低劑量艾司氯胺酮預(yù)防剖宮產(chǎn)產(chǎn)婦椎管內(nèi)麻醉后寒戰(zhàn)的效果

許德芳

天津市第四中心醫(yī)院·天津醫(yī)科大學(xué)第四臨床學(xué)院麻醉科 （天津 300140）

寒戰(zhàn)是在手術(shù)間和恢復(fù)室常見的麻醉后并發(fā)癥，有研究表明，全身麻醉后患者的寒戰(zhàn)發(fā)生率為10%～66%[1-2]；而對于剖宮產(chǎn)產(chǎn)婦，有36%～85%的產(chǎn)婦在椎管內(nèi)麻醉后經(jīng)歷了寒戰(zhàn)反應(yīng)[3]，最近的一項報道指出，剖宮產(chǎn)產(chǎn)婦麻醉后寒戰(zhàn)的總發(fā)生率為34%[4]。一旦發(fā)生寒戰(zhàn)，將會給患者帶來嚴重的不良后果，如寒戰(zhàn)可使氧耗增加300%～400%，甚至高達600%；寒戰(zhàn)的高代謝可增加CO2的產(chǎn)生，嚴重影響血流動力學(xué)穩(wěn)定，增加危重患者的心腦血管疾病發(fā)生風(fēng)險；此外，頻繁的骨骼肌顫動還可導(dǎo)致心電監(jiān)護不準確，可能會延誤給藥時機，且持續(xù)的顫抖還會造成傷口牽拉，影響傷口愈合，增加患者的不舒適體驗[5]。因此，對寒戰(zhàn)的預(yù)防和治療成了麻醉醫(yī)師臨床工作中的重要管理目標。

目前，臨床針對寒戰(zhàn)主要的治療措施是物理加溫和藥物治療，包括阿片受體激動劑[6]、5羥色胺受體拮抗劑[7]、N-甲基-D-天冬氨酸受體（N-methyl-D-aspartic acid receptor，NMDA 受體）拮抗劑[8]、α 受體拮抗劑[9]及其他藥物等，這些藥物都已有研究表明可以治療麻醉后的寒戰(zhàn)反應(yīng)。而對于剖宮產(chǎn)產(chǎn)婦，其寒戰(zhàn)發(fā)生機制為椎管內(nèi)麻醉使阻滯平面以下的交感神經(jīng)受到抑制，血管擴張，血液流向外周，繼而促使核心溫度向外周流失，造成體溫降低而引發(fā)寒戰(zhàn)反應(yīng)。此外，胎兒娩出后通常會給予剖宮產(chǎn)產(chǎn)婦縮宮素，已有研究表明，在給予縮宮素15 min 后，產(chǎn)婦的心率明顯升高，血壓明顯下降，而年輕產(chǎn)婦的低灌注經(jīng)常被麻醉醫(yī)師忽視[10]。因此，針對剖宮產(chǎn)產(chǎn)婦麻醉后的特點及椎管內(nèi)麻醉后較常發(fā)生的寒戰(zhàn)反應(yīng)，如何合理選擇藥物成了麻醉醫(yī)師亟待思考的問題。

艾司氯胺酮的上市給我們提供了新的思路，其是氯胺酮的右旋體，屬于NMDA 受體拮抗劑，可非競爭性抑制谷氨酸與受體的結(jié)合，發(fā)揮鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜作用，且鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜強度是氯胺酮的2倍，而劑量僅為氯胺酮的1/2?；诖耍狙芯客ㄟ^前瞻、隨機、對照研究探討低劑量艾司氯胺酮對剖宮產(chǎn)產(chǎn)婦椎管內(nèi)麻醉后寒戰(zhàn)的預(yù)防效果，旨在為臨床避免寒戰(zhàn)發(fā)生提供新的思路和劑量依據(jù)，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2021年1月5日至4月30日擬于天津市第四中心醫(yī)院行急診或擇期剖宮產(chǎn)手術(shù)的80例產(chǎn)婦，通過隨機數(shù)字表法分為艾司氯胺酮組（K組，40例，其中4例產(chǎn)婦因拒絕回訪而脫落，最終入組36例）和咪達唑侖組（C組，40例）。兩組一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性，見表1。本研究通過天津市第四中心醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審批（倫理批件號：SZXLL-2020-KY1222），經(jīng)中國臨床試驗中心注冊（注冊號：ChiCTR2100041787）。

表1 兩組一般資料比較（±s）

表1 兩組一般資料比較（±s）

注：1 mmHg=0.133 kPa

基礎(chǔ)心率（次/min）K 組 36 31.1±3.6 160.3±4.8 76.1±9.9 86.8±12.2 C 組 40 31.7±4.7 161.0±5.7 75.9±8.9 86.6±17.2 t 0.627 0.554 0.079 0.068 P 0.533 0.638 0.937 0.946組別 例數(shù) 年齡（歲）身高（cm）體質(zhì)量（kg）麻醉至手術(shù)結(jié)束時間（min）K 組 36 126.8±12.2 74.0±8.9 246.67±47.22 101.0±12.1 C 組 40 123.7±9.7 75.0±11.6 256.38±46.18 106.0±10.7 t 1.250 0.398 0.893 0.930 P 0.215 0.692 0.375 0.360組別 例數(shù) 基礎(chǔ)收縮壓（mmHg）基礎(chǔ)舒張壓（mmHg）失血量（ml）

納入標準：擬于椎管內(nèi)麻醉下行剖宮產(chǎn)手術(shù)；美國麻醉醫(yī)師協(xié)會（American Society of Anesthesiologists，ASA）分級Ⅰ～Ⅱ級；術(shù)前均簽署麻醉知情同意書和倫理知情同意書。排除標準：對艾司氯胺酮及本品任何成分過敏；合并未控制的嚴重高血壓、妊娠高血壓綜合征、不穩(wěn)定型心絞痛，或有長期鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛藥物服用史；合并心律失常、顱內(nèi)壓增高、中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷或疾病、精神障礙等；體溫＜36.0 ℃或高于37.2 ℃；有椎管內(nèi)麻醉禁忌證。退出標準：有大出血、羊水栓塞等不良事件；不能完成術(shù)后隨訪。

1.2 方法

入室后，常規(guī)開放產(chǎn)婦外周靜脈，并輸注乳酸林格氏液（中國大冢制藥有限公司，國藥準字H12020009，規(guī)格：500 ml）（以20～30 ml/kg維持并可根據(jù)產(chǎn)婦血壓情況調(diào)節(jié)輸注速度）；監(jiān)測5導(dǎo)聯(lián)心電圖、無創(chuàng)血壓、脈搏氧飽和度，并將一次性體溫貼片貼于產(chǎn)婦右側(cè)腋窩下，之后將右側(cè)手臂并于體側(cè)，體溫探頭選用深圳邁瑞生物醫(yī)療電子股份有限公司的可拋棄體溫探頭（貼片式）。麻醉時，所有產(chǎn)婦取左側(cè)膝胸臥位，行L2-3或L3-4椎管內(nèi)麻醉，根據(jù)產(chǎn)婦身高、體質(zhì)量于蛛網(wǎng)膜下腔緩慢給予局部麻醉藥0.5%羅哌卡因（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國藥準字H20060137，規(guī)格：10 ml/100 mg）11～15 mg，控制麻醉阻滯平面在T6水平。兩組分別在胎兒娩出后靜脈注射以下藥物：K組靜脈注射0.2 mg/kg艾司氯胺酮（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國藥準字H20193336，規(guī)格：2 ml/50 mg）；C組靜脈注射2 mg咪達唑侖（江蘇恩華藥業(yè)有限公司，國藥準字H10980025，規(guī)格：2 ml/10 mg）。麻醉滿意后，予以產(chǎn)婦面罩吸氧5 L/min，且所有產(chǎn)婦加蓋無菌敷料（術(shù)中控制手術(shù)室溫度為22 ℃，并將所有液體置于恒溫37 ℃溫箱中保存）。

1.3 評價指標

（1）體溫及體溫差值：比較兩組基礎(chǔ)體溫（T0）及給藥前（T1）、給藥后10 min（T2）、給藥后20 min（T3）、手術(shù)結(jié)束時（T4）的體溫及體溫差值（本研究的體溫指右側(cè)腋窩溫度）。（2）寒戰(zhàn)發(fā)生情況：比較兩組T1、T2、T3、T4的寒戰(zhàn)發(fā)生情況，寒戰(zhàn)反應(yīng)分為0（完全沒有任何癥狀）、1（存在一個或更多的以下癥狀——豎毛肌或周圍血管收縮、周圍皮膚發(fā)紺等）、2（局限于一個部位的肌肉收縮）、3（多個部位肌肉收縮）、4級（全身肌肉痙攣性收縮），其中2級及以上被判定為寒戰(zhàn)發(fā)生。（3）不良反應(yīng)發(fā)生情況：比較兩組眼球震顫、呼吸抑制、分泌物增多、頭暈、惡心嘔吐、給藥后高血壓、心動過緩、幻覺、給藥后低血壓、心動過速等不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理

采用SPSS 17.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)分析和處理。計量資料以±s表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗，組內(nèi)比較采用配對t檢驗；計數(shù)資料以率表示，采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組不同時間點的體溫及體溫差值比較

兩組T0、T1、T2、T3、T4的體溫比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表2。進一步對兩組相鄰兩個時間點的體溫差值進行比較，發(fā)現(xiàn)兩組ΔT0-T1的體溫差值比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；K 組ΔT1-T2、ΔT2-T3、ΔT3-T4的體溫差值均低于C 組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表3。

表2 兩組不同時間點的體溫比較（℃，±s）

表2 兩組不同時間點的體溫比較（℃，±s）

組別 例數(shù) T0 T1 T2 K 組 36 36.56±0.21 36.53±0.35 36.48±0.38 C 組 40 36.57±0.23 36.50±0.34 36.42±0.32 t-0.159 1.245 -0.121 P 0.874 0.221 0.904差值及95%置信區(qū)間 -0.008（-0.112，0.095）0.140（-0.088，0.369）-0.014（-0.248，0.220）組別 例數(shù) T3 T4 K 組 36 36.47±0.25 36.46±0.23 C 組 40 36.37±0.36 36.37±0.50 t-1.028 0.223 P 0.311 0.825差值及95%置信區(qū)間 -0.103（-0.307，0.100）0.028（-0.230，0.287）

表3 兩組不同時間點的體溫差值比較（℃，±s）

表3 兩組不同時間點的體溫差值比較（℃，±s）

組別 例數(shù) ΔT0-T1 ΔT1-T2 K 組 36 0.08±0.33 0.05±0.16 C 組 40 0.09±0.42 0.11±0.20 t 0.868 -3.156 P 0.391 0.007差值及95%置信區(qū)間 0.110（0.141，0.353）0.300（0.510，0.099）組別 例數(shù) ΔT2-T3 ΔT3-T4 K 組 36 0.01±0.20 0.02±0.20 C 組 40 0.06±0.11 0.10±0.49 t-2.854 2.072 P 0.009 0.042差值及95%置信區(qū)間 0.210（0.354，0.057）0.110（0.221，0.004）

2.2 兩組寒戰(zhàn)發(fā)生情況比較

兩組T1、T2、T3均無寒戰(zhàn)發(fā)生。K 組T4無寒戰(zhàn)發(fā)生，C 組T4寒戰(zhàn)發(fā)生率為10.0%（4/40），K 組T4寒戰(zhàn)發(fā)生率低于C 組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=6.610，P=0.010），見表4。

表4 兩組寒戰(zhàn)反應(yīng)發(fā)生情況比較（例）

2.3 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

兩組眼球震顫、呼吸抑制、分泌物增多、頭暈、惡心嘔吐、給藥后高血壓、心動過緩、幻覺等不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；K 組給藥后低血壓、心動過速等不良反應(yīng)發(fā)生率低于C組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表5。

表5 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較[例（%）]

3 討論

臨床上，已有多種藥物被用來治療或預(yù)防麻醉后寒戰(zhàn)，但目前仍未確定理想的用藥方案。對于傳統(tǒng)的哌替啶、曲馬多，雖已被證明具有抗寒戰(zhàn)作用[11-12]，但用藥后惡心嘔吐、呼吸抑制[13]情況不可避免，而對于右美托咪定，則會增加低血壓發(fā)生風(fēng)險[14]。阿片類鎮(zhèn)痛劑在鎮(zhèn)痛和預(yù)防寒戰(zhàn)方面具有很大的優(yōu)勢，但用藥后惡心嘔吐、新生兒呼吸抑制等情況制約了此類藥物在剖宮產(chǎn)產(chǎn)婦中的應(yīng)用[15]。

艾司氯胺酮是氯胺酮的右旋體，屬于非競爭性NMDA 受體拮抗劑（NMDA 受體拮抗劑可能在多個水平上調(diào)節(jié)體溫[5]），可用來控制麻醉后寒戰(zhàn)[16]。與氯胺酮相比，艾司氯胺酮用藥后惡心嘔吐、呼吸抑制、精神障礙等不良反應(yīng)更少。在大鼠中，視前-視前下丘腦的神經(jīng)元被證明可以通過應(yīng)用NMDA 增加其放電率；此外，NMDA 受體可調(diào)節(jié)藍斑中的去甲腎上腺素能和5 -羥色胺能神經(jīng)元；在中縫背核，5 -羥色胺作為一種神經(jīng)遞質(zhì)可增強NMDA 受體的作用；在脊髓背角，NMDA 受體可調(diào)控上行痛覺傳遞；因此，艾司氯胺酮可能通過非寒戰(zhàn)生熱或通過下丘腦作用[17]或通過去甲腎上腺素的β-腎上腺素能作用來控制寒戰(zhàn)[18]。本研究選擇的艾司氯胺酮劑量為0.2 mg/kg，因為有研究表明亞臨床劑量的氯胺酮可以有效預(yù)防椎管內(nèi)麻醉后寒戰(zhàn)的發(fā)生[19-20]，而艾司氯胺酮的藥效是氯胺酮的2倍，故本研究選擇0.2 mg/kg 作為試驗劑量。本研究結(jié)果顯示，雖然兩組各時間點的體溫比較無顯著差異，但進一步對兩組相鄰兩個時間點的體溫差值進行比較，發(fā)現(xiàn)K 組ΔT1-T2、ΔT2-T3、ΔT3-T4的體溫差值均低于C 組（P＜0.05），可能是因為體溫本身只是在很小幅度變化，體溫下降1 ℃即說明體溫下降很明顯，所以體溫基線比較不會有顯著差異，而體溫差值比較更能說明體溫變化的幅度大小。本研究結(jié)果還顯示，K 組T4寒戰(zhàn)發(fā)生率低于C 組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；K 組給藥后低血壓、心動過速等不良反應(yīng)發(fā)生率低于C 組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；表明胎兒娩出后予以剖宮產(chǎn)產(chǎn)婦亞麻醉劑量的艾司氯胺酮0.2 mg/kg 可減少寒戰(zhàn)的發(fā)生，且用藥不良反應(yīng)較少。但本研究亦存在不足，如未進一步比較不同劑量艾司氯胺酮對產(chǎn)婦的影響并通過分子生物學(xué)手段研究艾司氯胺酮抑制寒戰(zhàn)反應(yīng)的發(fā)生機制，這也是本課題組后續(xù)需要進行的研究。

在預(yù)試驗中，對于保留自主呼吸的產(chǎn)婦，由于口腔自主呼吸氣流會影響體溫測量值，故我們放棄了常用于全身麻醉體溫監(jiān)測的鼻咽式體溫探頭，而是選擇貼片式一次性體溫探頭緊貼于右側(cè)腋窩下并將右臂并于體側(cè)，發(fā)現(xiàn)如此不僅能夠準確測量體溫，減少環(huán)境溫度對體溫探頭的影響，還能避免呼吸氣流對鼻咽體溫探頭測量值的影響，減少測量偏差。

綜上所述，低劑量艾司氯胺酮能夠有效預(yù)防剖宮產(chǎn)產(chǎn)婦椎管內(nèi)麻醉后寒戰(zhàn)的發(fā)生，且用藥不良反應(yīng)較少。