氨基末端腦鈉肽前體在重度風(fēng)濕性主動脈瓣置換術(shù)后患者中的預(yù)后價(jià)值△

邵思思，洪萬紫，莫元曦，劉耀新，舒 芬，蔣 磊，譚 寧*

［1.華南理工大學(xué)醫(yī)學(xué)院，廣州 510006；2.廣東省人民醫(yī)院（廣東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院）心內(nèi)科，廣州510080］

風(fēng)濕性心臟?。╮heumatic heart disease，RHD）是一種獲得性自身免疫性心血管疾病，主要由化膿性鏈球菌感染引起［1-2］，其免疫反應(yīng)會損害心臟，尤其是主動脈瓣和二尖瓣［3］。RHD 患者的血漿中許多炎癥因子［如C-反應(yīng)蛋白（C-reactive protein，CRP）、白細(xì)胞介素（IL）-17、IL-1］濃度升高，且與疾病的嚴(yán)重程度相關(guān)［4-6］。風(fēng)濕性主動脈瓣疾病包括主動脈瓣狹窄和主動脈瓣反流［7］。嚴(yán)重的瓣膜狹窄或反流會導(dǎo)致心力衰竭，需及時(shí)通過手術(shù)瓣膜置換術(shù)或經(jīng)導(dǎo)管-主動脈瓣植入術(shù)進(jìn)行治療。由于瓣膜置換術(shù)可以激活機(jī)體的免疫應(yīng)答反應(yīng)，因此，通過檢測全身炎癥的血漿標(biāo)志物可以預(yù)測病情［8-9］。此外，研究人員還發(fā)現(xiàn)，許多心血管應(yīng)激的生物標(biāo)志物，如氨基末端腦鈉肽前體（N-terminal pro-brain natriuretic peptide，NT-proB?NP），生長分化因子（growth differentiation factor，GDF）-15 可以預(yù)測接受手術(shù)的主動脈瓣狹窄患者的病死率［10］。腦鈉肽（brain natriuretic peptide，BNP）前體的氨基末端片段主要由心室心肌分泌，心室壁壓力升高會誘導(dǎo)該神經(jīng)激素的釋放［11］。NT-proBNP 已被確定為預(yù)測急性心力衰竭和慢性擴(kuò)張型心肌病預(yù)后的標(biāo)志物，并且與主動脈瓣狹窄相關(guān)［7，12-13］。對于RHD 患者，NT-proBNP 可以區(qū)分多瓣膜損傷并區(qū)分病變。此外，它可用于評估短期預(yù)后［14］。然而，NT-proBNP 濃度與瓣膜置換術(shù)患者術(shù)后長期預(yù)后的關(guān)系仍存在爭議［7，15-16］。因此，本研究旨在回顧性分析NT-proBNP 在重度風(fēng)濕性主動脈瓣疾病患者接受置換手術(shù)中的預(yù)后價(jià)值。

1 資料和方法

1.1 一般資料

2009 年3 月至2015 年12 月在廣東省人民醫(yī)院接受瓣膜置換術(shù)的風(fēng)濕性主動脈瓣膜病患者納入本研究。排除嚴(yán)重肝功能不全和惡性腫瘤患者。對917例有超聲心動圖證據(jù)的重度風(fēng)濕性主動脈瓣疾病患者進(jìn)行置換手術(shù)篩查。因手術(shù)前有221例患者未測血漿NT-proBNP 濃度，最終696例［男性48.9%，年齡（56±7）歲］納入該分析。患者手術(shù)前進(jìn)行冠狀動脈造影以排除冠狀動脈粥樣硬化性心臟?。ü谛牟。?。這項(xiàng)研究通過本院倫理委員會的審核，并且獲得了患者的書面知情同意。

1.2 實(shí)驗(yàn)室和影像學(xué)檢查

收集患者入院時(shí)的血漿樣本，并使用化學(xué)發(fā)光免疫測定試劑盒（Roche Diagnostics，Grenzach Wyhlen，Germany）測量血漿NT-proBNP 濃度。同時(shí)，手術(shù)前使用超聲心動圖測得患者的左心室射血分?jǐn)?shù)（left ventricular ejection fraction，LVEF）。采用中國患者腎臟病飲食改良公式（MDRD）計(jì)算估算腎小球?yàn)V過率（estimated glomerular filtration rate，eGFR）。

1.3 觀察終點(diǎn)

這項(xiàng)研究的主要終點(diǎn)是住院期間所有原因造成的死亡。所有患者均通過電話訪談接受隨訪，進(jìn)行為期1 年的主動脈瓣置換術(shù)后隨訪。次要終點(diǎn)是隨訪1 年內(nèi)的死亡。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

SPSS軟件（16.0版；SPSS，Inc.，Chicago，Illinois）用于所有分析，以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。正態(tài)分布計(jì)量資料以（）表示，采用方差檢驗(yàn)；非正態(tài)分布計(jì)量資料以［M（Q1～Q3）］表示，采用Wilcoxon 秩和檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以［n（%）］表示，采用卡方（χ2）或Fisher檢驗(yàn)。將單變量分析中P＜0.05的指數(shù)放入多元Logistic回歸分析中作進(jìn)一步分析。通過Kaplan-Meier 曲線顯示一年累計(jì)病死率，并使用對數(shù)秩檢驗(yàn)進(jìn)行比較。采用受試者工作特征曲線（receiver operating characteristic curve，ROC）分析確定血漿NT-proBNP 對住院病死率的預(yù)測價(jià)值。

2 結(jié)果

2.1 4 組患者的基線資料比較

根據(jù)NT-proBNP 基線濃度的四分位數(shù)，納入的患者分為4 組：Q1（＜526 pg/mL）組、Q2（526～1 238 pg/mL）組、Q3（1 238～2 713 pg/mL）組和Q4（＞2 713 pg/mL）組。4組患者基礎(chǔ)臨床信息比較，詳見表1。NT-proBNP 濃度較高組的患者年齡較大，紐約心臟協(xié)會（New York Heart Association，NYHA）心功能Ⅲ～Ⅳ級的發(fā)生率更高，CRP 濃度較高，eGFR和LVEF 較低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。在Q1 組中觀察到接受三尖瓣介入治療的患者比例較低。住院期間死亡19例（2.7%），其中Q1 組1例（0.6%）、Q2 組3例（1.7%）、Q3 組4例（2.3%）、Q4組11例（6.3%）。

表1 4 組患者的基線資料比較 ［n（%），M（Q1～Q3），］

表1 4 組患者的基線資料比較 ［n（%），M（Q1～Q3），］

注：MACEs=主要不良心血管事件

2.2 Logistic 回歸分析結(jié)果

單變量Logistic回歸分析顯示，年齡、lgNT-proB?NP 和eGFR＜60 mL·min-1·1.73 m-2與住院死亡有關(guān)。多元Logistic 回歸分析的結(jié)果如表2 所示：LgNT-proBNP 是院內(nèi)病死率的不確定預(yù)測因子（OR=3.48，95%CI：1.32～9.13，P=0.011）。

表2 院內(nèi)死亡患者的多元Logistic 回歸分析結(jié)果

2.3 受試者工作特征曲線分析結(jié)果

ROC分析結(jié)果顯示，當(dāng)血漿NT-proBNP濃度＞1 800 pg/mL 時(shí)預(yù)測院內(nèi)死亡的敏感度和特異度分別為78.9%和64.0%（曲線下面積=0.739，P=0.001，圖1）。

圖1 NT-proBNP 預(yù)測的住院病死率的ROC 圖

2.4 Kaplan-Meier 生存曲線分析結(jié)果

619例（88.9%）患者在術(shù)后完成1 年的隨訪。Kaplan-Meier 生存曲線分析結(jié)果顯示，NT-proBNP濃度＞1 800 pg/mL 的患者一年累計(jì)病死率高于NT-proBNP 濃度≤1 800 pg/mL 的患者（Log-rank=11.89，P=0.001，圖2）。

圖2 NT-proBNP 閾值推測的Kaplan-Meier 生存曲線圖

3 討論

血清BNP 和NT-proBNP 是已知的心力衰竭和其他心臟疾病的重要臨床生物標(biāo)志物。一些研究發(fā)現(xiàn)，BNP 對指導(dǎo)心臟手術(shù)的患者的治療有重要意義［17-18］，然而，另一些研究發(fā)現(xiàn)，術(shù)后BNP 濃度升高是由幾個(gè)非特異度變量引起的，并且會發(fā)生在任何類似的手術(shù)中［19-20］。由于血清中的BNP不穩(wěn)定，容易降解，且受到許多因素的影響。因此，本研究檢測血漿中更穩(wěn)定的NT-proBNP，研究其在接受主動脈瓣置換術(shù)的RHD 患者中的診斷價(jià)值。

本研究結(jié)果證實(shí)了NT-proBNP 濃度升高與RHD患者的心臟功能相關(guān)［12］，發(fā)現(xiàn)心臟功能較差的患者通常血漿中NT-proBNP濃度較高，且NT-proBNP濃度可能與血清炎癥標(biāo)志物CRP 濃度相關(guān)。先前的研究表明，NT-proBNP 是院內(nèi)病死率的獨(dú)立預(yù)測因子［14］，本研究通過多變量分析驗(yàn)證了這一結(jié)論。本研究ROC 分析結(jié)果顯示，當(dāng)血漿NT-proBNP 濃度＞1 800 pg/mL 時(shí)預(yù)測院內(nèi)死亡的敏感度和特異度分別為78.9% 和64.0%；Kaplan-Meier 生存曲線分析結(jié)果顯示，NT-proBNP 濃度＞1 800 pg/mL 的患者一年累計(jì)病死率高于NT-proBNP濃度≤1 800 pg/mL的患者，提示應(yīng)用NT-proBNP 濃度=1 800 pg/mL 的臨界值可鑒別主動脈瓣置換術(shù)后高?；颊?。

手術(shù)瓣膜置換術(shù)和經(jīng)導(dǎo)管瓣膜植入術(shù)都是主動脈瓣疾病的主要治療手段。先前的研究重點(diǎn)研究了經(jīng)導(dǎo)管瓣膜植入患者的NT-proBNP 濃度與病死率的關(guān)系，結(jié)果表明NT-proBNP 濃度可以獨(dú)立預(yù)測病死率［21-22］。對于重度主動脈瓣狹窄患者，有研究報(bào)告NT-proBNP 濃度無法預(yù)測接受手術(shù)瓣膜置換術(shù)的患者的長期結(jié)局［7］。其他研究發(fā)現(xiàn)，該生物標(biāo)志物有助于預(yù)測術(shù)后左心室肥厚消退［23］。對于慢性主動脈瓣反流患者，臨界值為602 pg/mL 的NT-proBNP 與疾病嚴(yán)重程度有關(guān)，可提供長期預(yù)后信息［24］。此外，血漿中NT-proBNP濃度與超聲心動圖結(jié)果相關(guān)［25］。本研究結(jié)果強(qiáng)化了NT-proBNP 是左心室功能生物標(biāo)志物的概念，發(fā)現(xiàn)NT-proBNP 濃度可以預(yù)測接受主動脈瓣置換術(shù)RHD 患者的短期和長期結(jié)局。

綜上所述，血漿NT-proBNP 濃度可以作為主動脈瓣置換術(shù)后的風(fēng)濕性主動脈瓣疾病患者住院和一年病死率的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測指標(biāo)。

本研究局限性：首先，雖然進(jìn)行了多元Logistics回歸分析，但由于根據(jù)前瞻性收集的數(shù)據(jù)進(jìn)行回顧性分析，可能存在一些殘留混雜可能會影響結(jié)果，回顧性分析不能對收集的研究資料進(jìn)行控制，記錄的完整性和真實(shí)性待進(jìn)一步研究。因此，本研究還需待于前瞻性、多中心的臨床試驗(yàn)證實(shí)。其次，許多患者在手術(shù)前會服用藥物，如β 受體阻斷藥和利尿藥。所有這些藥物都會影響NT-proB?NP 的血漿濃度，本研究沒有考慮到這一點(diǎn)。最后，本研究尚未確定術(shù)后血漿NT-proBNP 濃度的臨床意義，將在未來進(jìn)行研究。