胺碘酮聯(lián)合瑞舒伐他汀治療心律失常的療效及患者血清炎性因子水平變化

俞亞靜 武超 楊文

(蕪湖市第一人民醫(yī)院藥劑科，安徽 蕪湖 241000)

心血管疾病是老年患者多發(fā)疾病，有調(diào)查顯示，心律失常的病因復(fù)雜多樣，發(fā)病率較高，每年約1 700萬人死于心血管疾病，其中約1/4是心律失常引起的猝死〔1〕。心律失常是由于心肌細胞鈉、鉀、鈣等離子通道順序開放，導(dǎo)致平衡失調(diào)，心臟電傳導(dǎo)異常而誘發(fā)的心跳不規(guī)則，心動過速、心動過緩等癥狀的總稱。心律失常的形式主要包括：心房顫動、緩慢性心律失常、期前收縮、傳導(dǎo)阻滯等〔2〕。胺碘酮是苯呋喃的衍生物，作為Ⅲ類抗心律失常的代表性藥物，能夠抑制心房及心肌傳導(dǎo)纖維的離子內(nèi)流，減慢傳導(dǎo)速度，減慢心率，擴張血管和使心肌缺血得到改善〔3〕。有研究表明〔4〕，瑞舒伐他汀能夠?qū)π姆考〖毎涬x子通道起到阻滯作用，可以延長動作電位、增加心房有效不應(yīng)期，從而緩解患者心律失常狀態(tài)。本研究將進一步探究胺碘酮聯(lián)合瑞舒伐他汀治療心律失常的臨床療效。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取蕪湖市第一人民醫(yī)院2019年1月15日至2020年1月15日88例老年心律失?；颊撸凑杖朐簳r間先后順序分為單一組和聯(lián)合組各44例；單一組單用胺碘酮治療，聯(lián)合組在胺碘酮基礎(chǔ)上加用瑞舒伐他汀進行治療。單一組男23例，女21例，年齡61～75歲，平均(65.19±7.82)歲，平均病程(7.43±4.27)年；聯(lián)合組男25例，女19例，年齡62～76歲，平均(67.06±9.13)歲，平均病程(8.28±4.35)年；兩組一般資料差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會同意，所有患者簽署知情同意書。

1.2診斷方法 根據(jù)《內(nèi)科學(xué)》〔5〕及《老年冠心病患者并發(fā)心律失常的臨床特征及影響因素》〔6〕中心律失常的診斷標準。(1)患者典型的臨床表現(xiàn)為心悸、活動耐量下降、活動后胸悶、心前區(qū)疼痛、乏力、出汗、憋氣等；(2)心臟擴大、血鉀水平降低；(3)心電圖表現(xiàn)為：ST段呈下斜型或水平型下移0.05～0.15 mV，或T波雙向、低平、倒置。

1.3納入標準 (1)符合上述診斷標準；(2)紐約心臟病協(xié)會(NYHA)心功能分級標準〔7〕評估為心功能Ⅱ～Ⅲ級者，Ⅱ級：患有心臟病，活動輕度受限，休息即可緩解，參與中度(一般)活動時可出現(xiàn)明顯心力衰竭(心衰)癥狀(疲累、心悸、心絞痛等)，休息后很快緩解；Ⅲ級：患有心臟病，活動明顯受限。低于一般活動量時即引起心衰癥狀；(3)患者自愿參與本研究，且充分了解本次治療可能帶來的益處與風(fēng)險，并知曉本研究的意義，依從性較好；(4)患者處于病情平穩(wěn)期；(5)意識清晰，語言功能正常；(6)患者臨床資料完整。

1.4排除標準 (1)合并肝腎嚴重疾病、血液系統(tǒng)疾病者；(2)惡性腫瘤、免疫功能障礙者；(3)嚴重的心臟瓣膜病變、心肌梗死者；(4)對研究所用藥物過敏或有禁忌證者；(5)研究過程中自愿退出者。

1.5脫落與剔除標準 (1)主動退出試驗者；(2)出現(xiàn)嚴重的副作用、癥狀惡化，不宜繼續(xù)接受試驗者；(3)未按規(guī)定治療，無法判定療效者；(4)治療中途失訪；(5)發(fā)生嚴重不良事件者。

1.6治療方法 對照組：積極對癥治療高血壓、冠狀動脈性心臟病等基礎(chǔ)疾病，給予胺碘酮(上海上藥信誼藥廠有限公司，國藥準字H31021872，規(guī)格：0.2 g)：第1～2周0.2 g/次，3次/d(每次間隔8 h)；第3周0.2 g/次，2次/d(每次間隔12 h)；之后根據(jù)患者具體情況逐步調(diào)整為0.2 g/次，1次/d。

治療組：在對照組基礎(chǔ)上加用瑞舒伐他汀鈣片(南京正大天晴制藥有限公司，國藥準字H20080670，規(guī)格：10 mg)治療，10 mg/次，1次/d。兩組均連續(xù)治療3個月后評估療效，治療期間定期檢查血常規(guī)、肝腎功能等，若有異常則暫停用藥。

1.7觀察指標 (1)觀察患者治療前后血清炎性因子水平變化：采集兩組治療前后外周靜脈血3 ml，3 500 r/min離心10 min后取上清液，于-20℃保存?zhèn)溆谩y定超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)、白細胞介素(IL)-18及細胞腫瘤壞死因子(TNF)-α。hs-CRP采用速率散射比濁法測定，試劑盒由四川奧博生物醫(yī)學(xué)電子有限公司提供；IL-18及TNF-α應(yīng)用酶聯(lián)免疫吸附試驗(ELISA)測定，試劑盒均由武漢菲恩生物科技有限公司提供；(2)采用超聲心動圖(Vivid E9超聲檢測儀，北京熙縝隆博科技有限公司產(chǎn)品)評估兩組治療前后心功能變化：每搏心輸出量(SV)、左室射血分數(shù)(LVEF)、左心室收縮末期內(nèi)徑(LVESD)及左心室舒張末期內(nèi)徑(LVEDD)；(3)兩組在治療1、2、3個月后竇性心律維持情況；(4)兩組治療后的療效對比；(5)安全性評價(不良反應(yīng)觀察)。

1.8療效判斷標準 根據(jù)1988年版《心血管系統(tǒng)藥物臨床研究指導(dǎo)原則》〔8〕和《動態(tài)心電圖工作指南》〔9〕進行評估。(1)顯效：患者各癥狀消失或明顯改善，24 h動態(tài)心電圖(Holter)檢查示期前收縮次數(shù)在入院檢查結(jié)果基礎(chǔ)上減少≥90%；(2)有效：癥狀基本消失或緩解，Holter示期前收縮次數(shù)在入院檢查結(jié)果基礎(chǔ)上減少60%～90%；(3)無效：臨床癥狀無明顯變化或加重，Holter示室性期前收縮次數(shù)在入院檢查結(jié)果基礎(chǔ)上無明顯變化或增加?？傆行?(顯效+有效)/總例數(shù)×100%。

1.9統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS26.0軟件進行t檢驗、χ2檢驗。

2 結(jié) 果

2.1兩組血清炎性因子水平比較 兩組治療前各血清炎性因子水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療后，hs-CRP、TNF-α、IL-18水平顯著低于治療前，且觀察組顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05，P<0.01)，見表1。

2.2兩組治療前后超聲心動圖評估心功能比較 治療前兩組心功能各項指標比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療后，兩組SV、LVEF均顯著高于治療前，且觀察組顯著高于對照組(P<0.05，P<0.01)；兩組治療后LVESD和LVEDD均顯著低于治療前，且觀察組顯著低于對照組(P<0.05，P<0.01)。見表1。

表1 治療前后兩組血清炎性因子水平及心功能指標比較

2.3兩組在治療1、2、3個月后竇性心律維持情況比較 觀察組在治療1、2、3個月后竇性心律維持率分別為70.45%(31例)、86.36%(38例)、79.55%(35例)，對照組在治療1、2、3個月后竇性心律維持率分別為47.73%(21例)、65.91%(29例)、43.18%(19例)。觀察組各時間點竇性心律維持率均顯著高于對照組(χ2=4.701、5.066、12.270，P=0.030、0.024、0.000)。

2.4兩組療效對比 觀察組有效率〔97.73%，顯效28例(63.64%)、有效15例(34.09%)、無效1例(2.27%)〕明顯高于對照組〔84.09%，顯效18例(40.91%)、有效19例(43.18%)、無效7例(15.91%)；χ2=4.950,P=0.026〕。

2.5安全性評價 觀察組總不良反應(yīng)率為11.36%，其中胃腸道反應(yīng)發(fā)生率2例，心悸、凝血功能異常、低血壓各1例；對照組不良反應(yīng)發(fā)生率為29.55%，胃腸道反應(yīng)和低血壓各4例，心悸3例，凝血功能異常2例；觀察組明顯低于對照組(χ2=4.470,P=0.034)。

3 討 論

隨著年齡的增加，血管壁彈性呈退行性降低，這在老年患者中表現(xiàn)尤為明顯，易導(dǎo)致心臟缺氧、缺血，從而降低心肌組織順應(yīng)性，心腔內(nèi)容量隨之?dāng)U大，心腔內(nèi)壓力增高，進而誘發(fā)心律失常。目前，臨床對心律失常主張采取早期電復(fù)律或植入心律轉(zhuǎn)復(fù)除顫儀治療〔10〕來預(yù)防心源性猝死發(fā)生，對于合并有血流動力學(xué)不穩(wěn)定的患者尤其重要，但由于費用高昂、技術(shù)難度大、創(chuàng)傷性大，因此，一直在尋求保守治療的方法應(yīng)對心律失常帶來的危害。

有調(diào)查顯示〔11〕，血清炎性因子水平越高，心律失常越嚴重，胺碘酮可以通過對單核細胞及巨噬細胞的氧化應(yīng)激反應(yīng)抑制作用，減輕炎性因子對機體組織的損害。hs-CRP在機體受到感染或組織損傷時合成的一種蛋白質(zhì)，可以激活補體、加強吞噬細胞的吞噬作用，在機體免疫中有重要保護作用。TNF-α及IL-18主要由活化的巨噬細胞、單核細胞分泌，在心律失?；颊叩臋C體內(nèi)過量釋放，刺激平滑肌細胞大量增殖，誘導(dǎo)hs-CRP大量合成，與脂蛋白結(jié)合后，激活補體系統(tǒng)，損傷心肌細胞，導(dǎo)致心肌細胞凋亡。另外，胺碘酮產(chǎn)生的負性肌力作用較小，能夠調(diào)節(jié)心律，擴張血管，改善心肌缺血作用〔12〕。本研究結(jié)果說明患者心功能較治療前有所改善，血清炎性因子減少，胺碘酮聯(lián)合瑞舒伐他汀對心律失常患者療效顯著。

瑞舒伐他汀屬于羥甲基戊二酰輔酶A還原酶抑制劑〔13〕，可調(diào)節(jié)脂代謝水平，抑制hs-CRP與脂蛋白結(jié)合，從而減少心肌細胞損傷，抑制心肌細胞凋亡速度，從而達到控制病情的目的。近年來，瑞舒伐他汀不斷被證實可改善氧化系統(tǒng)及抗氧化防御系統(tǒng)失衡，保護血管內(nèi)皮功能，與此同時，能改善血管舒張功能進而降低心臟的后負荷，避免心臟功能的惡化〔14〕；對于提升鈉、鉀、鈣等離子通道穩(wěn)定性也有一定作用，通過調(diào)節(jié)心臟電傳導(dǎo)，促使心肌復(fù)極化，改變延長的心室肌細胞動作電位，加強心肌細胞自律性，有效緩解、治療心律失常；也能有效改善炎性細胞因子的損害效應(yīng)，促進血管再生〔15〕。有研究表明〔16〕，瑞舒伐他汀可以減少心肌細胞變性與纖維化導(dǎo)致的心肌重構(gòu)，對維持竇性節(jié)律有重要作用〔17〕。本研究結(jié)果說明胺碘酮聯(lián)合瑞舒伐他汀對糾正心律失常作用更為顯著，且比單用胺碘酮對心律的轉(zhuǎn)復(fù)效果更強，療效和安全性更可靠，與韓雪等〔17〕研究結(jié)果一致。

綜上，胺碘酮聯(lián)合瑞舒伐他較單用胺碘酮療效更勝一籌，但在治療3個月后對患者的心律控制效果有所降低，仍需進一步研究。