國醫(yī)大師張大寧教授治療CKD3期用藥規(guī)律研究＊

生曉迪，陳 超，徐 英，樊威偉，謝桂楠，毛亦佳，楊月萍，周世芬＊＊，張 冬

（1. 天津中醫(yī)藥大學(xué)研究生院 天津 301617；2. 天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院 天津 300193；3. 天津市中醫(yī)藥研究院附屬醫(yī)院 天津 300120；4. 天津中醫(yī)藥大學(xué)循證醫(yī)學(xué)中心 天津 301617）

慢性腎臟?。–hronic Kidney Disease,CKD)是一組呈進(jìn)行性發(fā)展的難治性疾病，其患病率、死亡率逐年升高，己成為全球范圍內(nèi)嚴(yán)重影響人類健康的主要疾病之一[1]。2017 年的數(shù)據(jù)顯示慢性腎臟病位居致死原因的第12位，患病率為9.1%，[2]，有研究預(yù)測到2040年CKD 將會成為減少人類壽命的第五大殺手[3]。CKD3期是穩(wěn)定病情、延緩進(jìn)展的關(guān)鍵時期，若不予以積極治療，將很快進(jìn)入慢性腎臟病的終末期，因此CKD3期的有效治療對于控制整個慢性腎臟病的進(jìn)展具有重要意義。對于CKD 的治療，目前西醫(yī)主要以控制原發(fā)病、防治并發(fā)癥、避免疾病進(jìn)展的危險因素等為主，雖已取得一定療效，但在遠(yuǎn)期療效和經(jīng)濟(jì)效益方面不盡人意，而中醫(yī)藥在延緩CKD 進(jìn)展、保護(hù)腎功能、改善患者生活質(zhì)量等方面具有顯著優(yōu)勢，療效確切[4]。國醫(yī)大師張大寧教授懸壺桑梓50余載，對中醫(yī)腎病有著自己獨(dú)特的見解，提出了“腎虛血瘀論”、“心－腎軸心系統(tǒng)學(xué)說”等理論，創(chuàng)立了“補(bǔ)腎活血法”，在論治CKD 方面成就斐然。

中醫(yī)藥的個性化和非標(biāo)準(zhǔn)化，既是中醫(yī)藥的特色也是影響中醫(yī)藥傳承工作發(fā)展的原因之一。隨著計算機(jī)領(lǐng)域的飛速發(fā)展，數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)已在名中醫(yī)經(jīng)驗(yàn)的傳承工作中得以應(yīng)用，可以充分分析出其中蘊(yùn)含的新理論和新方法，將大量的隱性信息轉(zhuǎn)變?yōu)轱@性信息[5]，對中醫(yī)傳承模式的推動有變革性作用[6]。本研究運(yùn)用“中醫(yī)傳承輔助平臺（V2.5）”系統(tǒng)，對張大寧教授診治CKD3 期的門診醫(yī)案進(jìn)行數(shù)據(jù)挖掘，系統(tǒng)化探索張大寧教授診治CKD3 期的用藥規(guī)律和臨床經(jīng)驗(yàn)，以期為臨床治療CKD 提供借鑒與思路。本研究納入的醫(yī)案均來源于天津市衛(wèi)生和計劃生育委員會中醫(yī)中西醫(yī)結(jié)合科研課題（No.2017016）的收錄，已通過前期的臨床研究證實(shí)其有效性和安全性[7]。

表1 K/DIGO 指南CKD分期

1 資料與方法

1.1 資料來源

醫(yī)案均為天津市中醫(yī)藥研究院附屬醫(yī)院張大寧教授門診診治的符合納入標(biāo)準(zhǔn)的CKD3 期患者，就診時間為 2014 年 5 月至 2020 年 1 月。共 計 108 名患者 ，305診次。

1.2 研究方法

本研究流程圖見圖1。

圖1 流程圖

1.3 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)

（1） 慢性腎臟病（CKD）的診斷標(biāo)準(zhǔn)

參照 2002 年 National Kidney Foundation（NKF）制定的《K/DIGO 慢性腎臟病臨床實(shí)踐指南》。慢性腎臟病的定義為：腎臟的結(jié)構(gòu)和功能異常，伴有（不伴有）腎小球?yàn)V過率的降低≥3 個月。包括2 個診斷標(biāo)準(zhǔn)：（1）異常的病理改變，有腎臟損傷的標(biāo)志（血、尿、影像學(xué)的異常）；（2）GFR＜60ml/min/1.73m2≥3 個月，伴有（不伴有）腎臟損害[8]。

（2） 慢性腎臟?。–KD）的分期標(biāo)準(zhǔn)

（3） 評價腎功能的公式

本研究采用的腎小球?yàn)V過率估算方法，參照2006年我國預(yù)估腎小球?yàn)V過率（eGFR）協(xié)作組制定的適用于中國人的改良MDRD 公式：eGFR(mL/min/1.73 m2)=175×血清肌酐（SCr）-1.234×年齡-0.179（女性×0.79）。

1.3.2 中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)

參照《中醫(yī)臨床診療術(shù)語疾病部分》（GB/T16751.1.1997）、《慢性腎衰中醫(yī)辨證分型和療效判定標(biāo)準(zhǔn)》和《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》制定[9]。

1.4 納入標(biāo)準(zhǔn)

①符合診斷標(biāo)準(zhǔn)的CKD3 期患者；②醫(yī)案資料完整者；③就診次數(shù)≥2次者。

1.5 排除標(biāo)準(zhǔn)

①合并其他疾病且處方主要針對其他疾病者；②治療后血肌酐數(shù)值持續(xù)升高，病情進(jìn)展者；③有中藥過敏史者。

1.6 數(shù)據(jù)的收集與規(guī)范化處理

參照《中藥大辭典》和《中國藥典》對中藥藥名、炮制方法等進(jìn)行統(tǒng)一規(guī)范化處理。將所有的醫(yī)案信息錄入中醫(yī)傳承輔助平臺系統(tǒng)并建立相應(yīng)的數(shù)據(jù)庫。

1.7 數(shù)據(jù)分析

將張大寧教授治療CKD3 期的全部處方進(jìn)行提取，運(yùn)用“數(shù)據(jù)分析”功能的核心算法，對藥物的使用頻次、組方規(guī)律、藥物核心組合、新方組合等進(jìn)行分析。

2 結(jié)果

2.1 一般情況統(tǒng)計

研究共納入108名CKD3期患者，男性73例，女性35 例，男女比例為2.1:1；患者最小年齡25 歲，最大年齡 89 歲，平均年齡 57.25±15.38 歲；CKD 原發(fā)病排名前3 位的為：慢性腎炎（45.4%）、糖尿病腎?。?7%）和高血壓腎損害(10%)；CKD3 期主要臨床表現(xiàn)為乏力、腰酸、雙下肢水腫、夜尿頻、腰痛、小便泡沫、納差、舌暗紅、苔薄白、脈沉細(xì)等。中醫(yī)證型分布中本虛證以脾腎氣虛證為主（66%）、脾腎陽虛證（22%）為主，標(biāo)實(shí)證以血瘀證（73%）、濕濁證（44%）常見；治法以活血化瘀（71%）、補(bǔ)腎健脾（67%）和化濕降濁（55%）為主。

2.2 用藥頻次統(tǒng)計

2.2.1 單藥使用頻數(shù)統(tǒng)計

研究共納入中藥處方305 首，涉及中藥101 味。使用頻數(shù)≥100 次的藥物共18 種，其中生黃芪、土茯苓、川芎、丹參、五靈脂、海藻炭、大黃、莪術(shù)等藥物的使用頻次≥200次（表2）。

表2 藥物使用頻次統(tǒng)計表

2.2.2 四氣統(tǒng)計

將所有藥物進(jìn)行四氣統(tǒng)計，藥性使用總頻數(shù)為5406。藥性從高到低頻率排序依次為：溫性（2054/38%）、寒性（2044/37.8%）、平性（1106/20.5%）、涼性（185/3.4%）、熱性（17/0.3%），其中寒性藥和溫性藥使用頻次接近，共達(dá)75.8%（圖2）。

圖2 藥性頻數(shù)統(tǒng)計圖

2.2.3 藥味頻數(shù)分析

將所有藥物進(jìn)行五味統(tǒng)計，藥味總頻數(shù)為8407次。藥味從高到低頻率排序依次為：甘味（2866/34.1%）、苦味（2568/30.5%）、辛味（1574/18.7%）、咸味（701/8.3%）、酸味（533/6.3%）、澀味（165/2.1%）（圖3）。

圖3 藥味頻數(shù)統(tǒng)計圖

2.2.4 歸經(jīng)頻數(shù)分析

將所有藥物進(jìn)行歸經(jīng)統(tǒng)計，共計14510 次。由于部分中藥歸于多條經(jīng)絡(luò)，故歸經(jīng)總頻數(shù)超過藥物使用頻次。歸經(jīng)頻次從高到低分別為肝經(jīng)、脾經(jīng)、胃經(jīng)、腎經(jīng)、心包經(jīng)、大腸經(jīng)、心經(jīng)、肺經(jīng)、膽經(jīng)、小腸經(jīng)、膀胱經(jīng)、三焦經(jīng)（圖4）。

圖4 藥物歸經(jīng)分布圖

2.3 基于“藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則”的組方規(guī)律分析

應(yīng)用系統(tǒng)的“組方規(guī)律分析”功能，對305 張?zhí)幏降慕M方規(guī)律進(jìn)行研究，設(shè)置“支持度”為0.9，“置信度”為0.9，按照從高到低的順序，將頻次＞276 次的藥物組合整理成表3所示；運(yùn)用“藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則”的方法，對305 張?zhí)幏竭M(jìn)行分析，將置信度設(shè)置為在0.9 時，可得到138 個藥物組合，將置信度設(shè)置為1，得到的藥物組合繪制成表4。

表3 頻次＞276次的藥物組合統(tǒng)計表

表4 組方規(guī)律分析表（支持度為0.9，置信度0.9）

依據(jù)藥物之間的同現(xiàn)關(guān)系，將其關(guān)聯(lián)規(guī)則運(yùn)用網(wǎng)絡(luò)圖進(jìn)行展示，可得出張大寧教授治療CKD3 期的核心處方為：生黃芪、土茯苓、丹參、川芎、五味子、茵陳、五靈脂、蒲黃炭（圖5）。

圖5 支持度為0.9、置信度為0.9的網(wǎng)絡(luò)展示圖

2.4 基于“熵聚類”的方劑組合規(guī)律

2.4.1 基于“復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類”的核心藥物組合

根據(jù)藥物之間的關(guān)聯(lián)度，將相關(guān)度設(shè)置為8，懲罰度設(shè)置為2。得出藥物的核心組合如表5、圖6 所示。表5 中的“0”條目為張大寧教授治療CKD3 期的核心藥物組合，“1”條目是通過中醫(yī)傳承輔助平臺得出的CKD3期的核心藥物組合。

圖6 核心藥物組合網(wǎng)絡(luò)展示圖

表5 基于“復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類”的核心藥物組合

2.4.2 基于“無監(jiān)督熵層次聚類”的新處方分析

根據(jù)藥物核心組合，運(yùn)用“無監(jiān)督熵層次聚類”算法，得出了6 首新處方（表6），并運(yùn)用網(wǎng)絡(luò)展示功能將新方進(jìn)行展示（圖7）。

圖7 CKD3期的新處方網(wǎng)絡(luò)展示

表6 基于“復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類”算法的新處方

3 討論

3.1 病名認(rèn)識

慢性腎臟病是指各種原因所導(dǎo)致的慢性腎臟損傷，上世紀(jì)五十年代，多數(shù)醫(yī)家曾主張將慢性腎臟病的中醫(yī)病名歸于“關(guān)格”，正如《傷寒論》中所言：“關(guān)則不得小便，格則吐逆”，但張教授卻認(rèn)為慢性腎臟病臨床表現(xiàn)多樣、病因病機(jī)復(fù)雜，僅將其中醫(yī)病名定為“關(guān)格”是不精準(zhǔn)、不全面的[10]，應(yīng)將其歸于“腎風(fēng)”“腎勞”“溺毒”“癃閉”“關(guān)格”等范疇。

3.2 用藥規(guī)律

3.2.1 多臟并調(diào)，寒溫并用

張教授認(rèn)為人體為一個有機(jī)的整體，慢性腎臟病雖病位本在腎，但五臟六腑皆有所累[10]。故在論治慢性腎臟病時，并不是單用辛溫純陽之品以補(bǔ)腎陽，而是通過疏肝[11]、健脾、益胃等方法間接滋養(yǎng)腎氣，故藥物歸經(jīng)排名前四的分別為肝經(jīng)、脾經(jīng)、胃經(jīng)、腎經(jīng)。藥性中寒性藥（37.8%）和溫性藥（38%）使用頻次相近，體現(xiàn)了張教授“寒溫并用”的思想。溫性藥物能溫、能補(bǔ)，可明顯改善慢性腎臟病“陽虛”的癥狀；寒性藥物能清、能瀉，對慢性腎臟病瘀血、濕濁等病理產(chǎn)物有清除作用，“寒溫并用”可改善CKD3 期臟腑陰陽失調(diào)出現(xiàn)的寒熱錯雜的癥狀。藥味中甘味藥和苦味藥使用頻次最高，甘味“能補(bǔ)、能和、能緩”，甘溫益氣以補(bǔ)脾氣，甘辛扶陽以助胃陽，具有補(bǔ)益和緩的功效；苦味“能泄、能燥、能堅”，主要針對慢性腎臟病之邪實(shí)諸證。

3.2.2 健脾益腎，扶正補(bǔ)虛

張教授抓住CKD3 期脾腎虧虛的病機(jī)，在治療時擅長脾腎雙補(bǔ)，補(bǔ)后天以滋先天。常用的補(bǔ)益藥有生黃芪、五味子、砂仁、白術(shù)、石斛等。本研究的藥物使用頻次中生黃芪位居第一，張教授取其性微溫、補(bǔ)而不燥之性，可避蘊(yùn)熱傷絡(luò)之虞。主張大劑量生黃芪與活血藥物相配，能益氣活血，并強(qiáng)調(diào)黃芪與升麻配伍，可補(bǔ)氣升陽，治療慢性腎臟病出現(xiàn)的血尿、蛋白尿效果顯著。補(bǔ)益藥使用頻次第二的為五味子，張教授用五味子之理有以下兩點(diǎn)：其一，五味子味酸甘，酸甘化陰，與生芪配伍可增強(qiáng)養(yǎng)肝柔肝之用，肝腎同源，可增強(qiáng)滋腎之功。其二，研究[12]表明五味子所含木脂素類化合物具有保肝作用，張師運(yùn)用五味子來保護(hù)肝臟，防止CKD3 期患者大量用藥對肝臟造成的損傷，并研發(fā)出以五味子作為核心成分的中成藥—保肝片，在臨床中廣泛應(yīng)用。

3.2.3 活血化瘀，化濕降濁

張教授提出“腎虛血瘀”理論，創(chuàng)立了“補(bǔ)腎活血法”[13]，提倡活血化瘀應(yīng)貫穿慢性腎臟病的始終，通過活血加強(qiáng)補(bǔ)腎，攻補(bǔ)兼施，相得益彰。常用的活血藥物有川芎、丹參、三棱、莪術(shù)等，瘀血程度輕者選丹參、川芎合用活血行氣，瘀血程度重者選用三棱、莪術(shù)合同破血消積。慢性腎臟病隨著疾病逐漸進(jìn)展，水液代謝異常，濕濁內(nèi)停，可表現(xiàn)為脾腎虛衰、濁毒泛逆之證，故需通過化濕降濁之法以調(diào)理臟腑氣機(jī)。臨證時好用土茯苓、薺菜花、蒲公英、敗醬草、半枝蓮等藥。本研究中化濕藥物使用頻次最高的即土茯苓。土茯苓又名禹余糧、白余糧[14]，張大寧教授認(rèn)為其具有甘淡滲利、解毒利濕之功效，為化濕之佳品。研究[15]表明土茯苓含有落新婦苷能降低尿酸水平，通過抑制PGE2、TGF和CTGF的生成，發(fā)揮保護(hù)腎臟功能[16]。

3.2.4 清利陽明，通腑排毒

慢性腎臟病腎氣虧虛，排泄失司，小便不利，溺毒蘊(yùn)蓄，彌漫周身，大腸為溺毒排泄的重要途徑。張教授將中醫(yī)學(xué)“通腑排毒”與西醫(yī)學(xué)“腸道清除法”[17]相結(jié)合，強(qiáng)調(diào)清陽明、通腑氣、排毒素是控制病情進(jìn)展的重要手段，創(chuàng)新性地應(yīng)用炭類藥物，概因藥物炒炭之后可減少寒涼、峻下之性而存藥物自身之功，且其表面會形成一層活性炭，且有吸附毒素的作用。研究表明炭藥可吸收水分，解毒防腐[18]。常用藥有大黃炭、海藻炭、蒲黃炭，大黃始載于《神農(nóng)本草經(jīng)》，謂其“能推陳致新，通利水谷，安和五臟”。張教授在論治慢性腎臟病時，認(rèn)為大黃既有排毒之力，也有活血之效。蒲黃具有止血、祛瘀、利尿之功效，主治各種出血癥、瘀滯所致的痛癥等。海藻，咸、寒，具有軟堅消痰、利水消腫之功。蒲黃炭與茵陳、五靈脂共為“茵陳失笑散”，方具有活血化瘀、化濕降濁之功效，是“補(bǔ)腎活血降逆排毒法”中降低血肌酐、保護(hù)腎臟的特異性藥物組合，團(tuán)隊多次實(shí)踐證實(shí)此方可顯著降低血肌酐[19]。

3.3 藥物關(guān)聯(lián)分析

傳統(tǒng)的藥對是將二味及以上的藥物一起應(yīng)用的形式，為醫(yī)生根據(jù)經(jīng)驗(yàn)得到的固定組合，而本研究中的藥對是指兩種藥物之間的關(guān)聯(lián)度[3]。通過對305 張?zhí)幏竭M(jìn)行組方規(guī)律分析發(fā)現(xiàn)：生黃芪多與大黃炭、茵陳、五味子、蒲黃炭等藥物組成藥對使用；土茯苓多與川芎、五靈脂、丹參、黃芪、茵陳、五味子蒲黃炭組合使用；川芎多與五靈脂、丹參、生黃芪、茵陳、五味子組合為用；五靈脂多與丹參、生黃芪、茵陳使用；丹參多與生黃芪、五味子一起應(yīng)用。通過TCMISS 中核心藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則分析出張大寧在治療CKD3 期的核心藥物為：生黃芪，土茯苓，丹參，川芎，五味子，茵陳，五靈脂，蒲黃炭，大黃炭。方中生黃芪補(bǔ)益脾腎、利水固表，土茯苓清熱解毒除濕，丹參、川芎活血化瘀通絡(luò)，五味子益氣補(bǔ)腎、收斂固澀，茵陳失笑散能行血消瘀，大黃炭清瀉排毒。全方合用，標(biāo)本兼治，共奏補(bǔ)腎活血、降濁排毒之功。

3.4 新方分析

共得出新處方6 首（表5）?！靶路?”可扶正祛邪、標(biāo)本兼治、應(yīng)用廣泛，既能治療脾腎虛弱之本虛證，同時兼顧瘀血、濕濁等標(biāo)實(shí)證，可作為治療CKD3期的基礎(chǔ)方。“新方2”能調(diào)理氣機(jī)、行氣導(dǎo)滯，適用于因氣機(jī)失調(diào)所致脘腹脹滿、食少納呆、呃逆噯氣者?！靶路?”重補(bǔ)益脾腎、溫中止瀉，適用于因脾腎陽虛所致完谷不化、大便溏泄者。“新方4”滋補(bǔ)肝腎、健脾消腫，適用于因肝腎陰虛、水濕內(nèi)停所致腰膝酸軟、頭暈?zāi)垦！⒈I汗耳鳴、水腫癃閉者。“新方5”可活血化濕、通便降濁，適用于血淤濕滯、濁毒內(nèi)蘊(yùn)者，能降低血肌酐的數(shù)值?！靶路?”可清熱解毒、理氣化濕，適用于濕熱內(nèi)蘊(yùn)所致困乏無力、口中異味、大便黏膩、舌苔厚膩者。

3.5 指導(dǎo)臨床

張教授將CKD3 期病機(jī)概括“虛、瘀、濕、逆”四個方面，并提出“補(bǔ)腎活血、化濕降濁”的治療大法?！疤摗奔幢咎?，CKD3 期是一個綜合的癥候群，病程遷延難愈，可同時累及腎、脾、肝等多個臟器，在治療中提倡健脾益腎、扶正補(bǔ)虛，臨證時喜用黃芪、白術(shù)、太子參、芡實(shí)、山藥、茯苓、覆盆子、女貞子、墨旱蓮、石斛等。病邪久戀，氣虛陽衰，部分CKD3期的患者可能伴有不同程度的脾腎陽虛，故張教授多佐以補(bǔ)骨脂、杜仲等溫補(bǔ)腎陽之品，旨在少火生氣，扶正祛邪?！梆觥奔囱觯瑥埥淌谡J(rèn)為血瘀即可由氣虛、水濕、濁毒等原因?qū)е?，又可作為一種病理產(chǎn)物加重本虛之證，強(qiáng)調(diào)血瘀貫穿CKD3期的全程，在治療中提倡辛溫活血，常用丹參、川芎、三棱、莪術(shù)、五靈脂、蒲黃等以活血化瘀，并提倡化瘀應(yīng)盡早，以改善腎小球纖維化的程度?！皾瘛奔此疂瘢珻KD3 期患者脾腎功能失職，水液代謝異常，濕濁內(nèi)停，臨證時好用土茯苓、薺菜花、蒲公英、敗醬草、半枝蓮等以利濕化濁，調(diào)暢氣機(jī)?！澳妗奔茨娑荆瑸椤皾瘛边M(jìn)一步發(fā)展，濕濁不化則濁毒上逆，患者多表現(xiàn)為頭目不清、面色晦暗、惡心、口中氨味等癥，在治療中提倡化濕降濁、通腑排毒，多使用大黃、茵陳失笑散、海藻炭、蒲黃炭、大黃炭、升麻等。生活調(diào)護(hù)對于CKD3 期的治療至關(guān)重要，張教授提出慢性腎臟病應(yīng)科學(xué)、合理飲食，嚴(yán)格把控蛋白質(zhì)和飲水的攝入量，以減少腎臟負(fù)擔(dān)，同時應(yīng)注意休息、調(diào)節(jié)情緒、固護(hù)陽氣，防止感冒、過勞、不良情緒等對慢性腎臟病的干擾。

4 結(jié)論

本研究將名老中醫(yī)經(jīng)驗(yàn)與現(xiàn)代數(shù)據(jù)挖掘方法相結(jié)合，運(yùn)用改進(jìn)的可信息法、復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類、無監(jiān)督熵層次聚類等分析方法，直觀、系統(tǒng)地揭示了張教授治療CKD3 期的用藥特點(diǎn)。挖掘藥物之間潛在的聯(lián)系，以用藥規(guī)律為切入點(diǎn)分析慢性腎臟病的中醫(yī)治療思路，初步探索了“補(bǔ)腎活血、化濕降濁”治療大法的深刻理論內(nèi)涵，實(shí)現(xiàn)了隱形信息到顯性信息的轉(zhuǎn)換，為臨床治療CKD 提供中醫(yī)方案。本研究所有的數(shù)據(jù)皆來源于臨床，總結(jié)經(jīng)驗(yàn)，探索規(guī)律，得出新方，挖掘理論，指導(dǎo)臨床，使國醫(yī)大師的經(jīng)驗(yàn)從實(shí)踐中來，到實(shí)踐中去，薪火相傳，澤被后世。