基于SIRT3探討線粒體自噬改善慢性心衰的研究進(jìn)展并結(jié)合中藥提出新思路＊

劉倩茹，朱明軍，崔 琳，王新陸＊＊，楊 田

（1. 河南中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院 鄭州 450000；2. 河南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院 鄭州 450000）

慢性心衰（Chronic Heart Failure, CHF）是多種心血管疾病惡化的終末階段，其主要表現(xiàn)為心排血量減少，不足以維持機(jī)體正常的代謝需求[1]。目前慢性心衰已成為心血管疾病防治的主要內(nèi)容，當(dāng)前治療此病的策略之一就是通過(guò)調(diào)控線粒體功能使心衰患者心肌的能量供應(yīng)得到提升，并最終改善心功能。已知SIRT3（sirtuin 3，沉默信息調(diào)節(jié)因子3）位于線粒體上，在氧化應(yīng)激和脂質(zhì)代謝中均有重要作用，諸多實(shí)驗(yàn)證明可通過(guò)上調(diào)SIRT3的表達(dá)水平改善線粒體功能并借此改良心衰的病情。因此，該蛋白已成為治療心衰的新作用靶點(diǎn)，但有關(guān)SIRT3 激動(dòng)劑與抑制劑的研究方面并不充分，而結(jié)合中醫(yī)藥進(jìn)行探索的更是寥寥無(wú)幾，本文在此對(duì)SIRT3 影響心衰的部分作用機(jī)制作一綜述，并希望能夠結(jié)合中醫(yī)藥探討一條新的治療思路。

1 簡(jiǎn)述慢性心力衰竭

慢性心衰具備以下兩點(diǎn)特征：①患者體、肺循環(huán)中存有淤血；②因組織血液灌注的不足，導(dǎo)致患者出現(xiàn)各種心跳加快、呼吸困難、心肌缺血缺氧等現(xiàn)象，并引發(fā)嚴(yán)重的并發(fā)癥[2,3]。因心衰的患病率高、死亡率高，該病已成為全球慢性心血管疾病防治的主要內(nèi)容。已知慢性心衰發(fā)生、發(fā)展、惡化的關(guān)鍵病理環(huán)節(jié)為能量代謝失衡，因此，為治療心力衰竭，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)在改善能量代謝方面做了很多嘗試，并取得結(jié)論：雖然單位分子量的脂肪酸能產(chǎn)生較多的ATP（Adenosine triphosphate，三磷酸腺苷），但同時(shí)也會(huì)消耗更多的氧氣，故當(dāng)今治療的主要手段還是提高葡萄糖利用率和抑制脂肪酸。近年來(lái)調(diào)解慢性心衰的常用藥物主要有曲美他嗪、左卡尼汀、輔酶Q10 等，它們主要通過(guò)調(diào)節(jié)脂質(zhì)、糖類代謝保護(hù)線粒體，進(jìn)而在細(xì)胞能量代謝信號(hào)等方面產(chǎn)生影響，并最終改善細(xì)胞能量，從而發(fā)揮對(duì)該病的治療作用[4]。目前對(duì)于線粒體功能損傷、ATP 生成障礙、代謝底物利用障礙等關(guān)鍵環(huán)節(jié)的治療則缺乏相關(guān)的證據(jù)支持，而當(dāng)前治療慢性心衰的策略之一就是改善線粒體功能、提高線粒體有氧氧化效率及ATP 利用率，從而提升慢性心衰患者心肌的能量供應(yīng)，最終使其心功能得到改善[5]。有研究證實(shí)[6]，SIRT3可以通過(guò)調(diào)控乙?；白允?，改善線粒體的功能，因此目前認(rèn)為SIRT3能成為治療心衰的新作用靶點(diǎn)。本文就SIRT3在慢性心衰中的作用及其部分作用機(jī)制作一綜述，并將其與中醫(yī)藥結(jié)合，希望發(fā)現(xiàn)一條診治慢性心衰的新路。

2 線粒體自噬對(duì)心力衰竭的作用

眾所周知，在人體器官中，心臟具有高耗能、低儲(chǔ)能的特點(diǎn)，平均每秒需要消耗1mmol·L-1的三磷酸腺苷（ATP）用于維持心臟的正常生理功能，而ATP 主要被線粒體生產(chǎn)。有研究表明，在由心臟瓣膜病、心肌病等疾病所致的心衰患者中均觀察到了線粒體功能異常導(dǎo)致的心肌能量代謝障礙[7]。當(dāng)線粒體功能異常時(shí)，除了會(huì)引起能量代謝障礙外，還能形成大量活性氧簇（reactive oxygen species,ROS）[8]，而ROS 可引起心肌細(xì)胞鈣超載并有利于心肌纖維化且可誘導(dǎo)心肌細(xì)胞凋亡，這些功能使其在心力衰竭中起關(guān)鍵作用[9,10]。保證線粒體功能的基石是線粒體質(zhì)量控制，實(shí)現(xiàn)線粒體質(zhì)量控制的重要途徑之一是線粒體自噬。自噬是指真核細(xì)胞吞噬自身胞質(zhì)蛋白或細(xì)胞器并使其包被進(jìn)入囊泡形成自噬體，而自噬體又與溶酶體融合形成自噬溶酶體，最終將所包裹的內(nèi)容物降解的過(guò)程[11]，該過(guò)程是響應(yīng)細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)或細(xì)胞應(yīng)激（如營(yíng)養(yǎng)應(yīng)激，感染，缺氧和毒性）的重要適應(yīng)性機(jī)制[12]。迄今為止已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了三種類型的自噬，即巨自噬，微自噬和分子伴侶介導(dǎo)的自噬。線粒體自噬也可以稱為線粒體吞噬，它屬于這三種自噬之一，其過(guò)程可以選擇性的消除受損線粒體[13]，而受損線粒體產(chǎn)生的ROS 比健康線粒體所產(chǎn)生的要多十余倍，因此，通過(guò)線粒體自噬的方式清除受損線粒體不僅可以穩(wěn)定內(nèi)環(huán)境而且還可以起到保護(hù)細(xì)胞的作用。經(jīng)典的線粒體自噬調(diào)節(jié)通路目前主要有兩種：PINK1（PTENinducedputativekinase1，PTEN 誘導(dǎo)激酶1）/Parkin 通路（帕金森病蛋白）和受體介導(dǎo)的線粒體自噬通路；后者又包含了多種自噬途徑，本文在此僅介紹其中報(bào)道較多的NIX（Nip3-like protein X，線粒體外膜蛋白NIX）與Bnip3（BCL2/adenovirus E1B 19 kDa protein-interacting protein 3，Bcl2相互作用蛋白3）介導(dǎo)的線粒體自噬途徑。

2.1 PINK1/Parkin線粒體自噬通路

哺乳動(dòng)物中常見(jiàn)的線粒體自噬調(diào)解通路為PINK1/Parkin 通路，當(dāng)線粒體受損并去極化時(shí)，PTEN誘導(dǎo)激酶 1（PTEN-inducible putative kinase 1，PINK1）在線粒體外膜（outer mitochondrial membrane，OMM）堆積并因自身磷酸化而被激活。激活的PINK1 募集parkin并將其和關(guān)鍵底物泛素磷酸化，這會(huì)導(dǎo)致parkin易位和激活。而parkin作為連接酶會(huì)泛素化多種線粒體底物及其自身，緊接著，多聚泛素化的底物會(huì)被微管相關(guān)蛋白1 輕鏈3（microtubule-associated protein 1 light chain 3，LC3）適配體蛋白識(shí)別并與LC3 結(jié)合進(jìn)入自噬體，之后與溶酶體結(jié)合形成自噬-溶酶體，最終使受損線粒體得到清除[14]。有研究指出[15]，SIRT3通過(guò)去乙?；疐OXO3（Forkhead-like protein 3，激活叉頭蛋白轉(zhuǎn)錄因子3a），促進(jìn)PINK1/Parkin 通路進(jìn)行線粒體自噬，并最終改善慢性心衰，其作用機(jī)制見(jiàn)圖1。

圖1 SIRT3通過(guò)影響PINK1/Parkin通路調(diào)節(jié)線粒體自噬圖

2.2 受體介導(dǎo)的線粒體自噬通路

線粒體自噬的作用機(jī)制和通路并不單一，受體介導(dǎo)的線粒體自噬通路也為其中之一。該通路也被稱為受體介導(dǎo)的線粒體自噬途徑，與PINK1/Parkin 通路需要激活PINK1 進(jìn)行后續(xù)的反應(yīng)不同，在此通路中，某些線粒體外膜蛋白上的結(jié)構(gòu)域可與LC3 進(jìn)行結(jié)合，并作為自噬體的受體介導(dǎo)線粒體自噬[16]。目前此通路可細(xì)分為NIX 和Bnip3 介導(dǎo)的線粒體自噬途徑和FUNDC1（FUN14 domain-containing 1）介導(dǎo)的線粒體自噬途徑，二者中報(bào)道較多的為前者。

線粒體外膜蛋白NIX（Nip3-like protein X）和BNIP3 （BCL2/adenovirus E1B 19 kDa proteininteracting protein 3）均為 BCL2（B-cell lymphoma-2，B細(xì)胞淋巴瘤/白血病基因2）家族的成員，均可以促使細(xì)胞凋亡和線粒體自噬。文獻(xiàn)報(bào)道[17]，當(dāng)BNIP3 含量增高時(shí)，將有益于線粒體自噬的發(fā)生，而其作用機(jī)制與結(jié)構(gòu)域LIR（LC3-interaction region）有關(guān)，此結(jié)構(gòu)域存在于NIX 及BNIP3 上，它可以與LC3 結(jié)合從而啟動(dòng)線粒體自噬。另有研究指出[18]，當(dāng)細(xì)胞中SIRT3 過(guò)表達(dá)時(shí)，促進(jìn)BNIP3 表達(dá)上調(diào)，有利于激活線粒體自噬，從而延緩心衰病情的發(fā)展。

3 SIRT3可通過(guò)調(diào)節(jié)線粒體自噬改善心衰病情

Sirtuins 家 族 是 一 組 依 賴 NAD+（Nicotinamide Adenine Dinucleotide，煙酰胺腺嘌呤二核苷酸）的去乙?；?，它們與心血管疾病的病理生理息息相關(guān)[19]。作為去乙?；福琒irtuins可以去乙?；M蛋白和非組蛋白，并且能改變部分蛋白的功能。但和經(jīng)典的去乙?；赣兴煌鼈冞€能夠進(jìn)行異?；瘜W(xué)反應(yīng)中的乙酰基團(tuán)，去乙酰化賴氨酸殘基，消耗NAD+，釋放尼克酰胺和乙?；孜?。此蛋白家族內(nèi)有7 位成員，它們分別有不同的細(xì)胞內(nèi)定位：SIRT1 與SIRT2 主要存在于細(xì)胞質(zhì)中，在組蛋白去乙?；托迯?fù)DNA（Deoxyribo Nucleic Acid，脫氧核糖核酸）中起重要的調(diào)節(jié)作用。SIRT3 位于線粒體，在氧化應(yīng)激和脂質(zhì)代謝中具有不可或缺的作用。而SIRT4與其他成員的不同之處在于它并沒(méi)有去乙酰作用。SIRT5則主要存在于線粒體內(nèi)膜腔和基質(zhì)中，與它相互作用的底物有細(xì)胞色素c、氨基甲酰磷酸鹽合成酶1 等。SIRT6 存在于細(xì)胞核中，它不僅具有去乙酰的作用，而且在基因表達(dá)和DNA 修復(fù)中起重要作用。sirtuins 家族中唯一存在于核仁中的蛋白是SIRT7，其功能與rRNA 的轉(zhuǎn)錄調(diào)控密切相關(guān)，并可以影響細(xì)胞的增殖和代謝[20]。本篇文章著重討論SIRT3通過(guò)調(diào)節(jié)線粒體自噬延緩慢性心衰的發(fā)展。

3.1 SIRT3的結(jié)構(gòu)與生理學(xué)作用

SIRT3 是一種存在于線粒體基質(zhì)中的可溶性蛋白，與sirtuins 家族的其他成員結(jié)構(gòu)相似，由一大一小兩個(gè)結(jié)構(gòu)域、大約270個(gè)氨基酸殘基組成。其中，主要由Rossmann 折疊（羅斯曼折疊模式）形成具有較高保守性的大結(jié)構(gòu)域，而保守性較低的小結(jié)構(gòu)域則含有鋅指結(jié)構(gòu)[Cys-X-X-Cys-(X)15，20-[Cys-XX-Cys3]。從微觀角度看，此蛋白可以通過(guò)調(diào)控線粒體上的蛋白質(zhì)乙?；绞咕€粒體的代謝功能受到影響[21]，從宏觀上看，SIRT3在延長(zhǎng)哺乳動(dòng)物壽命、抗衰老以及治療癌癥等多方面均有確切的療效[22-23]。

SIRT3 具有廣泛的生理學(xué)作用：在線粒體基礎(chǔ)生物學(xué)、能量轉(zhuǎn)化、細(xì)胞能量代謝以及氧化應(yīng)激、心臟重塑等方面SIRT3均發(fā)揮著關(guān)鍵影響。而其主要功能是參與能量的合成，并且在機(jī)體內(nèi)SIRT3 幾乎參與所有的細(xì)胞代謝信號(hào)通路調(diào)節(jié)[24]。

3.2 SIRT3通過(guò)清除ROS影響心衰的發(fā)展

SIRT3 可以直接通過(guò)去乙酰化錳超氧化物歧化酶（manganese-containing superoxide dismutase, MnSOD）從而增強(qiáng)MnSOD 的抗氧化能力[25]。此外，SIRT3 也可以通過(guò)去乙?；せ畈骖^蛋白轉(zhuǎn)錄因子3a（Forkheadlike protein 3, FoxO3a）促進(jìn) MnSOD 和過(guò)氧化氫酶（Catalase,CAT）的表達(dá)[26]，而在正常生理狀態(tài)下，體內(nèi)多余的ROS 是通過(guò)MnSOD、CAT 等抗氧化酶清除的[27,28]。眾所周知，ROS可引起心肌細(xì)胞鈣超載并促進(jìn)心肌纖維化和誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，這對(duì)心力衰竭有關(guān)鍵作用，因此SIRT3可通過(guò)去乙?；饔眠_(dá)到清除ROS、改善心衰病人病情的目的。

3.3 SIRT3 通過(guò)調(diào)節(jié)能量代謝和線粒體自噬影響心衰的發(fā)展

機(jī)體內(nèi)能量的正常代謝與SIRT3 的作用密不可分：眾所周知，大多數(shù)真核細(xì)胞中均存在線粒體，而線粒體自身是一種可以攜帶遺傳物質(zhì)的半自主細(xì)胞器，它是細(xì)胞進(jìn)行有氧呼吸的場(chǎng)所，被稱為細(xì)胞的能量工廠[29]。在線粒體內(nèi)發(fā)生的氧化磷酸化可以為心肌提供大量的ATP 使心肌發(fā)揮正常的生理功能[30]，而乙酰輔酶A（Acetyl-CoA）是體內(nèi)代謝的樞紐性物質(zhì)，對(duì)氧化磷酸化有重要作用。已知，SIRT3 可通過(guò)去乙酰化激活CoA 合成酶2（AceCS2），增加乙酰輔酶A 的生成，從而起到調(diào)節(jié)線粒體能量代謝的目的[31]。另外，SIRT3也可去乙?；粑湉?fù)合體Ⅰ的亞基NDUFA9、線粒體呼吸鏈復(fù)合體Ⅱ的組成部分琥珀酸脫氫酶（SDH），進(jìn)而調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)ATP水平并影響能量代謝。

線粒體自噬也可被SIRT3 的表達(dá)水平影響：FoxO（Forkhead box O）家族會(huì)被SIRT3 的去乙酰化作用影響，并會(huì)因此激活自噬相關(guān)蛋白LC3 和Bnip3 的表達(dá)[32]。在哺乳動(dòng)物中，F(xiàn)oxOs 蛋白家族具有四個(gè)成員，即FoxO1、FoxO3a、FoxO4、FoxO6。FoxO 因子最初被認(rèn)為是胰島素途徑的下游調(diào)節(jié)劑，可以調(diào)節(jié)多種信號(hào)通路，它對(duì)細(xì)胞能量產(chǎn)生、抗氧化應(yīng)激以及細(xì)胞的生存能力和增殖均有影響[33]。FoxOs 可以通過(guò)轉(zhuǎn)錄、翻譯后修飾、表觀遺傳學(xué)調(diào)節(jié)自噬，使線粒體功能得到改善，但在持續(xù)心肌缺血的情況下，激活FoxO 誘導(dǎo)的自噬會(huì)導(dǎo)致線粒體代謝障礙并會(huì)刺激心肌細(xì)胞壞死，而阻斷FoxO 自噬軸能夠抑制心肌細(xì)胞凋亡和纖維化。有研究證實(shí)，F(xiàn)oxO家族中的FoxO3a會(huì)被SIRT3表達(dá)水平的高低影響——當(dāng)SIRT3 表達(dá)增加時(shí)，會(huì)激活FoxO3a/PINK1-Parkin 通路，這將促進(jìn)線粒體自噬，而機(jī)體會(huì)通過(guò)自噬對(duì)心肌產(chǎn)生保護(hù)作用[34]。此外，有文獻(xiàn)報(bào)道SIRT3 也可以通過(guò)與FoxO1 形成的SIRT3/FoxO1 通路調(diào)控線粒體乙?；妥允?，已知FoxO1 是通過(guò)抑制組蛋白去乙酰化酶（HDACs）的活性，進(jìn)而增加FoxO1 基因及蛋白活性，誘導(dǎo)自噬發(fā)生；同樣，F(xiàn)oxO1 也能以乙?；福↘DAC）為靶點(diǎn)，激活其活性，增加FoxO1 的乙?；?，使FoxO1 蛋白在細(xì)胞核內(nèi)過(guò)度累計(jì)，進(jìn)而使自噬基因和Sesn3（sestrin 3）過(guò)度激活，從而導(dǎo)致mToR-ULK1 通路被抑制，最終促進(jìn)線粒體自噬的發(fā)生[35,36]，這會(huì)使線粒體超微結(jié)構(gòu)及功能得到改善，進(jìn)而對(duì)心功能產(chǎn)生預(yù)期影響。近幾年的研究也表明SIRT3 的表達(dá)水平同樣會(huì)影響P53：當(dāng)SIRT3 缺失時(shí)，P53 與Parkin 的結(jié)合程度會(huì)顯著增加，而二者的結(jié)合會(huì)導(dǎo)致Parkin 轉(zhuǎn)位被抑制，進(jìn)而降低線粒體自噬的水平[37]，從而不利于心衰患者的恢復(fù)。上述作用機(jī)制總結(jié)詳見(jiàn)圖2。

圖2 SIRT3通過(guò)調(diào)節(jié)線粒體自噬影響心衰發(fā)展的作用機(jī)制圖

綜上所述，機(jī)體內(nèi)SIRT3 對(duì)線粒體具有不可或缺的重要作用，而且可以通過(guò)提升SIRT3 的表達(dá)水平來(lái)改善心衰患者的能量代謝問(wèn)題，并最終起到延緩或改良病情、提高病人的生活質(zhì)量的目的。根據(jù)相關(guān)實(shí)驗(yàn)的結(jié)果可知[38,39]，3-TYP（3-(1H-1,2,3-triazol-4-yl)pyridine，SIRT3 抑制劑）可作為 SIRT3 的抑制劑：3-TYP 會(huì)增加ROS 的生成和線粒體丙二醛（MDA）的含量，并會(huì)降低超氧化物歧化酶（SOD）的活性，同時(shí)它也會(huì)增加Ac-SOD2和gp91phox的蛋白表達(dá)，這最終會(huì)導(dǎo)致SIRT3 被抑制。與此相反，梔子黃色素（Gardenia yellow）則可能作為SIRT3 的激動(dòng)劑：有研究表明[40]，梔子黃色素在清除自由基、抗氧化方面具有顯著效果，它能降低MDA 的含量并提高SOD 的活性，而且，梔子黃色素同樣能增強(qiáng)琥珀酸脫氫酶（SDH）和蘋(píng)果酸脫氫酶（MDH）的活性，從而促進(jìn)機(jī)體有氧氧化代謝，同時(shí)，它也可以推進(jìn)糖酵解，進(jìn)而增加ATP；但，目前有關(guān)梔子黃色素對(duì)SIRT3的作用以及作用機(jī)制等方面的研究并不充分。

4 中藥可調(diào)節(jié)SIRT3表達(dá)

SIRT3 不僅在心衰中起改善作用，更在其他心血管疾病[41]、腎病[42]、神經(jīng)系統(tǒng)疾病[43]等多種病癥中起重要作用，所以近年來(lái)對(duì)SIRT3的研究與日俱增，其中包括中藥對(duì)SIRT3的調(diào)控（表1）。有研究報(bào)道[44]，附子中重要有效成分烏頭堿可激活SIRT3，而SIRT3 去乙酰化作用可降低Cyp-D（親環(huán)蛋白D）的乙?；潭龋p少乙?；腃yp-D 與ANT-1（腺嘌呤核苷酸轉(zhuǎn)位酶1）結(jié) 合 , 抑 制 m PTP（mitochondrial permeability transition pore，線粒體通透性轉(zhuǎn)換孔）的開(kāi)放，從而改善線粒體能量代謝，發(fā)揮保護(hù)線粒體和心肌細(xì)胞的作用。除此之外，虎杖中有效成分虎杖苷及白藜蘆醇均可影響SIRT3 活性，進(jìn)而有利于線粒體功能正常運(yùn)轉(zhuǎn)[45,46]。而中藥厚樸含有效成分厚樸酚與和厚樸酚[47]，這些成分可防止線粒體損傷和大鼠新生心肌細(xì)胞死亡[48]，其作用機(jī)制與激活SIRT3/KLF15 信號(hào)通路有關(guān)。香豆素為黑香豆、香蛇鞭菊、蘭花等藥植物中所含成分，作為SIRT3 活化劑，具有極高的潛在的價(jià)值[49]。柴胡主要活性成分柴胡皂甙d，該物質(zhì)的作用機(jī)制可能為調(diào)節(jié)SIRT3 的表達(dá)[50]。姜黃素，中藥姜黃中有效成分，屬黃酮類，該物質(zhì)具有抗H9C2 心肌細(xì)胞缺血再灌注損傷作用，其作用機(jī)制可能為激活SIRT3，抑制氧化應(yīng)激[51]。五加科植物人參中含有多種活性成分，柯世業(yè)等表明人參皂苷Rb1能激活SIRT3/SOD2通路，進(jìn)而延緩高糖誘導(dǎo)的人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞早熟性衰老[52]，王蕾等證明人參糖蛋白能通過(guò)上調(diào)SIRT3 、Bcl-2 蛋白表達(dá)水平，下調(diào)Bax 蛋白表達(dá)水平，降低ROS 水平，恢復(fù)線粒體膜電位，抑制氧化應(yīng)激損傷等方式改善阿霉素所致的心臟毒性[53]。有文獻(xiàn)記載[54]，茶葉中的茶多酚可以上調(diào)大鼠腎臟中SIRT3 的表達(dá)量和活性，并進(jìn)一步推測(cè)綠茶多酚可以通過(guò)NAMPT/SIRT3 降低氧化應(yīng)激水平。此外，趙薇經(jīng)實(shí)驗(yàn)得出結(jié)論[55]，中藥大黃的有效成分大黃酚，可能通過(guò)上調(diào)SIRT3 的表達(dá)，下調(diào)AQP4 和Caspase3 的表達(dá)，調(diào)節(jié)機(jī)體氧化應(yīng)激反應(yīng)，并降低腦水腫和抑制細(xì)胞凋亡，對(duì)腦缺血再灌注損傷發(fā)揮保護(hù)作用。高梓琪[56]等的研究結(jié)果也顯示，重樓的主要活性成分重樓皂苷Ⅰ可能通過(guò)影響SIRT3，激活SIRT3/SOD2/ROS，從而減輕氧化應(yīng)激，發(fā)揮其抗氧化作用。另外，李冬平發(fā)現(xiàn)[57]，中藥土三七可通過(guò)SIRT3-SOD2-mROS 使肝細(xì)胞凋亡。此外，有諸多研究表明，除中藥外的其他藥品中同樣有SIRT3 的激動(dòng)劑或抑制劑，如：新型阿片受體激動(dòng)劑羥考酮能減輕心肌缺血再灌注損傷，其作用機(jī)制可能與調(diào)節(jié)SIRT3/SOD2/NF-κB 通路，減輕氧化應(yīng)激并抑制炎性因子釋放有關(guān)[58]。胰高血糖素樣肽-1 受體激動(dòng)劑利拉魯肽可能通過(guò)調(diào)節(jié)Sirt3 誘導(dǎo)自噬，延緩DN 小鼠腎足細(xì)胞損傷[59]。SIRT3 激動(dòng)劑 HKL（Honokiol）可以與 SIRT3結(jié)合，增強(qiáng)SIRT3功能活性，使心肌肥厚的發(fā)生出現(xiàn)逆轉(zhuǎn)[60]。3-TYP 能使神經(jīng)元高糖缺氧后的SIRT3 表達(dá)降低，并降低神經(jīng)元高糖缺氧后的細(xì)胞存活率，提升凋亡率，是SIRT3的抑制劑[61]。

表1 可調(diào)節(jié)SIRT3的中藥及其有效成分

結(jié)合前文可知，“能量缺乏”是心衰發(fā)生、發(fā)展的主要因素，線粒體結(jié)構(gòu)異常與功能障礙，是心臟能量失衡的驅(qū)動(dòng)力。已知SIRT3可通過(guò)調(diào)控線粒體改善心衰病情，但與其相關(guān)的激動(dòng)劑與抑制劑報(bào)道相對(duì)較少，有較大的研究空間，而中藥因復(fù)雜的成分組成及配伍時(shí)諸藥之間的相互影響對(duì)心衰有確切的療效，并已有研究表明中藥部分有效成分對(duì)心衰產(chǎn)的療效與SIRT3 有關(guān)，但缺乏對(duì)單味中藥及配伍用藥的相關(guān)研究，因此產(chǎn)生疑問(wèn)：當(dāng)單味中藥或多味中藥配伍使用時(shí)，能否比單一有效成分更能使SIRT3的表達(dá)上調(diào)，進(jìn)而更有利于治療心衰?；谏鲜鰡?wèn)題，提出一條思路——相比單一有效成分的作用，能否利用單味中藥及配伍用藥，使SIRT3表達(dá)水平更進(jìn)一竿，以此調(diào)節(jié)能量代謝及線粒體功能，最終延緩心衰的病程發(fā)展并改善其臨床癥狀。但中藥藥材的多樣性以及中藥成分的復(fù)雜性會(huì)帶來(lái)一定的阻礙，故，將此思路變?yōu)楝F(xiàn)實(shí)需要不斷的進(jìn)行努力。

5 總結(jié)與期望

慢性心力衰竭是多種心血管病的終末階段，該病已經(jīng)嚴(yán)重影響大眾的身心健康。有調(diào)查顯示，在我國(guó)35-74 歲的人群中，慢性心力衰竭的患病率可達(dá)到0.9%，住院死亡率可高達(dá)4.1%，而此比例在全球范圍內(nèi)逐年遞增[62]。在中醫(yī)傳統(tǒng)文獻(xiàn)中并無(wú)“心力衰竭”這一名詞，根據(jù)心衰的臨床特征可將此病歸于中醫(yī)“喘證”“心悸”“心痹”等范疇[63]，該病的病機(jī)在中醫(yī)中可歸為本虛標(biāo)實(shí)[64]：本虛為陽(yáng)虛、陰虛或氣虛，標(biāo)實(shí)為血瘀、痰飲、水停，標(biāo)本俱病，虛實(shí)夾雜。迄今為止，針對(duì)心衰病每年都有不少研究正在進(jìn)行。

SIRT3 是一種可以介導(dǎo)去乙?；?自噬途徑的蛋白酶，它可以通過(guò)調(diào)節(jié)線粒體自噬來(lái)影響能量代謝并最終達(dá)到改善心衰病情的目的。近幾年不斷有學(xué)者對(duì)SIRT3進(jìn)行研究，主要方向集中于心血管疾病、腫瘤及癌癥以及神經(jīng)系統(tǒng)疾病等方面，證實(shí)了其對(duì)多種疾病均有療效。但有關(guān)SIRT3抑制劑和激動(dòng)劑的研究并不充足，結(jié)合中藥及配伍用藥的更是屈指可數(shù)，希望未來(lái)能結(jié)合中醫(yī)藥，研究SIRT3激動(dòng)劑，并將其靈活運(yùn)用到臨床相關(guān)疾病的治療上，使患者的存活率和生活質(zhì)量得到進(jìn)一步的提升。