枸櫞酸咖啡因與氨茶堿治療新生兒呼吸窘迫綜合征的療效及安全性比較

劉燕好 廖世雄 謝燕媚

1 惠州市第一婦幼保健院 廣東惠州 516001；2 惠州市中心人民醫(yī)院 廣東惠州 516001

新生兒呼吸窘迫綜合征是指新生兒出生時或出生后短期內(nèi)肺泡功能不成熟，造成肺表面活性物質(zhì)缺乏和肺組織發(fā)育不成熟所致。常表現(xiàn)為進行性呼吸困難和呼吸衰竭等，胎齡小于35周的早產(chǎn)兒更為常見[1]。如臨床未及時處理或處理不當，容易造成新生兒大腦缺氧、聽覺中樞損傷等不良后果，以上情況反復多次出現(xiàn)，容易造成新生兒智力低下、腦癱和高頻性耳聾等情況。新生兒呼吸窘迫綜合征常規(guī)治療方案常使用肺表面活性物質(zhì)、機械通氣等[2-3]，而氨茶堿為甲基黃嘌呤類藥物，國內(nèi)較早用于治療新生兒呼吸窘迫綜合征，作用機制可能與該藥增強化學感受器的反應性，增強呼吸肌做功和提高中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮性有關(guān)。因此，我院早期治療新生兒呼吸窘迫綜合征常規(guī)使用氨茶堿治療。近年來，國內(nèi)外對于枸櫞酸咖啡因治療新生兒呼吸窘迫綜合征研究報道越來越多，但在國內(nèi)臨床使用的時間尚短。為進一步了解其治療新生兒呼吸窘迫綜合征的有效性及安全性，本研究就枸櫞酸咖啡因注射液與氨茶堿注射液治療新生兒呼吸窘迫綜合征的情況，進行療效及安全性的比較分析，現(xiàn)將結(jié)果報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

通過病歷系統(tǒng)，抽取2020年1月—2021年12月收治我院新生兒重癥監(jiān)護病房(NICU)的新生兒呼吸窘迫綜合征患者489例，其中使用枸櫞酸咖啡因注射液257例，使用氨茶堿注射液232例。根據(jù)下列剔除標準，剔除中途放棄治療出院及治療過程中信息記錄不完整的新生兒37例，最終納入此次研究新生兒共452例，其中咖啡因組227例，胎齡范圍28.2～34.6周，出生體重范圍1 024～1 935 g，日齡范圍1.5～16.3 d，新生兒Apgar評分平均(6.2±1.3)分。氨茶堿組新生兒225例，胎齡范圍28.5～35.1周，出生體重范圍1 031～1 978 g，日齡范圍2.1～17.2 d，新生兒Apgar評分(6.3±1.4)分。兩組患者一般資料差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。本研究已通過醫(yī)院倫理委員會審批。

表1 兩組新生兒的基本情況比較 [例

1.2 納入及排除標準

納入標準：2020年1月—2021年12月入住我院新生兒重癥監(jiān)護病房，根據(jù)《兒科學》(雙語版)[4]診斷為新生兒呼吸窘迫綜合征的患者。排除標準：①根據(jù)《兒科學》(雙語版)診斷為嚴重呼吸窘迫綜合征者；②因過敏體質(zhì)或合并禁忌癥無法使用氨茶堿/咖啡因患者；③合并診斷為全身感染性疾病或重癥感染者；④圍產(chǎn)期曾出現(xiàn)重度窒息者；⑤合并遺傳代謝性等疾病無法評估藥物治療效果患者；⑥家屬放棄治療及不同意使用氨茶堿/咖啡因者。

1.3 方法

納入研究患兒均置于新生兒暖箱，進行常規(guī)心電監(jiān)護，由專科統(tǒng)一培訓的護士及醫(yī)師進行觀察和記錄。給予監(jiān)測體溫、體重變化、記錄呼吸、心率、血壓、尿量、黃疸等數(shù)值，根據(jù)病情情況給予合適的母乳或奶粉喂養(yǎng)，控制液體和熱卡攝入，常態(tài)化的血氣分析、肝功能、腎功能檢查。首次發(fā)生呼吸暫停的新生兒先給予常規(guī)托背、足底刺激、保持呼吸道通暢和吸氧等處理，同時給予氨茶堿/咖啡因治療。①咖啡因組：給予枸櫞酸咖啡因注射液(生產(chǎn)廠家：凱西制藥公司Chiesi Farmaceutici SpA，國藥準字：H20181129)說明書推薦的標準劑量，首劑20 mg/kg，24 h后每日給予維持量(5 mg/kg)，每天靜脈注射1次，密切監(jiān)測用藥后7 d發(fā)生呼吸暫停情況，未再發(fā)生呼吸暫停則停藥。②氨茶堿組：氨茶堿注射液(生產(chǎn)廠家：河南潤弘制藥股份有限公司，國藥準字：H41022266)根據(jù)說明書推薦劑量，首劑5 mg/kg，12 h后給予維持量(2.5 mg/kg)，每12 h靜脈注射1次，監(jiān)測用藥后7 d發(fā)生呼吸暫停情況，未再發(fā)生呼吸暫停則停藥。

1.4 觀察指標

1.4.1 療效觀察:?？谱o士詳細記錄兩組新生兒相關(guān)指標，包括：發(fā)生呼吸暫停次數(shù)和持續(xù)時間、機械通氣總時間、持續(xù)吸氧時間、插管及拔管時間、住院時長。拔管采用國內(nèi)常用指征[5]：即患者自主呼吸恢復良好，具體指數(shù)要求如下，呼吸機吸氣峰壓(PIP)≤15 cmH2O、吸氧體積分數(shù)(FiO2)≤35%、呼氣末正壓(PEEP)≤4 cmH2O，拔管后無紫紺、呼吸困難等臨床表現(xiàn)。記錄及計算首次拔管成功率及停藥后再次輔助通氣率。

1.4.2 密切監(jiān)測患兒呼吸暫停情況，詳細記錄治療前、后用藥7 d的呼吸暫停發(fā)生次數(shù)及持續(xù)時間。

1.4.3 監(jiān)測肺功能指標:兩組患兒停藥后作常規(guī)的肺功能檢測，詳細記錄呼吸頻率、每分鐘肺通氣量、呼氣流量峰值(PEF)、潮氣量、達峰時間比等評價肺功能指標。

1.4.4 查閱枸櫞酸咖啡因和氨茶堿說明書，根據(jù)說明書中所示常見不良反應，設置安全性評價觀察指標：①心率失常：排除因發(fā)熱、哭鬧等因素引起心動過速(心率>180次/min)；②空腹血糖>7.0 mmol/L判定為高血糖；③排除消化道畸形后出現(xiàn)胃潴留量>前次喂養(yǎng)量50%或每日喂養(yǎng)總量的10%時[6]，判定為喂養(yǎng)不耐受；④當平均血壓(MBP)在胎齡值以下時，判定為血壓降低。

1.5 統(tǒng)計學分析

2 結(jié)果

2.1 比較機械通氣天數(shù)、吸氧時間、插管時間、住院時間

咖啡因組患兒機械通氣天數(shù)、吸氧時間、插管時間、住院時間均短于氨茶堿組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，見表2。

表2 機械通氣天數(shù)、吸氧時間、插管時間、住院時間比較

2.2 比較藥物治療前后每天發(fā)生呼吸暫停次數(shù)、首次拔管成功率及再次輔助通氣率

治療前兩組患兒每天發(fā)生呼吸暫停次數(shù)無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。經(jīng)過兩次藥物治療后，咖啡因組每天發(fā)生呼吸暫停次數(shù)低于氨茶堿組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，兩組首次拔管成功率及再次輔助通氣率比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表3。

表3 藥物治療前后每天發(fā)生呼吸暫停次數(shù)、拔管成功率及再次輔助通氣率比較

2.3 比較兩組肺功能評價指標

咖啡因組呼吸頻率、每分鐘肺通氣量、吸呼比、潮氣量、呼氣流量峰值(PEF)、達峰時間均高于氨茶堿組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，見表4。

表4 兩組肺功能評價指標比較

2.4 比較兩組不良反應發(fā)生率

氨茶堿常見不良反應有心率失常、神經(jīng)興奮、胃腸道反應等。與氨茶堿比較，咖啡因組胃腸道反應引起喂養(yǎng)不耐受、低鉀血癥、多尿發(fā)生率均低于氨茶堿組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，見表5。

表5 兩組不良反應發(fā)生率比較 (%)

3 討論

新生兒呼吸窘迫綜合征常常好發(fā)于早產(chǎn)兒，主要因肺泡表面的活性物質(zhì)不足，造成肺泡萎陷而產(chǎn)生大量分流，形成了嚴重的肺內(nèi)低氧血癥[7-8]?？Х纫蚝桶辈鑹A因可提高化學感受器對二氧化碳的敏感度，提升每分鐘肺通氣量，可以有效改善呼吸肌收縮能力及氧合狀態(tài)，對治療新生兒呼吸暫停、呼吸機輔助治療患兒撤機有較好的治療效果。法國于1997年開始就批準使用枸櫞酸咖啡因治療新生兒呼吸窘迫綜合征，目前，該藥已在歐美國家廣泛應用，成為治療該病的首選藥物[9]。我國于2013年才引進該藥，用于臨床治療新生兒呼吸窘迫綜合征，雖然其安全性和有效性已得到證實[10-17]，但臨床使用時間較短。

本研究結(jié)果顯示，咖啡因組在縮短患兒機械通氣天數(shù)、吸氧時間、插管時間、住院時間均優(yōu)于氨茶堿組，每天發(fā)生呼吸暫停次數(shù)低于氨茶堿組?？赡芘c咖啡因通過刺激呼吸中樞的作用機制，增加每分鐘肺通氣量，提高機體對血中CO2升高的敏感性和反應性有關(guān)。由此可見，枸櫞酸咖啡因在治療新生兒呼吸窘迫綜合征臨床效果略優(yōu)于氨茶堿治療，這與趙芳萍等[18]研究報道的結(jié)果相似?？Х纫蚪M每分鐘肺通氣量、吸呼比、潮氣量、呼氣流量峰值(PEF)、達峰時間均高于氨茶堿組。本次研究顯示咖啡因組在改善肺通氣功能、氣道阻塞情況稍優(yōu)于氨茶堿組，與祝毓斌[19]研究報道的結(jié)果一致，枸櫞酸咖啡因可在一定程度上改善肺功能?？Х纫蚪M在喂養(yǎng)不耐受、低鉀血癥、多尿發(fā)生率稍低于氨茶堿組。因此，通過本次研究發(fā)現(xiàn)，枸櫞酸咖啡因治療新生兒呼吸窘迫綜合征臨床療效略優(yōu)于氨茶堿，不良反應發(fā)生率較低，可作為新生兒呼吸窘迫綜合征的一線治療藥物的選擇。但氨茶堿作為呼吸暫停治療藥物，國內(nèi)已有大量文獻報道[20-23]，且治療費用低，療效確定，同樣可作為新生兒呼吸窘迫綜合征的一線治療藥物，但在臨床使用過程中，建議定期監(jiān)測患兒喂養(yǎng)耐受、心率、血清鉀等情況，必要時調(diào)整治療藥物。

綜上所述，咖啡因和氨茶堿在新生兒呼吸窘迫綜合征的臨床治療中，均有較好的臨床療效和安全性?？Х纫蛟诳s短插管時間、減少呼吸暫停發(fā)生次數(shù)及改善肺功能稍有優(yōu)勢，但因納入本次研究例數(shù)較少，可能存在部分不可控影響因素，但在目前有限臨床使用經(jīng)驗中，作者認為仍有較高的臨床價值，值得進一步深入研究。