早產(chǎn)兒和足月兒持續(xù)性肺動(dòng)脈高壓的危險(xiǎn)因素比較

曾 康，黃阿娟，鄭曼利，鄒有群，孫 新，孫云霞，劉玉梅，1

［1.廣東省心血管病研究所，廣州 510100；2.廣東省人民醫(yī)院（廣東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院）新生兒科，廣州510100］

新生兒持續(xù)性肺動(dòng)脈高壓（persistent pulmo?nary hypertension of the newborn，PPHN）是新生兒早期的嚴(yán)重急癥，其發(fā)生是胎兒型循環(huán)向成人型循環(huán)的轉(zhuǎn)變失敗導(dǎo)致的，該疾病的特征是肺血管阻力持續(xù)升高。了解PPHN 的危險(xiǎn)因素有助于臨床醫(yī)生防治PPHN 及改善患兒預(yù)后［1-4］。既往研究認(rèn)為，PPHN 多發(fā)生于足月兒或晚期早產(chǎn)兒。國(guó)外研究報(bào)道，PPHN 的發(fā)病率在0.12%～0.46%之間，不同國(guó)家地區(qū)存在差異，發(fā)達(dá)國(guó)家PPHN 的發(fā)病率較低，在0.2%左右［1-4］。隨著早產(chǎn)兒出生及存活率的升高，早產(chǎn)兒PPHN 患病率呈上升趨勢(shì)。日本的一項(xiàng)大型隊(duì)列研究顯示，PPHN 在超早產(chǎn)兒中的發(fā)病率可達(dá)8.1%［5］。PPHN 的發(fā)生與眾多因素有關(guān)，包括新生兒肺實(shí)質(zhì)疾病、出生窒息、感染等產(chǎn)后因素、母親圍產(chǎn)期疾病和相關(guān)藥物暴露等，這些因素可直接或間接地造成肺血管異常，包括肺血管發(fā)育不全、發(fā)育異常和適應(yīng)不良，增加PPHN風(fēng)險(xiǎn)。此外，早產(chǎn)兒和足月兒發(fā)生PPHN 的危險(xiǎn)因素存在差異［6-7］。但是目前對(duì)PPHN 危險(xiǎn)因素的研究多集中于足月兒和近足月兒，對(duì)早產(chǎn)兒PPHN發(fā)生危險(xiǎn)因素的研究較少。此外，合并PPHN 的早產(chǎn)兒病死率及神經(jīng)系統(tǒng)不良結(jié)局的風(fēng)險(xiǎn)高于足月兒［4］。因此，本文旨在總結(jié)與分析早產(chǎn)兒和足月兒PPHN 發(fā)生危險(xiǎn)因素的特點(diǎn)，以幫助臨床醫(yī)生評(píng)估與確定新生兒患PPHN 的風(fēng)險(xiǎn)，采取及時(shí)有效的防治措施，優(yōu)化PPHN 患兒個(gè)體化管理，降低PPHN 的發(fā)生率及病死率。

1 材料和方法

1.1 一般資料

本研究為單中心回顧性研究，收集2010 年1 月1 日至2020 年12 月31 日廣東省人民醫(yī)院新生兒重癥監(jiān)護(hù)室收治的PPHN 新生兒的臨床資料，根據(jù)胎齡分為早產(chǎn)兒組和足月兒組，比較兩組患兒PPHN 的發(fā)生危險(xiǎn)因素及預(yù)后。本研究獲得本院倫理審查委員會(huì)審批通過(guò)，倫理編號(hào)：KYQ-2021-226-01。納入標(biāo)準(zhǔn)：滿足PPHN 的診斷標(biāo)準(zhǔn)［8］，包括（1）臨床上表現(xiàn)為出生后出現(xiàn)難治性低氧血癥，頭罩或面罩吸氧不能改善發(fā)紺、氣促等缺氧癥狀；（2）動(dòng)脈導(dǎo)管開(kāi)口前后血氧分壓差值＞15～20 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），或兩處的經(jīng)皮血氧飽和度差＞10%，或高氧高通氣試驗(yàn)陽(yáng)性；（3）超聲心動(dòng)圖顯示經(jīng)動(dòng)脈導(dǎo)管和（或）卵圓孔水平存在右向左分流。排除標(biāo)準(zhǔn)：存在發(fā)紺型先天性心臟疾病或由心血管畸形引起的肺動(dòng)脈高壓患兒。

1.2 方 法

采集所有符合納入標(biāo)準(zhǔn)患兒的性別、胎齡、出生體質(zhì)量、受孕方式、胎數(shù)、分娩方式、Apgar 評(píng)分、窒息復(fù)蘇史、原發(fā)性疾病和并發(fā)癥、母親的年齡、孕產(chǎn)史、妊娠期并發(fā)癥、預(yù)后等臨床資料。

1.3 分 組

根據(jù)胎齡分為早產(chǎn)兒組（＜37 周）、足月兒組（≥37 周）。本研究共收集滿足納入標(biāo)準(zhǔn)的PPHN患兒161例，其中足月兒86例，早產(chǎn)兒75例，死亡患兒29例。分析、比較兩組患兒的性別、胎齡、出生體質(zhì)量、受孕方式、胎數(shù)、分娩方式、Apgar 評(píng)分、窒息復(fù)蘇史、住院時(shí)間、原發(fā)性疾病和并發(fā)癥、母親的年齡、不良孕產(chǎn)史、妊娠期并發(fā)癥、預(yù)后等臨床資料。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 25.0 進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料采用（）表示，如方差齊則兩組比較采用t檢驗(yàn)，如方差不齊，兩組比較則采用Mann WhitneyU檢驗(yàn)；偏態(tài)分布的計(jì)量資料使用四分位間距［M（P25～P75）］表示，兩組比較采用Mann WhitneyU檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以［n（%）］表示，采用卡方（χ2）檢驗(yàn)或Fisher確切概率法。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 早產(chǎn)兒組與足月兒組患兒基本資料比較

早產(chǎn)兒組和足月兒組患兒基本資料比較，詳見(jiàn)表1。早產(chǎn)兒組雙胎和有窒息復(fù)蘇史的患兒比例顯著高于足月兒組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

表1 早產(chǎn)和足月兒組PPHN 患兒的基本資料比較 ［n（%），M（P25～P75）］

2.2 早產(chǎn)兒組與足月兒組患兒病因比較

新生兒呼吸窘迫綜合征（neonatal respiratory distress syndrome，NRDS）是早產(chǎn)兒最常見(jiàn)的原發(fā)疾病，其次為宮內(nèi)感染；新生兒肺炎是足月兒最常見(jiàn)的原發(fā)疾病，其次為敗血癥和宮內(nèi)感染。早產(chǎn)兒組患兒中NRDS、宮內(nèi)感染的比例顯著高于足月兒組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；足月兒組患兒中新生兒肺炎、胎糞吸入綜合征（meconium aspira?tion syndrome，MAS）、敗血癥的患者比例明顯高于早產(chǎn)兒組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表2。

表2 早產(chǎn)和足月組PPHN 患兒的病因比較 ［n（%）］

2.3 早產(chǎn)兒組和足月兒組患兒的母親的基本情況及妊娠期并發(fā)癥比較

兩組患兒的母親基本情況及妊娠期并發(fā)癥比較，見(jiàn)表3。早產(chǎn)兒組患兒的母親孕期感染率為25.3%（19/75），高于足月兒組5.8%（5/86），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.024）。早產(chǎn)兒組患兒的胎膜早破發(fā)生率為24.3%（18/75），高于足月兒組的5.8%（5/86），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.001）。兩組患兒的母親的其他妊娠期并發(fā)癥，包括不良孕產(chǎn)史、羊水渾濁、胎盤早剝、前置胎盤伴或不伴出血、妊娠期糖尿病和妊娠期高血壓的比較，均差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表3。

表3 早產(chǎn)兒組和足月兒組患兒的母親的基本情況及妊娠期并發(fā)癥比較 ［n（%），M（P25～P75），］

表3 早產(chǎn)兒組和足月兒組患兒的母親的基本情況及妊娠期并發(fā)癥比較 ［n（%），M（P25～P75），］

注：a不良孕產(chǎn)史包括自然流產(chǎn)、人工流產(chǎn)、死胎及死產(chǎn)

2.4 足月兒組和早產(chǎn)兒組患兒預(yù)后比較

本研究161例PPHN患兒中，死亡29例，總體病死率為18.0%，其中早產(chǎn)兒組病死率為22.7%（17/75），足月兒組病死率為14.0%（12/86）。早產(chǎn)兒組的病死率高于足月兒組，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=2.060，P=0.151）。早產(chǎn)兒組患兒33.3%（25/75）合并腦室內(nèi)出血（intraventricular hemorrhage，IVH），顯著高于足月兒組患兒的7.0%（6/86），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=19.288，P＜0.001）。早產(chǎn)兒重度IVH 的發(fā)生率為24.0%（18/75），顯著高于足月兒的3.5%（3/86），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=14.816，P＜0.001）。

2.5 早產(chǎn)兒和足月兒新生兒持續(xù)性肺動(dòng)脈高壓常見(jiàn)病因及并發(fā)癥對(duì)轉(zhuǎn)歸影響的比較

合并先天性膈疝或先天性肺發(fā)育異常可能增加早產(chǎn)兒及足月兒的死亡風(fēng)險(xiǎn)；合并敗血癥（54.5%）、氣胸（50.0%）、IVH（32.0%）和重度IVH（44.4%）、宮內(nèi)感染（30.8%）、出生窒息（29.4%）和NRDS（27.3%）可能增加早產(chǎn)兒死亡風(fēng)險(xiǎn)；合并氣胸（33.3%）、敗血癥（29.2%）、NRDS（22.2%）可能增加足月兒死亡風(fēng)險(xiǎn)。合并宮內(nèi)感染的早產(chǎn)兒病死率顯著高于足月兒，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.045）；兩組間合并其他常見(jiàn)病因及并發(fā)癥對(duì)預(yù)后的影響比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表4。

表4 早產(chǎn)兒和足月兒PPHN 常見(jiàn)病因及并發(fā)癥對(duì)患兒轉(zhuǎn)歸影響的比較

3 討論

本研究161例PPHN 患兒包括早產(chǎn)兒75例，足月兒86例，早產(chǎn)兒占比46.6%，與李寧等［6］報(bào)道的58.7%相近，明顯高于徐孝華等［7］報(bào)道的28.1%，可能與近年來(lái)早產(chǎn)兒出生和存活率升高，住院患兒中早產(chǎn)兒占比增多有關(guān)。此外，Steurer 等［3］分析加利福利亞州3 277例胎齡≥34 周的新生兒，發(fā)現(xiàn)34～36 周的早產(chǎn)兒PPHN 的發(fā)生率最高（0.54%）。PPHN 在超早產(chǎn)兒中發(fā)病率可高達(dá)8.1%［5］，胎齡越小，胎兒肺發(fā)育越不成熟，這構(gòu)成了PPHN 發(fā)生的病理基礎(chǔ)。此外，引起早產(chǎn)的危險(xiǎn)因素如胎膜早破，可引起羊水過(guò)少，誘發(fā)感染，共同參與損傷肺的結(jié)構(gòu)和功能，促進(jìn)PPHN 發(fā)生、發(fā)展［9］。臨床醫(yī)生應(yīng)警惕PPHN 在早產(chǎn)兒中的發(fā)生危險(xiǎn)因素，及早發(fā)現(xiàn)PPHN 的發(fā)生和盡早干預(yù)可能改善PPHN早產(chǎn)兒的預(yù)后。本研究的樣本量相對(duì)小，有必要擴(kuò)大樣本量，并根據(jù)胎齡進(jìn)行分組，進(jìn)一步分析各胎齡層次PPHN 的危險(xiǎn)因素。

本研究發(fā)現(xiàn)男性患兒發(fā)生PPHN 的風(fēng)險(xiǎn)高于女性患兒，與國(guó)外研究報(bào)道一致［10］。這與男性患兒的肺發(fā)育成熟度低于同胎齡的女性患兒有關(guān)［11］。剖宮產(chǎn)出生較陰道分娩的患兒發(fā)生PPHN 的風(fēng)險(xiǎn)更高。Araujo 等［12］研究顯示剖宮產(chǎn)娩出的新生兒發(fā)生PPHN 的風(fēng)險(xiǎn)比陰道分娩出生的新生兒增高約5 倍。剖宮產(chǎn)娩出的新生兒缺少產(chǎn)道擠壓肺部的過(guò)程，胎兒肺內(nèi)液體排出減少，可引起新生兒肺表面活性物質(zhì)缺失，易導(dǎo)致嚴(yán)重的呼吸窘迫綜合征（respiratory distress syndrome，RDS），而嚴(yán)重RDS 是早產(chǎn)兒發(fā)生PPHN 的主要原因［13］。此外，剖宮產(chǎn)娩出的新生兒體內(nèi)兒茶酚胺濃度相對(duì)較低，不利于新生兒吸收及排出肺內(nèi)液體，影響氣體交換，導(dǎo)致肺血管阻力下降受到影響［14］。產(chǎn)科及新生兒科醫(yī)師應(yīng)注意剖宮產(chǎn)娩出新生兒PPHN 發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，加強(qiáng)監(jiān)測(cè)。

PPHN 早產(chǎn)兒存在出生窒息復(fù)蘇史的比例明顯高于足月兒（P＜0.001），且其1 min 的Apgar 評(píng)分低于足月兒（P＜0.001）。Kumar 等［15］研究顯示，低Apgar 評(píng)分是早產(chǎn)兒肺動(dòng)脈高壓的獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一。圍產(chǎn)期窒息是引起肺動(dòng)脈血管明顯收縮的原因之一，通過(guò)缺氧和酸中毒直接刺激肺血管收縮，或通過(guò)釋放血管收縮物質(zhì)，如內(nèi)皮素（ET）-1、血栓素A2（TXA2）和白三烯導(dǎo)致肺血管收縮，肺動(dòng)脈壓力升高，促進(jìn)PPHN 的發(fā)生［16］。

本研究結(jié)果顯示NRDS 是早產(chǎn)兒PPHN 最常見(jiàn)的原發(fā)疾病，與李寧等［6］報(bào)道的一致。NRDS 是新生兒最常見(jiàn)的呼吸系統(tǒng)疾病之一，特別是在早產(chǎn)兒中，胎齡越小，其發(fā)生率越高。早產(chǎn)兒出現(xiàn)RDS 時(shí)，由于缺乏肺表面活性物質(zhì)，肺膨脹不全，肺血管阻力高，同時(shí)早產(chǎn)兒的肺血管及肺實(shí)質(zhì)發(fā)育不成熟，容易導(dǎo)致低氧血癥，引起肺動(dòng)脈痙攣，進(jìn)一步升高肺動(dòng)脈壓力，促進(jìn)PPHN 的發(fā)生、發(fā)展［17］。對(duì)于治療效果不佳的嚴(yán)重NRDS，應(yīng)注意PPHN 發(fā)生的可能，及時(shí)進(jìn)行超聲心動(dòng)圖的評(píng)估，盡早發(fā)現(xiàn)PPHN，及早進(jìn)行相應(yīng)的干預(yù)有助于改善患兒的結(jié)局。

本研究發(fā)現(xiàn)新生兒肺炎是足月兒PPHN 最常見(jiàn)的原發(fā)性疾病，有53.5%的PPHN 足月兒合并有新生兒肺炎，與杜嵐嵐等［18］報(bào)道的44.4%相近。新生兒肺炎和MAS 易導(dǎo)致新生兒出現(xiàn)肺血管適應(yīng)不良，增加PPHN的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。近年來(lái)，圍產(chǎn)期保健的開(kāi)展和新生兒窒息復(fù)蘇技術(shù)的普及使足月兒MAS和窒息的發(fā)生率降低，使感染性疾病作為PPHN的危險(xiǎn)因素更為突出。本研究發(fā)現(xiàn)PPHN早產(chǎn)兒合并宮內(nèi)感染的比例明顯高于足月兒（P＜0.05），足月兒合并敗血癥的比例明顯高于早產(chǎn)兒（P＜0.05）。機(jī)體發(fā)生感染時(shí)，炎癥可引起血管內(nèi)皮和上皮細(xì)胞損傷，循環(huán)中腫瘤壞死因子（TNF）-α、白細(xì)胞介素-1β、白細(xì)胞介素-10 等炎癥因子的釋放增加，引發(fā)刺激收縮和平滑肌增殖的第二信使途徑激活，引起血管平滑肌收縮的物質(zhì)如內(nèi)皮素-1 等產(chǎn)生增加，促進(jìn)纖維化和炎癥反應(yīng)，促使肺血管阻力升高［19］。及時(shí)控制感染有利于防治PPHN。

本研究發(fā)現(xiàn)合并PPHN 的早產(chǎn)兒，胎膜早破率明顯高于足月兒，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.001）。胎膜早破可通過(guò)以下3 種機(jī)制損傷肺的結(jié)構(gòu)和功能［9］：羊水過(guò)少、胎兒炎癥綜合征、早產(chǎn)。合并胎膜早破的新生兒出現(xiàn)早產(chǎn)、母孕期感染和胎兒宮內(nèi)感染的風(fēng)險(xiǎn)更高，并且更容易出現(xiàn)呼吸衰竭，以及因NRDS、內(nèi)皮功能受損和（或）肺發(fā)育不良引起的持續(xù)肺動(dòng)脈高壓、產(chǎn)婦-胎兒感染和由胎兒炎癥綜合征引起的支氣管肺發(fā)育不良，以上因素均可能增加PPHN 的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。本研究結(jié)果顯示早產(chǎn)兒胎膜早破、宮內(nèi)感染和母親孕期感染率顯著高于足月兒，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），支持這一理論。

本研究人群總體病死率為18.0%，早產(chǎn)兒組（22.7%）高于足月兒組（14.0%），與發(fā)達(dá)國(guó)家報(bào)道的10%～20%相近。早產(chǎn)兒和足月兒中合并先天性膈疝或先天性肺發(fā)育異常的病死率最高，與Nakwan等［1］研究結(jié)果一致。先天性肺發(fā)育不全或先天性肺血管發(fā)育不全是PPHN 發(fā)生的病理基礎(chǔ)，嚴(yán)重先天性膈疝是引起肺發(fā)育不全及肺血管發(fā)育不全的主要原因，先天性膈疝患兒合并PPHN 對(duì)一氧化氮吸入治療（inhaled nitric oxide，iNO）的敏感性降低，可引起iNO 依賴時(shí)間延長(zhǎng)［20］，不僅加重PPHN病情，還可導(dǎo)致治療反應(yīng)不良。此外，早產(chǎn)兒重度IVH 的比例明顯高于足月兒組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），病死率亦高于足月兒組，預(yù)后更差。Nakanishi 等［5］報(bào)道顯示PPHN 嬰兒重度IVH 的發(fā)病率明顯高于非PPHN 嬰兒，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），IVH 是早產(chǎn)兒死亡和致殘的主要原因。本研究中，PPHN 早產(chǎn)兒合并先天性膈疝或先天性肺發(fā)育異常、MAS、氣胸、敗血癥、重度IVH、宮內(nèi)感染、出生窒息和NRDS 時(shí)病死率升高；PPHN 足月兒合并先天性膈疝或先天性肺發(fā)育異常、氣胸、敗血癥、NRDS 和出生窒息時(shí)病死率升高。但以上原發(fā)疾病或并發(fā)癥對(duì)患兒預(yù)后的影響并不明確，尚需進(jìn)一步的研究分析與PPHN 患兒不良預(yù)后相關(guān)的因素。

綜上所述，本研究發(fā)現(xiàn)PPHN 多發(fā)生于男性和剖宮產(chǎn)娩出的患兒，NRDS 是早產(chǎn)兒最常見(jiàn)的原因，新生兒肺炎是足月兒最常見(jiàn)的原因。當(dāng)早產(chǎn)兒合并NRDS、宮內(nèi)感染、敗血癥、氣胸，伴母親孕期感染和胎膜早破時(shí)，應(yīng)警惕PPHN 的發(fā)生。臨床醫(yī)生需對(duì)此類患兒進(jìn)行更嚴(yán)密的監(jiān)測(cè)及制定更為個(gè)體化的管理方案。此外，早產(chǎn)兒病死率和重度IVH 的發(fā)生率高于足月兒，預(yù)后更差。及時(shí)評(píng)估及識(shí)別PPHN 發(fā)生的危險(xiǎn)因素，盡早處理相關(guān)原發(fā)病和合并癥，有助于降低PPHN 發(fā)生率和病死率。