早期聯(lián)合降脂對(duì)超高危動(dòng)脈粥樣硬化性心血管病患者近期血脂達(dá)標(biāo)率的影響

周 磊，郭 悅，張慶全，鄢 華，朱漢東

（武漢亞洲心臟病醫(yī)院心內(nèi)科，武漢 430022）

目前，心血管疾病仍然是全球范圍內(nèi)導(dǎo)致死亡的主要原因，動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病（ath?erosclerotic cardiovascular disease，ASCVD）作為最常見(jiàn)的心血管疾病，其發(fā)病率、病死率均較高［1］。血脂異常尤其是血清低密度脂蛋白膽固醇（lowdensity lipoprotein cholesterol，LDL-C）濃度升高是導(dǎo)致ASCVD 發(fā)生、發(fā)展的關(guān)鍵因素。研究顯示，降低血清LDL-C 濃度與心血管病死率降低相關(guān)，并且對(duì)于基線LDL-C 濃度較高的患者獲益可能更大［2-3］?，F(xiàn)有國(guó)內(nèi)、外指南一致強(qiáng)調(diào)LDL-C 仍然為主要調(diào)脂干預(yù)靶點(diǎn)。然而，我國(guó)LDL-C 的達(dá)標(biāo)情況不容樂(lè)觀，通過(guò)強(qiáng)化降脂（主要是LDL-C）治療減少心血管事件發(fā)生有著極大的改善空間［4］。早期強(qiáng)化降脂治療，可以幫助ASCVD 患者血脂早期達(dá)標(biāo)，并可以改善預(yù)后［5-6］。多項(xiàng)研究顯示PSCK9抑制劑可有效降低LDL-C 濃度，與他汀類藥物聯(lián)用時(shí)，LDL-C 濃度進(jìn)一步降低，從而降低不良心血管事件風(fēng)險(xiǎn)［7-10］。影響治療率和LDL-C 達(dá)標(biāo)率的因素較多，主要包括醫(yī)務(wù)工作者對(duì)降脂策略的重視、理解程度，患者的依從性，醫(yī)療資源可及性和醫(yī)療保障政策等多個(gè)方面。早期聯(lián)合降脂可以幫助患者血脂達(dá)標(biāo)，從而可能提高患者的依從性。本文通過(guò)真實(shí)世界觀察性研究探討早期聯(lián)合（標(biāo)準(zhǔn)降脂治療基礎(chǔ)上加用PSCK9 抑制劑）對(duì)極高危ASCVD 患者近期血脂達(dá)標(biāo)率的影響，旨在為臨床血脂管理策略探索新道路，早期快速血脂達(dá)標(biāo)。

1 資料和方法

1.1 一般資料

連續(xù)選取2019年8月至12月武漢亞洲心臟病醫(yī)院就診的120例極高危ASCVD患者作為研究對(duì)象。其中女75例，男45例，年齡為（55.69±11.70）歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡18～80 歲。（2）超高危ASCVD 患者參照2018 年美國(guó)心臟協(xié)會(huì)/美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)（AHA/ACC）超高危ASCVD 診斷標(biāo)準(zhǔn)［11］，多起主要ASCVD事件或一起主要ASCVD 事件和合并多種高危情況。嚴(yán)重主要ASCVD 事件病史包括近期發(fā)生急性冠狀動(dòng)脈綜合征，有心肌梗死、缺血性腦卒中、癥狀性外周動(dòng)脈疾病病史。高危情況主要包括糖尿病、原發(fā)性高血壓（高血壓）、年齡≥65歲、家族性高膽固醇血癥、既往冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)或經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈血管介入治療、吸煙、最大耐受劑量他汀類藥物治療后LDL-C 仍≥2.6 mmol/L 等。（3）經(jīng)規(guī)范化治療后按醫(yī)囑隨訪，且臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡＜18 周歲；（2）曾應(yīng)用依洛尤單抗過(guò)敏的患者；（3）嚴(yán)重肝、腎功能不全或心力衰竭。本研究經(jīng)過(guò)亞洲心臟病醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（批準(zhǔn)號(hào)：2019-P008）。

1.2 研究方法

對(duì)入選的極高危ASCVD 患者，根據(jù)用藥方案不同分為對(duì)照組和觀察組。其中對(duì)照組給予標(biāo)準(zhǔn)劑量他汀類藥物或者標(biāo)準(zhǔn)劑量他汀類藥物+依折麥布治療，觀察組在標(biāo)準(zhǔn)劑量他汀類藥物或者在標(biāo)準(zhǔn)劑量他汀類藥物+依折麥布的基礎(chǔ)上單次加用PCSK9 抑制劑依洛尤單抗注射液（瑞百安，美國(guó)Amgen 公司，規(guī)格為1 mL：140 mg）治療。同期予以抗血小板聚集、抗凝、降壓、降糖、血運(yùn)重建等治療。對(duì)患者進(jìn)行短期隨訪后復(fù)查血脂指標(biāo)，比較患者用藥前、后血清三酰甘油（triacylglycerol，TG）、總膽固醇（total cholesterol，TC）、低密度脂蛋白膽固醇（low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇（high-density lipoprotein choles?terol，HDL-C）和非高密度脂蛋白膽固醇（nonhigh-density lipoprotein cholesterol，non-HDL-C）的濃度變化情況。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

應(yīng)用SPSS 21.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析。計(jì)量資料以（）表示，采用t檢驗(yàn)；偏態(tài)計(jì)量資料以［M（P25～P75）］表示采用Wilcoxon 秩和檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料采用［n（%）］表示，采取卡方（χ2）檢驗(yàn)。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 對(duì)照組和觀察組患者基線資料的比較

對(duì)照組和觀察組患者性別、年齡、體質(zhì)量指數(shù)、合并內(nèi)科疾病、既往降脂史、基礎(chǔ)血脂、降脂方案及隨訪時(shí)間等比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），詳見(jiàn)表1。

表1 觀察組及對(duì)照組基線資料的比較［n=60，n（%）,］

表1 觀察組及對(duì)照組基線資料的比較［n=60，n（%）,］

2.2 兩組患者隨訪期間不良反應(yīng)及不良事件比較

兩組患者隨訪期間均無(wú)肝功能異常、肌酶增高等其他不良反應(yīng)發(fā)生；隨訪期間兩組患者均無(wú)主要不良心血管事件發(fā)生。

2.3 兩組患者近期達(dá)標(biāo)率比較

中位隨訪35 d 復(fù)查患者的血脂濃度。觀察組血清TC、LDL-C 及non-HDL 濃度顯著低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；觀察組血清TC、LDL-C 及non-HDL 濃度的降幅顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；觀察組的LDL-C≤1.4 mmol/L達(dá)標(biāo)率（43.3%）顯著高于對(duì)照組（1.7%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；觀察組的LDL-C≤1.8 mmol/L達(dá)標(biāo)率（61.7%）顯著高于對(duì)照組（13.3%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；觀察組患者下降幅度≥50%的達(dá)標(biāo)率（66.7%）顯著高于對(duì)照組（28.3%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），詳見(jiàn)表2 和圖1。

表2 實(shí)驗(yàn)組及對(duì)照組患者近期達(dá)標(biāo)率的比較［n=60，n（%），］

表2 實(shí)驗(yàn)組及對(duì)照組患者近期達(dá)標(biāo)率的比較［n=60，n（%），］

圖1 對(duì)照組和實(shí)驗(yàn)組患者血脂達(dá)標(biāo)率的比較

3 討論

血脂異常是ASCVD 患者心血管事件發(fā)生的主要危險(xiǎn)因素，降低血清LDL-C 濃度則是預(yù)防ASCVD 患者再發(fā)事件的核心。然而，我國(guó)血脂管理現(xiàn)狀卻不理想，血脂達(dá)標(biāo)率低、治療依從性差。早期、快速血脂達(dá)標(biāo)對(duì)于心血管疾病的防治具有重要意義。

國(guó)外研究顯示，即使在心血管事件后能較好地依從他汀類藥物治療，歐洲患者僅1/5 能夠達(dá)到LDL-C＜1.8 mmol/L的降脂目標(biāo)［12］。在我國(guó)ASCVD高風(fēng)險(xiǎn)人群，93.2%的人群沒(méi)有達(dá)到降低LDL 的目標(biāo)（LDL-C＜1.8 mmol/L），并且僅有14.5%的人群得到了治療［13］?，F(xiàn)有證據(jù)表明，在他汀類藥物治療的基礎(chǔ)上添加PCSK9 抑制劑可顯著降低血清LDL-C 濃度，改善心血管疾病患者的預(yù)后［10］。FOURIER 研究力證PCSK9 抑制劑依洛尤單抗可大幅度降低LDL-C 濃度，在平均2.2 年的隨訪期間心血管事件風(fēng)險(xiǎn)顯著降低，且證實(shí)風(fēng)險(xiǎn)更高的患者獲益更多［14］。目前，國(guó)內(nèi)真實(shí)世界應(yīng)用PCSK9抑制劑依洛尤單抗的數(shù)據(jù)較少，尤其是早期聯(lián)合應(yīng)用PCSK9 抑制劑的研究。

本研究入選的人群中盡管部分患者（約47.5%）既往予以降脂藥物治療，仍然存在治療力度不夠，達(dá)標(biāo)率嚴(yán)重不足的問(wèn)題。其中標(biāo)準(zhǔn)劑量他汀類藥物治療人群約占75%，標(biāo)準(zhǔn)劑量他汀類藥物治療基礎(chǔ)上聯(lián)用依折麥布治療的人群約占25%。本研究對(duì)60例超高危ASCVD 患者在他汀類藥物或他汀類藥物+依折麥布基礎(chǔ)上早期聯(lián)合應(yīng)用依洛尤單抗，中位隨訪35 d，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合應(yīng)用依洛尤單抗顯著降低超高危ASCVD 患者血清TC、LDL-C 及non-HDL 濃度；對(duì)于超高危ASCVD 患者標(biāo)準(zhǔn)降脂治療近期LDL-C≤1.4 mmol/L 的比例處于較低水平（僅為1.7%），但是在他汀類藥物或者他汀類藥物+依折麥布基礎(chǔ)單次應(yīng)用依洛尤單抗可使43.3%的超高危ASCVD 患者近期、快速血脂達(dá)標(biāo)（LDLC≤1.4 mmol/L）的達(dá)標(biāo)率高達(dá)61.7%。本研究中，治療后患者血清TG 和HDL-C 濃度雖有下降趨勢(shì)，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。分析原因，盡管予以強(qiáng)化降脂治療，患者的飲食未控制可能會(huì)影響血清TG 或HDL-C 濃度。國(guó)內(nèi)王晶等［15］對(duì)20例極高危ASCVD 患者在他汀類藥物治療基礎(chǔ)上加用每2 周1 次的PCSK9 抑制劑依洛尤單抗注射液，4 周后10例患者LDL-C≤1.4 mmol/L 的達(dá)標(biāo)率為50%。由此可見(jiàn)，聯(lián)合降脂效果亦十分顯著，能夠促使血脂早期達(dá)標(biāo)。本研究中入選的研究對(duì)象均無(wú)肝功能異常、肌酶增高等其他不良反應(yīng)及主要不良心血管事件發(fā)生，可見(jiàn)早期聯(lián)合應(yīng)用PCSK9抑制劑降脂策略是可行的。然而，本研究中早期、單次聯(lián)合PCSK9 抑制劑降脂策略近期達(dá)標(biāo)率很可觀，但這種好的效果會(huì)持續(xù)多長(zhǎng)時(shí)間尚需進(jìn)一步研究。此外，單次或者按需使用的策略值得進(jìn)一步研究。

本研究存在的局限性：（1）本研究是單中心的觀察性研究，可能存在選擇偏倚；（2）研究組僅早期單次注射PCSK9 抑制劑依洛尤單抗注射液，并未堅(jiān)持每2 周一次的治療推薦；（3）本研究樣本量偏少，觀察時(shí)間短，可能無(wú)法顯示顯著獲益。因此，本研究結(jié)論能否適用所有患者，尚需要大規(guī)模、多中心、長(zhǎng)程、隨機(jī)試驗(yàn)深入研究。

綜上，早期聯(lián)合應(yīng)用PCSK9 抑制劑依洛尤單抗注射液可幫助極高危ASCVD 患者血清LDL-C濃度早期、快速達(dá)標(biāo)。他汀類藥物聯(lián)合其他降脂藥物的治療策略或?qū)⒊蔀橼厔?shì)，而新的降脂方案的實(shí)施能否使患者獲益尚需進(jìn)一步驗(yàn)證。隨著人們進(jìn)一步探索使用新型降脂治療策略的同時(shí)，還需要評(píng)估其相對(duì)成本效益。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。