慢性腎臟病患者凝血功能變化及與腎功能指標(biāo)的相關(guān)性

趙志明 馬詩靜 李 莉

慢性腎病(Chronic Kidney Disease，CKD)早已經(jīng)成為我國一個重要的公共衛(wèi)生問題[1, 2]，且隨著糖尿病、高血壓和肥胖等風(fēng)險因素流行率的迅速增加，CKD的發(fā)病率呈逐年增高趨勢，并對國家的社會經(jīng)濟和公共衛(wèi)生產(chǎn)生了不良后果[2, 3]。CKD患者常存在潛在血流動力學(xué)紊亂，從而使其發(fā)生高凝、血栓等的風(fēng)險倍增。凝血功能障礙是CKD最常發(fā)生的血液系統(tǒng)異常[4, 5]，由此引起的血栓性并發(fā)癥也是CKD患者最常見的死亡原因之一[6]。

纖維蛋白原(Fibrinogen，F(xiàn)IB)作為凝血系統(tǒng)中的“中心”蛋白質(zhì)，除直接參與凝血過程外，還可與血小板膜糖蛋白IIb-IIIa結(jié)合介導(dǎo)血小板聚集反應(yīng)、參與動脈粥樣硬化的形成，F(xiàn)IB水平還可使血液黏度增加，從而增加心、腦、腎血管疾病的發(fā)病率[7]。終末期腎病患者的尿毒癥毒素累積可促進血小板的異常改變，血小板異常被認為是導(dǎo)致其出血的重要原因。因此，重點關(guān)注CKD患者的凝血功能，對預(yù)防和阻止血栓和出血性疾病的發(fā)生具有重要意義。為此，本研究旨在分析不同分期的CKD患者凝血功能的改變及其與患者腎功能指標(biāo)的相關(guān)性，從而為延緩CKD及其并發(fā)癥的發(fā)生和發(fā)展提供參考。

1 資料與方法

1.1 研究對象和分組

回顧性分析2021-01—2022-04武漢大學(xué)人民醫(yī)院腎病內(nèi)科確診為CKD患者266例，平均年齡(60.10±11.72)歲。納入患者符合CKD早期篩查、診斷及防治指南(2022年版)[9]標(biāo)準，具體如下：出現(xiàn)腎損傷標(biāo)志：包括：(1)尿白蛋白排泄率≥30mg/24h或尿白蛋白肌酐比值≥30mg/g；(2)尿沉渣異常；(3)腎小管相關(guān)病變；(4)組織學(xué)異常；(5)影像學(xué)所見結(jié)構(gòu)異常；(6)腎移植病史和或腎小球濾過率(eGFR)下降(<60ml/min/1.73m2)中任意一項指標(biāo)，持續(xù)時間超過3個月。排除標(biāo)準：(1)患者近1個月內(nèi)使用過抗凝藥；(2)合并有其它疾病，如肝病、傳染病、肺水腫、急性腎損傷、血液系統(tǒng)疾病或接受了溶栓治療等。根據(jù)臨床分期不同，將G1-G3期患者定為實驗1組(n=110)，G4期納入實驗2組(n=48)，G5期納入實驗3組(n=108)?；颊咭话阗Y料見表1，三組間基本資料無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)。

表1 三組患者一般資料的比較

1.2 研究方法

1.2.1 臨床資料收集：患者入院后，記錄性別、年齡、病程及合并癥情況等一般臨床資料。

1.2.2 相關(guān)實驗室指標(biāo)的檢測：所有研究對象在清晨(空腹>8h)條件下，囑其靜坐，分別采集正中肘靜脈血3ml于促凝管和枸櫞酸鈉抗凝管中，促凝管樣本3 500rpm/min離心10min分離血清，枸櫞酸鈉抗凝樣本用1 500g 離心力離心15min，分離血漿，若不能立即檢測，分離血清及血漿于-80℃冰箱中保存。測定前取出，恢復(fù)至室溫。采用Siemens Advia 2400型全自動生化分析儀測定血清葡萄糖(Glu)、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、尿素氮(BUN)、肌酐(Cr)和尿酸(UA)水平并計算eGFR。上述項目檢測所用試劑為SIEMENS配套試劑。全自動凝血儀CA7000(日本Sysmex公司)檢測血漿凝血酶原時間(PT)、活化部分凝血活酶時間(APTT)、凝血酶時間(TT)、纖維蛋白原(FIB)、抗凝血酶III(AT3)、D-二聚體和纖維蛋白(原)裂解產(chǎn)物(FDP)的水平。PT、APTT、TT、FIB、AT3和FDP的檢測試劑為SIEMENS配套試劑，D-二聚體為中太試劑。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理

2 結(jié) 果

2.1 三組患者肝、腎功能水平

三組間ALT、AST、UA和Glu水平無明顯差異(均P>0.05)。與實驗1組相比，實驗2組和實驗3組血清Cr、BUN水平顯著升高，eGFR顯著降低，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(t值>6.530，P<0.01)；與實驗2組相比，實驗3組血清Cr BUN水平顯著升高，eGFR顯著降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(t值>3.617，P<0.01)。見表2。

表2 三組患者基線數(shù)據(jù)的比較

2.2 三組患者凝血相關(guān)指標(biāo)的比較

三組患者的凝血相關(guān)指標(biāo)如表3所示，三組間APTT、TT、AT3水平無明顯差異(均P>0.05)。與實驗1組相比，實驗2組和實驗3組血漿FIB、D-二聚體和FDP水平顯著升高，實驗3組PT延長、PT-INR增大，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(H均>2.457，P<0.01)；其余指標(biāo)組間差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

表3 三組患者凝血相關(guān)指標(biāo)的比較[M(P25，P75)]

2.3 CKD患者腎功能指標(biāo)與凝血相關(guān)指標(biāo)的相關(guān)性分析

如表4所示，CKD患者的腎功能指標(biāo)與凝血相關(guān)指標(biāo)的相關(guān)性分析顯示， BUN和Cr與PT、PT-INR、FIB、D-二聚體和FDP均呈顯著正相關(guān)(P<0.01)，eGFR與PT、PT-INR、FIB(P<0.01)、D-二聚體、FDP呈顯著負相關(guān)(P<0.01)。

表4 慢性腎臟病患者腎功能指標(biāo)與凝血相關(guān)指標(biāo)的相關(guān)性分析(r/P)

2.4 多重線性回歸分析BUN、Cr和eGFR與凝血相關(guān)參數(shù)的關(guān)系

采用多重線性回歸分析BUN、Cr和eGFR與PT、PT-INR、FIB、D-二聚體和FDP的線性關(guān)系。如表5、表6、表7所示，CKD患者血清BUN、Cr和eGFR均與FIB和D-二聚體存在顯著相關(guān)關(guān)系。

表5 慢性腎臟病患者BUN與凝血相關(guān)參數(shù)的線性關(guān)系

表6 慢性腎臟病患者Cr與凝血相關(guān)參數(shù)的線性關(guān)系

表7 慢性腎臟病患者eGFR與凝血相關(guān)參數(shù)的線性關(guān)系

3 討 論

終末期腎臟疾病的尿毒癥毒素累積與患者貧血、炎癥和凝血障礙的發(fā)生有關(guān)[10]。血液透析作為終末期腎病的標(biāo)準對癥治療，一般能改善貧血，但不能完全緩解炎癥，而其對患者凝血功能的影響存在爭議，使得凝血功能異常引起的血栓性并發(fā)癥成為終末期CKD患者最常見的死亡原因，也是腎臟替代治療的難點之一。

如上所述，CKD的高凝狀態(tài)已得到充分證實，但其潛在機制尚不明確。機體的高凝狀態(tài)與凝血調(diào)節(jié)劑的失活、尿毒素的累積、電解質(zhì)和酸堿異?；騼?nèi)皮功能障礙有關(guān)[11]。衰老過程中腎血栓調(diào)節(jié)蛋白表達的喪失以及其它促凝和促炎調(diào)節(jié)因子可能依賴于核因子-κB(NF-κB)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，這與該轉(zhuǎn)錄因子在凝血調(diào)節(jié)因子調(diào)控中的作用一致[12]。此外，纖溶調(diào)節(jié)因子在CKD中也被激活，使CKD患者出現(xiàn)纖溶活性受損或纖溶活性過高[13]。

在本研究中，根據(jù)CKD的診斷標(biāo)準及分期參考CKD早期篩查、診斷及防治指南(2022年版)將患者分為5期，結(jié)果顯示，隨著腎病患者分期的增加，血漿PT延長，PT-INR增加，F(xiàn)IB、D-二聚體和FDP水平逐漸升高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(均P<0.01)，與既往研究相符[14]。PT主要反映外源性凝血途徑，本研究結(jié)果提示，CKD患者的毒素累積主要對患者的外源性凝血途徑產(chǎn)生影響，疾病分期越高，腎病患者的出血風(fēng)險也增加，此與既往研究相符[15]。FIB除作為F I直接參與凝血過程，還可與血小板膜糖蛋白IIb-IIIa結(jié)合介導(dǎo)血小板聚集反應(yīng)、維持機體的高凝狀態(tài)，從而促進血栓的形成。同時，F(xiàn)IB也可作為急性時相反應(yīng)蛋白，反映機體內(nèi)的炎癥狀態(tài)[16]。隨著CKD分期的增加，F(xiàn)IB水平逐漸升高，提示隨著CKD的進展，腎損害加重，大量腎單位受損，導(dǎo)致正常排泄功能喪失，對促凝物質(zhì)清除能力下降，患者體內(nèi)炎癥狀態(tài)及凝血與纖溶系統(tǒng)的穩(wěn)態(tài)可能被打破。FDP是FIB的降解產(chǎn)物，D-二聚體為交聯(lián)纖維蛋白特異降解產(chǎn)物，二者水平升高反映機體纖溶系統(tǒng)的活化，是機體處于高凝或纖溶亢進，提示血栓形成或溶解。CKD患者的出凝血特點是纖溶能力受損和纖溶過高，導(dǎo)致心血管事件的發(fā)生率增加[17]，另有研究表明，CKD患者出血傾向的增加與維持適當(dāng)止血功能所需的平衡機制的同時激活有關(guān)[18]。本研究中，在調(diào)整其它影響因素外，采用多重線性回歸分析BUN、Cr和eGFR均與FIB和D-二聚體存在明顯的線性關(guān)系，印證了CKD的進展加重對腎臟的損害，使大量腎單位受損，從而對促凝物質(zhì)清除能力下降。

綜上所述，CKD患者存在顯著凝血異常，主要表現(xiàn)為血漿PT延長，PT-INR增加，血漿FIB、D-二聚體和FDP水平升高。因此，對CKD患者高凝、血栓形成的早期預(yù)防是必要的，日常監(jiān)測這些凝血參數(shù)對防治患者發(fā)生出血和血栓具有重要意義。

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本文第一作者簡介：

趙志明(1965-)，男，漢族，博士，副主任醫(yī)師，主要從事老年慢性病的研究