新生兒狼瘡并房室傳導(dǎo)阻滯患兒18例臨床分析及中長期隨訪△

陳燕玲，劉玉梅，孫云霞，王一飛，鄒瑞坤，譚玉玉

［廣東省人民醫(yī)院（廣東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院）新生兒科，廣州510100］

新生兒狼瘡（neonatal lupus，NL）是一種罕見的獲得性自身免疫性疾病，其發(fā)病率大約為1/20 000［1］。其特點(diǎn)是由于母體的自身抗體［主要為干燥綜合征（Sj?gren syndrome，SS）A 抗體和SSB抗體］經(jīng)胎盤被動(dòng)轉(zhuǎn)移給胎兒而誘導(dǎo)新生兒發(fā)生自限性紅斑狼瘡樣皮疹、血液系統(tǒng)損害、肝臟損害和先天性心臟傳導(dǎo)阻滯（congenital heart block，CHB）。其中完全性房室傳導(dǎo)阻滯（complete atrio?ventricular block，CAVB）為最嚴(yán)重且不可逆的?，F(xiàn)將廣東省人民醫(yī)院于2013 年1 月至2019 年12 月收治的18例NL 并房室傳導(dǎo)阻滯（atrioventricular block，AVB）患兒的臨床表現(xiàn)、診治及隨訪情況總結(jié)如下。

1 資料和方法

1.1 一般資料

對(duì)2013 年1 月至2019 年12 月廣東省人民醫(yī)院收治的診斷為NL 并發(fā)AVB 的患兒進(jìn)行回顧性研究及隨訪。NL 并發(fā)AVB 診斷標(biāo)準(zhǔn)：新生兒期出現(xiàn)CHB，非新生兒期發(fā)現(xiàn)的患兒需排除一些可致心臟傳導(dǎo)功能障礙的疾病如風(fēng)濕熱、白喉、先天性梅毒等疾病，同時(shí)伴有母親或（和）新生兒抗Ro/SSA 和（或）抗La/SSB 抗體陽性。

1.2 臨床資料收集

收集患兒臨床資料，包括患兒性別、起病年齡、首發(fā)癥狀、母親疾病等，抗核抗體譜、心電圖、超聲心動(dòng)圖檢查結(jié)果等；臨床治療及轉(zhuǎn)歸等。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 26.0統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料用以（）表示，采用t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以［n（%）］表示，采用卡方（χ2）檢驗(yàn)。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患兒的一般資料及母孕情況

共納入18例NL并發(fā)AVB患兒，男12例，女6例；出生胎齡為（37.8±1.6）周，出生體質(zhì)量為（2.66 ±0.35）kg，其中4例（22.2%）早產(chǎn)兒，5例（27.8%）足月小樣兒?；純耗赣H診斷系統(tǒng)性紅斑狼瘡9例，SS 4例，其他自身免疫性疾病2例，無癥狀（未行抗體檢測）3例；患兒母親5例孕次（G）1 產(chǎn)次（P）1，6例G2P2，2例G2P1，2例G3P1，1例G3P2，1例G4P2，1例G5P2，其中1例G3P1 前兩胎分別于孕26 周及孕31 周發(fā)現(xiàn)胎心減慢行引產(chǎn)術(shù)，其余均無既往NL 史。NL 并發(fā)AVB 患兒一般資料、母親疾病、臨床癥狀及隨訪情況詳見表1。

表1 NL 并發(fā)AVB 患兒一般資料、母親疾病、臨床癥狀及隨訪情況

2.2 臨床表現(xiàn)及實(shí)驗(yàn)室檢查

所有患兒于嬰兒期內(nèi)發(fā)病，均以心率減慢為主訴入院，其中13例（72.2%）為胎兒期發(fā)現(xiàn)心率減慢，診斷期為（24.5±2.7）周，3例（16.7%）于生后即發(fā)現(xiàn)，2例（11.1%）于接近1 歲時(shí)發(fā)現(xiàn)。14例（77.8%）患兒抗SSA 抗體陽性伴4例抗SSB 抗體陽性，4例（22.2%）抗體陰性；患兒心電圖（ECG）檢查證實(shí)存在不同程度的AVB，其中Ⅱ度AVB 患兒4例，心室率70～130次/min，Ⅲ度AVB患兒14例，心室率40～80 次/min，QRS 波≤0.12 s，所有患兒肌酸激酶同工酶（CK-MB）濃度未見明顯升高。6例（33.3%）患兒同時(shí)合并結(jié)構(gòu)性心臟畸形，其中持續(xù)性動(dòng)脈導(dǎo)管未閉1例，房間隔缺損5例。Ⅲ度AVB患兒中2例（14.3%）患兒分別于生后1 d 及生后2 歲出現(xiàn)阿斯綜合征發(fā)作（其中1例左心擴(kuò)大），10例（71.4%）患兒于生后1 個(gè)月至8 年出現(xiàn)不同程度的左心擴(kuò)大或全心擴(kuò)大，但左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）均＞60%，未出現(xiàn)阿斯綜合征發(fā)作及呼吸困難、乏力等心功能不全表現(xiàn)。

2.3 治療及預(yù)后

經(jīng)綜合治療（靜脈用丙種球蛋白、糖皮質(zhì)激素、營養(yǎng)心肌、異丙腎上腺素等不同組合）后，在隨訪期間，3例Ⅱ度AVB 患兒較前無進(jìn)展，1例Ⅱ度Ⅱ型AVB 患兒偶發(fā)Ⅲ度AVB，14例Ⅲ度AVB 患兒均無明顯改善。所有患兒隨訪6 個(gè)月至7 年，3例Ⅲ度AVB 患兒放棄治療，出院后失訪，8例（44.4%）Ⅲ度AVB 患兒（包括2例阿斯綜合征發(fā)作患兒）分別于生后1、2、3、22、24、26、63、97 個(gè)月齡進(jìn)行了永久式起搏器安裝，其中1例接受右心室流出道起搏，1例接受左心耳起搏，6例接受左心室游離壁起搏。在10例合并心臟擴(kuò)大的患兒中，5例患兒心臟大小于安裝起搏器后1 個(gè)月內(nèi)恢復(fù)正常，3例于安裝起搏器后左心擴(kuò)大較前改善，2例放棄治療出院的患兒左心大小無改善并發(fā)展至全心擴(kuò)大。另外，1例患兒在安裝起搏器1 周后左心大小恢復(fù)正常，但在隨訪2.5 年的時(shí)間后再次出現(xiàn)左心室稍大的情況，后續(xù)隨訪暫未恢復(fù)。6例合并心臟結(jié)構(gòu)畸形的患兒中，1例動(dòng)脈導(dǎo)管未閉并Ⅲ度AVB 患兒于生后1.5 個(gè)月行動(dòng)脈導(dǎo)管結(jié)扎術(shù)并安裝起搏器治療，1例房間隔缺損并Ⅲ度AVB 患兒于7 歲齡行封堵器治療，術(shù)后恢復(fù)良好。隨訪中，1例Ⅱ度Ⅱ型AVB 偶發(fā)Ⅲ度AVB 患兒及1例未安裝起搏器的Ⅲ度AVB 患兒出現(xiàn)活動(dòng)耐力下降，2例患兒均合并心臟擴(kuò)大；1例Ⅱ度AVB 無伴心臟擴(kuò)大患兒及1例伴有心臟擴(kuò)大并安裝起搏器的Ⅲ度AVB 患兒體格發(fā)育輕度落后（-2SD～-1SD），余12例發(fā)育正常（-1SD～+1SD），1例伴有全心擴(kuò)大的Ⅲ度AVB 患兒家屬未提供身高、體質(zhì)量等體格發(fā)育指標(biāo)。

3 討論

NL 是一種自身免疫性疾病，在該病中的自身抗體Ro/SSA 抗體和（或）La/SSB 抗體從母體被動(dòng)轉(zhuǎn)移至胎兒，導(dǎo)致胎兒發(fā)生AVB 和NL。80%～95%患兒母親體內(nèi)均能檢測到自身抗體，僅有20%～30%的患兒母親在懷孕前被確診患有自身免疫性疾病，大多數(shù)患兒母親無明顯臨床癥狀，其診斷往往是在新生兒確診Ⅲ度AVB 后檢測自身抗體陽性［2-3］。在存在這些自身抗體且嬰兒出生時(shí)沒有自身免疫性疾病其他證據(jù)的母親中，約一半之后可發(fā)生自身免疫性疾?。⊿S 比系統(tǒng)性紅斑狼瘡更常見）［4］。本組15例（83.3%）患兒母親為結(jié)締組織病確診患者，以系統(tǒng)性紅斑狼瘡及SS 多見。

NL 的心臟表現(xiàn)稱為心臟NL，可包括任何程度的心臟傳導(dǎo)系統(tǒng)損傷，伴或不伴結(jié)外病變，如瓣膜異常、心內(nèi)膜彈力纖維增生癥和（或）擴(kuò)張型心肌病。在Ro/SSA 抗體陽性女性的后代中，發(fā)生CHB 的風(fēng)險(xiǎn)約為2%［5］，如果母親的抗Ro/SSA 抗體和抗La/SSB 抗體均呈陽性，其后代發(fā)生CHB 的風(fēng)險(xiǎn)約為5%［6］，再次懷孕后胎兒出現(xiàn)CHB 的幾率為18%［7］。CHB 最常發(fā)生于18～24 周，與既往報(bào)道相似［8］。本組患兒72.2%的CHB 在孕30 周前發(fā)現(xiàn)，診斷胎齡為（24.5±2.7）周。以往大多數(shù)研究認(rèn)為NL 引起的CHB 多為進(jìn)展性疾病，從不完全性AVB 逐漸發(fā)展為CAVB，通過部分干預(yù)后，部分Ⅰ度、Ⅱ度AVB 可改善，甚至恢復(fù)正常［9-10］，這種可逆性改變提示某種血清學(xué)或遺傳學(xué)閾值的可能。但也有研究報(bào)道，在高危時(shí)期時(shí)（胎齡18～24 周），正常竇性心律可在1 周內(nèi)進(jìn)展至完全性傳導(dǎo)阻滯［11］。由于Ⅲ度（完全性）心臟傳導(dǎo)阻滯是NL 最嚴(yán)重的表現(xiàn)，一旦確診完全性心臟傳導(dǎo)阻滯，則無法逆轉(zhuǎn)，5%～20%的胎兒會(huì)宮內(nèi)死亡［12］，因此，發(fā)現(xiàn)CHB 應(yīng)從妊娠中期早期開始進(jìn)行系列超聲心動(dòng)圖和產(chǎn)科超聲檢查，從而提高胎兒診斷率；有學(xué)者建議對(duì)于高危孕婦，如有既往NL 孕育史的婦女，應(yīng)從第二妊娠期早期開始進(jìn)行每周監(jiān)測，并在24～36 周之間進(jìn)行兩周監(jiān)測［13-14］。

自身抗體介導(dǎo)的心臟傳導(dǎo)阻滯通常始發(fā)于宮內(nèi)，雖然出生后新發(fā)CHB 的情況極其罕見，臨床上有時(shí)會(huì)延遲到出生后或兒童期早期才檢出病變［15］，本研究中2例患兒于近1 歲時(shí)發(fā)現(xiàn)心動(dòng)過緩，但實(shí)際上可能存在宮內(nèi)未檢出的Ⅰ度或Ⅱ度傳導(dǎo)阻滯。因此，如果嬰兒存在狼瘡樣皮疹和（或）任何程度的心臟傳導(dǎo)阻滯，也應(yīng)檢測是否存在母體來源的抗Ro/SSA 和抗La/SSB 抗體。如果患兒或其母親檢測結(jié)果呈陽性，即滿足NL 的診斷標(biāo)準(zhǔn)。

NL 的心臟傳導(dǎo)阻滯通常在結(jié)構(gòu)正常的心臟中發(fā)生，也有部分患兒合并持續(xù)性動(dòng)脈導(dǎo)管未閉、房間隔缺損、室間隔缺損或肺動(dòng)脈狹窄，共占CHB的14%～42%［16-17］，本研究中合并心臟結(jié)構(gòu)畸形者占33.3%。對(duì)于合并復(fù)雜型心臟結(jié)構(gòu)畸形，如單心室伴大血管左轉(zhuǎn)位、內(nèi)臟異位癥和房室隔缺損等，其傳導(dǎo)阻滯可能僅由于結(jié)構(gòu)異常導(dǎo)致發(fā)育異常，而非NL。盡管NL 典型的心臟損害是傳導(dǎo)阻滯，但約20%的患兒在出生時(shí)伴有或者在之后發(fā)展為危及生命的擴(kuò)張型心肌病，也可單獨(dú)存在心肌病，在伴有心內(nèi)膜彈力纖維增生癥或心肌病的患兒圍產(chǎn)期病死率往往更高［18-20］。15%～20%的NL 胎兒在宮內(nèi)即發(fā)生彌漫性心肌病變，表現(xiàn)為心室擴(kuò)大，心臟收縮功能減退，心肌肥厚伴或不伴心內(nèi)膜彈力纖維增生癥等［8］。本組患兒合并心臟結(jié)構(gòu)異常者15例（83.3%），10例（71.4%）Ⅲ度AVB的患兒合并不同程度的左心或全心擴(kuò)大，但左心收縮舒張功能均正常。

NL 相關(guān)CHB 的全球病死率約為20%，合并心臟結(jié)構(gòu)畸形者病死率更高［21］，＞60%的患兒需要置入起搏器治療［17］，有研究認(rèn)為起搏治療可顯著改善左心室收縮功能［22］。即使是無癥狀且從未發(fā)生過暈厥事件的患者，也可能出現(xiàn)心動(dòng)過緩的長期后果，包括左心室擴(kuò)張、二尖瓣反流（需要手術(shù)修復(fù)）和心力衰竭，起搏器植入與提高長期生存率和預(yù)防暈厥發(fā)作相關(guān)［23］。2013 年歐洲心律學(xué)會(huì)、歐洲兒科與先天性心臟病協(xié)會(huì)心律失常工作組（EHRA/AECA）聯(lián)合發(fā)表了“兒童心律失常藥物與非藥物治療共識(shí)”，提出了兒童AVB 起搏治療適應(yīng)證［24］。若CHB 患者具備下列特征，則推薦（Ⅰ類）或建議（Ⅱa 類）植入起搏器：（1）有癥狀的心動(dòng)過緩或心排血量低（Ⅰ類）；（2）寬QRS 波逸搏心律、復(fù)雜性心室異位起搏或心室功能不全（Ⅰ類）；（3）無癥狀的先天性CHB 成人（Ⅱa 類）；（4）心室率低于55 次/min 的解剖結(jié)構(gòu)正常的嬰兒（Ⅰ類）；（5）有其他結(jié)構(gòu)性先天性心臟病且心室率低于70 次/min 的嬰兒（Ⅰ類）；（6）平均心率低于50 次/min 或突發(fā)停搏為2～3 倍基礎(chǔ)R-R 周期長度的1 歲以上兒童（Ⅱa 類）。由于右心室游離壁心外膜側(cè)更容易接近，以往大多數(shù)兒童選擇永久性右心室起搏，但越來越多的研究顯示，長期的右心室心肌部起搏可惡化左心室功能，導(dǎo)致不可逆的心室功能障礙，起搏器綜合征發(fā)生率為6.0%～13.4%［25］。目前更多采用的是右心室流出道、右心室間隔、His 束部位和左心室，選擇最優(yōu)的起搏部位可最大限度地減少心室機(jī)械失同步的發(fā)生，避免長期的不良反應(yīng)［26］。本研究中進(jìn)行起搏治療的患兒里多采用左心永久起搏，合并心臟增大的患兒均于術(shù)后1 個(gè)月內(nèi)恢復(fù)正常大小，未出現(xiàn)左、右心室不同步、心功能不全的表現(xiàn)。

起搏器植入后先天性AVB 患者需要定期評(píng)估心室功能，約10%的患者接受起搏器治療后仍會(huì)進(jìn)展為心肌病，10 年的病死率為20%～30%［19］。本研究中1例合并左心擴(kuò)大的患兒在安裝起搏器1 周后心臟大小恢復(fù)正常，但在安裝2.5 年后再次出現(xiàn)左心稍增大，后續(xù)隨訪暫未見恢復(fù)。有研究顯示，遲發(fā)型擴(kuò)張型心肌病導(dǎo)致的心力衰竭是CAVB 的嚴(yán)重后遺癥，對(duì)于右心起搏或合并嚴(yán)重左心室功能障礙且需要頻繁起搏者，盡早行心臟同步治療可使其獲益［27］。

本研究中，4例（22.2%）早產(chǎn)兒，5例（27.8%）足月小樣兒，均于胎兒時(shí)期（孕22～26 周）發(fā)現(xiàn)胎心減慢、傳導(dǎo)阻滯，提示宮內(nèi)早期出現(xiàn)心臟受累易導(dǎo)致宮內(nèi)生長受限及早產(chǎn)發(fā)生率增加。隨訪中發(fā)現(xiàn)，大部分患兒無明顯臨床癥狀，少數(shù)患兒存在活動(dòng)耐力下降，無明顯生長發(fā)育落后，可能已耐受長期較慢心率，但由于部分患兒隨訪時(shí)間不足，可能導(dǎo)致結(jié)果偏倚，仍需繼續(xù)長期追蹤。

綜上所述，NL 并發(fā)AVB 多為不可逆性損害，藥物治療效果不佳，嚴(yán)重患兒可出現(xiàn)阿斯綜合征、合并心臟擴(kuò)大和（或）左心功能減退，需要安裝永久式起搏器。對(duì)高危孕婦盡早開啟系列超聲檢查能提高胎兒診斷率，早期診斷NL 并發(fā)CHB，尤其是CAVB 合并結(jié)構(gòu)性心臟病的患兒，如有安裝永久式起搏器指征，應(yīng)盡早安裝以預(yù)防猝死、發(fā)展為擴(kuò)張型心肌病。