心臟病等的患者；（2）既往接受心臟手術(shù)治療的患者；（3）有血液系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)疾病的患者。

1.2 血清SDC-4、IGFBP7 濃度檢測

采集外周靜脈血5 mL，注入真空采血管，經(jīng)3 000 r/min 離心10 min（離心半徑10 cm），分離血清-80℃保存于超低溫冰箱?？焖俳鈨鲅鍢悠罚珹LISEI 全自動酶標儀應(yīng)用酶聯(lián)免疫吸附試驗檢測血清SDC-4、IGFBP7 濃度，試劑盒購自北京科美東雅生物技術(shù)有限公司。

1.3 超聲心動圖檢查

采用美國Philips Sonos 7500 型心臟彩色多普勒超聲診斷儀進行超聲心動圖檢查，探頭頻率2.0～5.0 MHz?；颊咦髠?cè)臥位，平靜呼吸，連接同步心電圖，胸骨旁左心室長軸切面、心尖四腔、心尖兩腔、心尖左心室長軸切面進行二維超聲和組織多普勒技術(shù)掃描。雙平面Simpson法測量左心室射血分數(shù)（left ventricular ejection fraction，LVEF），心尖方向測量舒張末期室間隔厚度（interventricular septal thickness，IVST）、左心室后壁厚度（left ven?tricular posterior wall thickness，LVPWT）、左心室舒張末期內(nèi)徑（left ventricular end-diastolic diameter，LVEDD）、左心室舒張末期容積（left ventricular end-diastolic volume，LVEDV）。取樣容積置于二尖瓣口1 cm 處啟動組織多普勒模式，測量左心室舒張早期充盈峰最大充盈速度（E 值）和舒張晚期充盈峰最大峰值速度（A 值）、二尖瓣環(huán)側(cè)壁舒張早期運動峰速度Em。計算E/A 比值，Nagueh 公式計算左心室充盈壓（left ventricular filling pressure，LVFP），LVFP=1.24×E/Em+1.9（mmHg）（1 mmHg=0.133 kPa），根據(jù)LVFP將患者分為左心室心肌舒張功能障礙組（LVFP＞15 mmHg，n=43）和無左心室心肌舒張功能障礙組（LVFP≤15 mmHg，n=61）［6］。所有結(jié)果均取3 個心動周期測量值的平均值。

1.4 預(yù)后分析

追蹤左心室心肌舒張功能障礙組患者住院30 d 內(nèi)的臨床結(jié)局，根據(jù)存活情況分為死亡亞組（15例）和存活亞組（28例）。

1.5 統(tǒng)計學(xué)分析

SPSS 25.00 進行數(shù)據(jù)分析，采用Kolmogorov-Smirnov 法對計量資料進行擬合優(yōu)度檢驗，符合正態(tài)分布以（）表示，采用單因素方差分析（兩兩對比采用LSD-t檢驗）或獨立樣本t檢驗；偏態(tài)計量資料以［M（Q1～Q3）］表示，采用Wilcoxon秩和檢驗。計數(shù)資料以［n（%）］表示，采用卡方（χ2）檢驗。Pearson 相關(guān)系數(shù)描述SDC-4、IGFBP7 濃度與超聲心動圖參數(shù)之間相關(guān)性，受試者工作特征曲線（receiver operating characteristics curve，ROC）預(yù)測膿毒癥左心室心肌舒張功能障礙患者預(yù)后的價值。檢驗水準α=0.05，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者基線資料比較

左心室心肌舒張功能障礙組膿毒癥休克患者比例、急性生理學(xué)及慢性健康狀況Ⅱ評分（acute physiology and chronic health status Ⅱscore，APACHE Ⅱ），序貫器官衰竭估計評分（sequential organ failure assessment，SOFA）高于無左心室心肌舒張功能障礙組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05）；兩組患者年齡、性別、體質(zhì)量、感染部位比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05），見表1。

表1 兩組患者基線資料比較 ［n（%），M（Q1～Q3），］

表1 兩組患者基線資料比較 ［n（%），M（Q1～Q3），］

2.2 兩組患者血清SDC-4、IGFBP7 濃度和超聲心動圖指標比較

左心室心肌舒張功能障礙組患者IVST、LVP?WT、LVFP 及血清SDC-4、IGFBP7 濃度高于無左心室心肌舒張功能障礙組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05）；LVEDV、E/A 比值低于無左心室心肌舒張功能障礙組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05）；兩組患者LVEDD、LVEF 比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05），見表2。

表2 兩組患者血清SDC-4、IGFBP7 濃度和超聲心動圖參數(shù)比較 ［］

表2 兩組患者血清SDC-4、IGFBP7 濃度和超聲心動圖參數(shù)比較 ［］

2.3 血清SDC-4、IGFBP7 濃度與超聲心動圖參數(shù)的相關(guān)性

血清SDC-4、IGFBP7 濃度與IVST、LVPWT、LVFP 均呈正相關(guān)（均P＜0.05），與LVEDV、E/A 比值呈負相關(guān)（均P＜0.05），與LVEDD、LVEF 無關(guān)（均P＞0.05），見表3。

表3 血清SDC-4、IGFBP7濃度與超聲心動圖參數(shù)的關(guān)系

2.4 死亡亞組和存活亞組患者血清SDC-4、IGFBP7濃度比較

死亡亞組患者血清SDC-4、IGFBP7 濃度高于存活亞組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表4。

表4 死亡亞組和存活亞組患者血清SDC-4、IGFBP7濃度比較 ［］

表4 死亡亞組和存活亞組患者血清SDC-4、IGFBP7濃度比較 ［］

2.5 SDC-4、IGFBP7 預(yù)測膿毒癥合并左心室心肌舒張功能障礙患者預(yù)后的價值

分別計算SDC-4、IGFBP7預(yù)測膿毒癥合并左心室心肌舒張功能障礙患者預(yù)后不良的約登指數(shù)（靈敏度+特異度-100），尋找最大約登指數(shù)對應(yīng)的數(shù)值即最佳截斷值，分別為406.34 pg/mL、18.69 ng/mL，該界值下SDC-4、IGFBP7 預(yù)測膿毒癥合并左心室心肌舒張功能障礙患者預(yù)后不良的曲線下面積（area under the curve，AUC）分別為0.788、0.852，聯(lián)合SDC-4、IGFBP7 預(yù)測的AUC 為0.902，高于SDC-4、IGFBP7（z=2.615、2.123，P=0.003、0.015），見圖1 和表5。

表5 SDC-4、IGFBP7、聯(lián)合SDC-4 和IGFBP7 預(yù)測膿毒癥合并左心室心肌舒張功能障礙患者預(yù)后不良的效能

圖1 SDC-4、IGFBP7、聯(lián)合SDC-4 和IGFBP7 預(yù)測膿毒癥合并左心室心肌舒張功能障礙患者預(yù)后不良的ROC 圖

3 討論

膿毒癥全身炎癥反應(yīng)刺激細胞因子釋放，線粒體功能障礙和組織缺氧，導(dǎo)致心肌細胞損傷，20%～60%膿毒癥患者可發(fā)生左心室心肌舒張功能障礙［7］。炎癥反應(yīng)相關(guān)細胞因子可能與與膿毒癥患者左心室心肌舒張功能障礙相關(guān)。

本研究發(fā)現(xiàn)膿毒癥合并左心室心肌舒張功能障礙患者血清SDC-4 濃度明顯升高，高于未合并左心室心肌舒張功能障礙患者，提示SDC-4 可能參與膿毒癥誘導(dǎo)的左心室心肌舒張功能障礙的病理機制。SDC-4 是一種與炎癥和纖維化相關(guān)的跨膜糖蛋白，介導(dǎo)由生長因子和細胞表面受體激活的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，調(diào)節(jié)組織再生、血管生成、局部黏附、傷口愈合、炎癥等病理生理過程［9］。氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)下Synd4 可自細胞膜脫落進入外周循環(huán)，脫落片段促進炎性細胞浸潤，進一步加重組織炎性損傷［10］。SDC-4 還介導(dǎo)心臟肌肉LIM 蛋白的核移位［11］，參與細胞外基質(zhì)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)［12］，在心臟重構(gòu)中發(fā)揮重要作用，被認為是心力衰竭診斷和預(yù)后預(yù)測的標志物［13］。本研究進一步分析發(fā) 現(xiàn)SDC-4 濃度與IVST、LVPWT、LVFP 呈正相關(guān)，與LVEDV、E/A 比值呈負相關(guān)，說明SDC-4 濃度升高與左心室心肌肥厚和舒張功能下降有關(guān)。Takahashi 等［13］發(fā)現(xiàn)血清SDC-4 濃度與左心室質(zhì)量指數(shù)、LVEDV 顯著相關(guān)，F(xiàn)insen 等［14］研究結(jié)果表明SDC-4 通過調(diào)節(jié)鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶/活化T 細胞核因子信號通路誘導(dǎo)心肌肥厚和功能障礙。

本研究發(fā)現(xiàn)IGFBP7 也參與膿毒癥合并左心室心肌功能障礙過程，IGFBP7 濃度與左心室結(jié)構(gòu)和舒張功能改變存在顯著相關(guān)性。IGFBP7 是胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白超家族成員，除了與IGFs 結(jié)合發(fā)揮作用外還參與細胞凋亡，增殖和遷移調(diào)控過程［15］。IGFBP7 被認為是一種衰老和纖維化標志物，在心血管系統(tǒng)中也有表達，在心肌缺氧、壓力和容量負荷下表達升高，通過誘導(dǎo)心肌膠原蛋白沉積、纖維化，參與心臟結(jié)構(gòu)重構(gòu)和舒張功能障礙的發(fā)生［16］。Barroso 等［4］報道結(jié)果顯示IGFBP-7/IGF-1 軸參與左心室舒張功能障礙過程，高濃度IGFBP-7，低濃度IGF-1 與射血分數(shù)保留的心力衰竭患者左心室舒張功能障礙有關(guān)。影像學(xué)研究顯示IGFBP7 濃度升高與左心房容積指數(shù)增高［17］、E/A 比值降低［17-18］有關(guān)，IGFBP7 是急性心力衰竭的獨立預(yù)測因子。分析IGFBP7 參與膿毒癥左心室心肌功能障礙的機制：IGF-1 具有抗炎、抗氧化、抑制脂肪合成，心外膜脂肪堆積作用［19］，IGFBP7 通過抑制IGF-1 活性，導(dǎo)致炎癥反應(yīng)擴大，血管內(nèi)皮細胞產(chǎn)生大量活性氧，加速心肌細胞衰老，心臟脂肪堆積肥厚和纖維化進程，最終引起心室重構(gòu)和舒張功能下降。同時，LVFP 升高是IGFBP7 表達和釋放的重要觸發(fā)因素［17］，左心室功能障礙可進一步提高IGFBP7 濃度，加重膿毒癥患者心肌損害程度和病情進展。

本研究結(jié)果表明，膿毒癥合并左心室心肌舒張功能障礙患者死亡組血清SDC-4、IGFBP7 濃度高于存活組，SDC-4、IGFBP7 預(yù)測其預(yù)后不良的AUC 為0.788、0.852，提示SDC-4、IGFBP7 可用于預(yù)測膿毒癥左心室功能障礙患者預(yù)后，在預(yù)測膿毒癥合并左心室心肌舒張功能障礙預(yù)后方面具有一定價值。

綜上，膿毒癥合并左心室心肌舒張功能障礙患者血清SDC-4、IGFBP7 濃度明顯升高，高濃度SDC-4、IGFBP7 與膿毒癥患者左心室心肌舒張功能降低和預(yù)后不良有關(guān)，SDC-4、IGFBP7 可預(yù)測膿毒癥合并左心室心肌舒張功能患者預(yù)后不良的發(fā)生，聯(lián)合兩項指標可提高預(yù)測效能。